Casos clínicos
linfoma intravascular, un desafio diagnòstic. CASO CLÍNICO
Limfoma intravascular. Informe d’un cas
Pablo Young1, María Massa1, Bárbara C. Finn1, Gonzalo Fleire1, Germán R. Stemmelin2, Amanda Rufades2, Daniel Sutovsky2, José G. Casas3, Pablo Dezanzo3, Félix Vigovich3, Julio E. Bruetman1
1 Servici de Clínica Médica,
2 Servici de Hematología,
3 Servici d’Histopatologia, Hospital Britànic de Buenos Aires, Argentina.
Correspondència A:
El limfoma intravascular és un subtipus rar de limfoma de cèl·lules B grans difusos extranodals caracteritzats per la proliferació clonal dels limfòcits a l’interior de petits i mitjans de vasos de calibre. La seva incidència es calcula en un cas per milió. La imatge clínica és molt variable, però amb freqüència té la pell i la participació del sistema nerviós central. Es diagnostica demostrant la infiltració de vasos sanguinis patològics per cèl·lules limfomes. Informem d’un mascle de 44 anys que presenta amb febre, malestar i lesions eritematoses a la paret abdominal. Una biòpsia de paret abdominal va mostrar els vaixells vasculars dilatats amb cèl·lules atípiques en el seu lum, compatibles amb un gran limfoma intravascular de cèl·lules B. Va ser tractat amb Rituximab, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina i prednisona i un trasplantament de cèl·lules mare hematopoètiques autòleges, aconseguint una remissió completa que ha durat dos anys.
Paraules clau: trasplantament de cèl·lules mare hematopoètiques; Limfoma, cèl·lula B; Rituximab.
El linfoma intravascular (li) Es no subtipus infracent de linfoma extranodal Difuso de células Grandes B1-3. Anatómicamente SE Caracteriza por una proliferación clonal de linfocitos Dentro de Vasos de Pequeño i Mediano Calibre, particularment capilares i vénulas post-capilares sin presentats Masa Tummoral extravascular o células Atípicas en Sangre Periférica. Descripció DESDE DESCRIPCIÓ PER PFLEGER Y TAPEINER EN 1959, MENOS DE 1.000 CASOS HAN SIDO ReportaDos Hasta la Fecha4. Se presenta un cas de síndrome febril prolongat i compromiso cutáneo Cuyo abdominal Cuyo diagnòstic Final de la Fue UNI, realitzant una revisió de la literatura.
Caso clínico
Hombre de 44 años de edad, Oriundo De Salta Capital, Argentina, Professor d’Escola Secundària, amb antecedentes de Asma Intermitente Leve. Comunda Dos Meses Previos A la derivación con Astenia, Adinamia, Pérdida de peso Involuntaria Asociado a Registres Febros diarios un predominio nocturnos acompañados de sudoración. Un mes previo un Hospital d’Ingreso al Su FUE internat a la Província de Salta Donde SE Realizaron Numerosos Estudios. En Los Análisis presenta Velocidad de eritrosedimentación globular (VSG) 60 mm en la Primera Hora con valor normal (VN) < 20, Proteína c Reactiva (PCR) 4,8 mg / dl (VN < 0,3), glórbolos blancs 8.000 por mm3 amb fórmula normal (normal < 10.000), hematocrito de 26% (vn) 40-45%) (con valores compatibles amb anèmia normocítica normocrómica), plaquetes de 253.000 mm3, transaminasas normales, fosfatasa alcalina (fal) de 899 u / l (vn 38-126 u / l), gamaglutamiltranspeptidasa (ggt) de 291 ui / L (VN 0-51 UI / L), Làctic-deshidrogenasa (LDH) de 1.424 U / L (VN 313-618 U / I), FERRITINA 2.708 NG / ML (VN 30-400 NG / ml), Albúmina de 1,5 g / dl (vn 3,5-5,5 g / dl) i funció tiroidea normal. Resto FUE Normal Incluyendo El Sedimento de Orina. Todos Los Marcadors Serológicos Virales Fueron negativos Incluyendo Virus de la Hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, citomegalovirus, Epstein