Introducció
La malaltia de Cowden és una genodermatosis que presenta anomalies ectodérmicas, endodérmicas i mesodèrmiques. Es hereta en forma autosòmica dominant i afecta tots dos sexes, encara que és una mica més freqüent en dones. La seva incidència és d’1 cas entre 200.000 persones sanas1. La malaltia de Cowden està determinada per una mutació germinal en el gen PTEN2. Les troballes cutanis que apareixen en el 90% dels pacients consisteixen en triquilemomas, queratosis acras, papil·lomes orals i fibromes escleròtics. A nivell extracutáneo la malaltia de Cowden es caracteritza per la presència de lesions tiroïdals (goll, adenomes, quists de conducte tiroglos i adenocarcinoma fol·licular) i de la mama (malaltia fibroquística, fibroadenoma i càncer de mama) i la possibilitat de presentar manifestacions gastrointestinals, genitourinàries, úter-ovàriques, cerebrals i esquelètiques.
Presentem el cas d’una pacient amb una malaltia de Cowden en la qual les manifestacions cutànies principals que ens van fer sospitar aquesta malaltia van ser queratosis acras i una queratosi fol·licular invertida.
cas clínic
Presentem el cas d’una dona de 60 anys, amb antecedents personals d’intervenció quirúrgica de carcinoma de mama dret (1997), adenocarcinoma d’endometri (1998) i goll multinodular (2002), i la presència d’un meningioma en ala esfenoïdal esquerra (2004). Acudeix a la nostra consulta per revaloració de lesions cutànies asimptomàtiques en zona de radioteràpia per càncer de mama (biòpsia prèvia amb diagnòstic de linfangioma dèrmic posmastectomía) i lesions en aixelles i cuir cabellut (biopsiadas amb diagnòstic de berruga vulgar i queratosi fol·licular invertida). No existien antecedents familiars d’importància.
A l’exploració física s’apreciaven en mucosa jugal nombroses pàpules del color de la pell normal, d’1 a 3 mm, que adoptaven una forma d’empedrat (figs. 1A i B ). La llengua tenia solcs centrals i en les vores laterals s’apreciaven nombroses pàpules carnoses (fig. 2).
Figura 1A i B. Pàpules carnoses en mucosa jugal que en algunes zones conflueixen a manera d’empedrat.
Figura 2. Fissures en dors lingual i en les vores laterals pàpules de color carn.
També presentava una macrocefàlia (fig. 3), diverses pàpules queratòsiques al dors de mans, peus i cuir cabellut (fig. 4), juntament amb múltiples lesions en forma de pàpules translúcides d’aspecte vesicular en aixella dreta i àrea submamari dreta (fig. 5). No existia afectació ocular.
Figura 3. Macrocefàlia.
Figura 4. Pàpules queratòsiques en dors de peus.
Figura 5. Pàpules translúcides en àrea mamària i aixella dreta.
Es va realitzar biòpsia de