Barr, Y Virus de la Inmunodeficiencia Humana. Otros Marcadores Como La VDRL, La Reacción de Huddleson, La Gota GRUESA, Y EL TEST DE VIDRE FUERON NEGATIVOS. La PPD Fue negativa. Realizaron Tres Pares de Hemocultivos que Fueron negativos para gérmenes comunes i brucelosi. La Prueba de Coombs Directa e Indirecta Fue negativa. Es realitzen una ecografia abdominal, prostática i testicular que Mostró Esteatosi hepática, i restant pecat particular. Una colangio ressonància magnètica nuclear normal. EL ECO-DOPPLER Color trans-esofàgic No Mostró Vegetaciones. Una tomografia Comptada axial (TAC) de Cerebro, Tórax, abdomen y Pelvis Contraste yal i endovenoso Mostró Important-se edema subcutáneo de pared generalitzat abdominal, i restant pecat particular. Realizaron endoscopías alta i baja sin hallazgos patológicos. A Su Vez La Punción Aspirado de Médula Ósea Mostró Celularidad Normal i Cultius negatius. Dada La Alteració de les Pruebas Hepáticas SE Realizó Biòpia Hepática i Colecistectomía Cuya Anatomía Patológica Informació Hepatitis Focal Leve Inespecífica, Esteatosi i Colecistitis Crónica Inespecífica.
Por Persistència de Registros febrils Etiología Clara, a Los Dos Meses del Comienzo DEL CUADRO, ES ADMITIDO EN NUESTRA INSTITUCIÓN.A l’ingrés es va trobar persistentment febril, i com a únic troballa a l’examen físic va presentar edema indurado en regió abdominal i eritema marmori (Figura 1). Es repeteixen cultius, serologies i tomografies sense noves troballes. Es va realitzar punció de parts toves de paret abdominal en l’àrea d’eritema on es rescata Streptococcus multisensible pel que va rebre durant una setmana tractament amb amoxicil·lina sense objectivar-canvi clínic. Es va instal·lar sonda nasogàstrica per a alimentació i es va realitzar suport transfusional. El pacient va persistir febril per la qual cosa es va prendre biòpsia cutània i de teixit cel·lular subcutani. Aquesta va informar hipodermis amb estructures vasculars dilatades amb presència en la seva llum de cèl·lules grans atípiques amb nucléolos prominents CD 45+, CD 68-, CD 20+, PAX 5+, CD 79a +, CD 10-, CD 3-, CD 45 Ro- , CD 34-, mieloperoxidasa-, Ki 67 80%, compatible amb limfoma de cèl·lules grans B intravascular (Figura 2). Ressonància magnètica nuclear (RNM) de cervell amb gadolini no va mostrar alteracions. Va iniciar tractament amb rituximab, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina i prednisona (R-CHOP) cada 21 dies per 6 aplicacions. Va presentar bona evolució, sense febre, disminució de l’edema abdominal i franca millora de l’estat general. Es va realitzar trasplantament autòleg de cèl·lules mares hematopoètiques (TAMO) com a consolidació de la primera remissió completa, i es troba lliure de malaltia des de fa dos anys.
Figura 1. Eritema marmori en paret abdominal.
Figura 2. hipodermis amb estructures vasculars dilatades que contenen en la seva llum cèl·lules grans atípiques amb nucléolos prominents i inmunomarcación per: a) CD20 + i en B) CD34 -.
Discussió
El LI és un subtipus infreqüent de limfoma de cèl·lules grans B. Es defineix com una proliferació clonal intravascular de limfòcits sense compromís de l’parènquima. Actualment s’utilitza el nom de LI de cèl·lules grans B.
La incidència es calcula en menys d’una persona per milió. Va ser descrita en pacients amb un rang d’edat entre els 34 i els 90 anys, amb una edat mitjana de 70 anys. No hi ha diferències entre home i dona i es desconeixen factors de riesgo2,3.
La clínica de l’LI és summament variable i depèn de l’òrgan afectat. Tot i que es basa en una proliferació clonal de limfòcits, en menys de 7% s’observen adenopaties, hepatoesplenomegalia, massa tumoral extravascular o presència de cèl·lules malignes en sang perifèrica. La localització intravascular s’explica pel defecte o absència en els limfòcits de les molècules d’adhesió CD29 (beta 1 integrina) i CD54 (ICAM-1) 5. A causa de l’alliberament de citoquines s’observen símptomes B (febre, pèrdua de pes, sudoració nocturna) en la majoria dels pacients segons les sèries (55-85%) 1-3.
En països occidentals, els símptomes més comuns són deguts a el compromís de l’SNC (39%) i pell (39%). En menor freqüència es poden comprometre medul·la òssia (32%), melsa (26%) i fetge (26%) 3-7. Al seu torn en països orientals, predomina la infiltració de medul·la òssia (75%), melsa (67%), i fetge (67%) sent infreqüent el compromís neurològic (27%) i cutáneo1. Qualsevol òrgan pot estar compromès.
El compromís cutani pot aparèixer com lesions úniques o múltiples. Poden presentar-se com lesions máculo-papulares, nòduls, plaques, úlceres, plaques hiperpigmentadas, lesions livedoides o “pell de taronja” i plaques induradas similar a paniculitis8. És important el diagnòstic diferencial amb cel·lulitis, carcinoma escamós, gangrena, vasculitis, o sarcoma de Kaposi. Els llocs preponderants de presentació són la regió proximal d’extremitats, abdomen inferior com en el nostre pacient i àrees submamarias9.
el compromís de l’SNC pot presentar-se com dèficit motor o sensitiu, alteració de l’sensori, demència ràpidament progressiva , convulsions, disàrtria, atàxia, vertigen o alteració visual. Es recomana realitzar punció lumbar (PL) i neuroimatges per descartar el compromís de SNC així com el tractament profilàctic en cas de ser negativa9,10. Atès que el nostre pacient no va presentar símptomes de compromís de SNC o imatges compatibles, es va decidir no realitzar PL, ni tractament intratecal profilàctic.
El LI pot presentar , Com en el nostre cas, amb febre d’origen desconegut, que s’observa d’inici en el 45% dels casos9-12. El nostre pacient va presentar a més la síndrome d’ocupació hepàtica, donat l’increment de FAL i GGT amb transaminases normals, de manera que es va realitzar biòpsia hepàtica que va ser negativa a causa de la naturalesa apedaçada de la enfermedad13,14.
Altres formes de presentació poc freqüents inclouen insuficiència suprarenal, hipertensió pulmonar, síndrome nefròtica, infart de miocardi i malaltia pulmonar intesticial15,16.
S’observen LDH i beta 2-microglobulina augmentades fins a 80-90% dels casos, anèmia en el 65%, així com increment de la VSG en més de la meitat dels casos. Hi ha una marcada diferència entre occident i orient (Àsia) pel que fa als valors de trombocitopènia (29 contra 76%) i hipoalbuminèmia (18 versus 84%) 17,18.
L’anatomia patològica dels teixits afectats mostra infiltració per cèl·lules neoplàsiques limfoides dels capil·lars i vènules post-capil·lars. És infreqüent trobar cèl·lules malignes en LCR, sang perifèrica o infiltració de medul·la òssia. La morfologia cel·lular és variable, freqüentment s’observen cèl·lules limfoides grans que presenten nucli i nuclèol prominent. Es poden veure abundants figures mitòtiques ja que són d’alta activitat proliferativa demostrada també per un Ki67 elevat. L’immunofenotip usualment les identifica com a cèl·lules B madures, considerant-se una variant de limfoma difús de cèl·lules grans B, presentant els següents antígens de superfície: CD19, CD20, CD22 i CD79. Hi ha casos infreqüents on s’identifiquen cèl·lules T o natural killers17.
El diagnòstic es realitza mitjançant biòpsia de teixit afectat. És de màxima importància que en el cas de compromís cutani es prengui una biòpsia profunda incloent teixit cel·lular subcutani, ja que els vasos afectats poden estar ubicats preferentment en el greix subcutani com en el nostre cas.
Hi ha casos de LI amb TAC normal i tomografia per emissió de positrons (PET / TAC) positiva. No es va realitzar en el nostre pacient de començament ja que estava molt compromès i va requerir inici de corticoides. Si bé hi ha poques comunicacions, el PET / TAC pot marcar llocs de compromís no evidents en la TAC possibles de ser biopsiados5,14,16. Li vam realitzar PET / TAC pre-TAMO i va ser normal.
El diagnòstic diferencial histopatològic inclou proliferacions intravasculars com les histiocitosis, les embòlies carcinomatosas i els processos leucèmics.
Aquesta neoplàsia presenta un curs agressiu amb taxes de supervivència a 3 anys de 33%, generalment associat a un diagnòstic erroni o tardà en 70% dels pacients, de vegades únicament diagnosticat després de morts. Actualment l’autòpsia és l’examen que permet el diagnòstic fins a 40% dels casos17-19.
No existeixen fins al moment estudis controlats aleatoritzats comparant tractament per al LI. Les recomanacions es realitzen extrapolant de l’experiència amb subtipus més freqüents de limfoma difús de cèl·lules grans B. Tots els casos de LI es consideren disseminats per tant es tracten com a malaltia avançada. Es recomana quimioteràpia associada de l’tipus de l’R-CHOP en casos d’inmunofenotipos compatibles amb cèl·lules B19-24. Si bé el trasplantament autòleg de medul·la òssia és una opció en alguns casos (especialment joves) després de la primera remissió, en general s’indica com a teràpia de salvataje23,24. La teràpia amb R-CHOP no travessa la barrera hematoencefàlica per la qual cosa es recomana teràpia intratecal ja sigui com a profilaxi o tratamiento19.
Donada la presentació inusual d’aquest tipus de limfoma, els criteris de remissió utilitzats per altres varietats de limfoma no Hodgkin no són aplicables. Es veuen grans recaigudes en pacients amb compromís de SNC que en pacients amb compromís cutani aislado20,21.
Com a conclusió, creiem que hauria de sospitar davant una síndrome general, febre, afectació cutània o neurològica, amb simptomatologia multiorgànica, inflamatòria i acompanyats de valors molt elevats de LDH i beta 2-microglobulina. En aquests casos hauríem de plantejar fer una biòpsia de pell que inclogui teixit cel·lular subcutani, encara que el pacient no presenti lesions cutànies, per aconseguir un diagnòstic precoç.
Referències
1.Murase T, Nakamura S, Kawauchi K, Matsuzaki H, Sakai C, Inaba T, et al. An Asian variant of intravascular large B-cell lymphoma: clinical, pathological and cytogenetic approaches to Diffuse large B-cell lymphoma associated with haemophagocytic syndrome. Br J Haematol 2000; 111: 826-34.
2.Ferreri AJ, Camp I, Seymour JF, Willemze R, Ilariucci F, Ambrosetti A, et al. Intravascular lymphoma: clinical presentation, natural history, management and Prognostic factors in a sèries of 38 cases, with special emphasis on the ‘Cutaneous variant’. Br J Haematol 2004; 127: 173-83. Review.
3.Shimada K, Matsue K, Yamamoto K, Murase T, Ichikawa N, Okamoto M, et al. Retrospective analysis of intravascular large B-cell lymphoma treated with rituximab-containing chemotherapy es reported by the IVL study group in Japan. J Clin Oncol 2008; 26: 3189-95.
4.Pfleger L, Tappeiner J.. Hautarzt 1959; 10: 359-63.
5.Thomas CA, Guileyardo JM, Krause JR. An intravascular lymphoma with extravascular tendències. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2014; 27: 341-3.
6.Chapin JE, Davis LI, Kornfeld M, Mandler RN.Manifestacions neurològiques de limfomatosi intravascular. Acta Neurol Scand 1995; 91: 494-9.
7.Detsky jo, chiu l, shandling mr, Sproule, Ursell mr. Resolució de problemes clínics. Baixant pel camí equivocat. N Engl Jed 2006; 355: 67-74.
8.Lu pH, kuo tt, yu kh, lin tl, chang sl, yang ch. Limfoma de cèl·lula B intravascular gran presentant en teixits de greix subcutani i simulant la panniculitis clínicament. Int j dermatol 2009; 48: 1349-52.
9.Zuckerman d, Seliem r, Hocheberg E. Limfoma intravascular: l’oncòleg “gran imitador”. Oncòleg 2006; 11: 496-502.
10.baehring jm, longtin J, Hochberg FH. Un nou enfocament del diagnòstic i el tractament del limfoma intravascular. J Neurooncol 2003; 61: 237-48.
11.Gill S, Melosky b, Haley L, Chanyan C. Ús de Biòpsia de pell aleatòria per diagnosticar el limfoma intravascular presentant com a febre d’origen desconegut. Am J Med 2003; 114: 56-8.
12.kidson-gerber g, Bosco A, Maccallum S, Dunkley S. Dues cases del limfoma intravascular: destacant les dificultats diagnòstiques a la pirexia d’origen desconegut. Intern Med J 2005; 35: 569-70.
13.kim wr, Ludwig J, Lindor KD. Formes variants de malalties cholestàtiques que impliquen petites malalties Ducts biliars en adults (revisió). Am J Gastroenterol 2000; 95: 1130-8.
14.Abe h, kamimura k, mamizu m, shibazaki y, ishiguro t, katada s, et al. primerenc Diagnòstic del limfoma intravascular hepàtic: un informe de casos i una revisió de la literatura. Intern Med 2014; 53: 587-93.
15.TAPIA OE, Jiménez PP. Linfoma intravascular de Células B Grandes: Hallazgos clínicos i morfológicos en un cas caso con desencadena fatal. Rev Med Xile 2012; 140: 225-30.
16.Chen y, ding c, lin q, yang k, li y, chen S. Limfoma principal de cèl·lules B intravascular primari del pulmó: una revisió i un informe de casos. J thorac dis 2014; 6: E242-5.
17.Murasa t, yamaguchi m, suzuki r, okamoto m, sato y, Tamaru J, et al. Limfoma de cèl·lules B intravascular (IVLBCL): un estudi clínicopatològic de 96 casos amb referència especial a l’heterogeneïtat immunofenotípica del CD5. Sang 2007; 109: 478-85.
18.Song de, Lee MW, Ryu MH, Kang DW, Kim SJ, Huh J. Limfoma de cèl·lules grans intravasculars del tipus de cèl·lula natural assassí. J Clin Oncol 2007; 25: 1279-82.
19.Ponzoni m, Ferreri AJ, Campo E, Fachetti F, Mazzucchelli L, Yoshino T, et al. Definició, diagnòstic i gestió del linfoma de cèl·lules B intravasculars: propostes i perspectives d’una reunió internacional de consens. J Clin Oncol 2007; 25: 3168-73.
20.Shimada k, murasa t, matsue k, okamoto m, ichikawa n, tsukamoto n, et al. Sistema nerviós central implicació en un linfoma intravascular gran cèl·lula B: una anàlisi retrospectiva de 109 pacients. Càncer SCI 2010; 101: 1480-6.
21.ponzoni m, Ferreri AJ. Limfoma de cèl·lules B de gran intravascular: generalitzat però no a tot arreu. ACTA HAEMATOL 2014; 131: 16-7.
22.García-Muñoz r, Rubio-Mediavilla S, Robles-de-Castro d, Muñoz A, Herrera-Pérez p, Rabasa P. Intravascular Gran limfoma de cèl·lules B. LEUK RES REP 2014; 3: 21-3.
23.raza m, qayyum s, raza s, goorha S. Limfoma de cèl·lules B intravascular: un diari de diagnòstic esquiva de oncologia clínica 2012; 30: E144-E145.
24.Shimada k, kinoshita t, Naoe t, Nakamura S. Presentació i gestió del limfoma intravascular gran cèl·lula B. Lancet Oncol 2009; 10: 895-902.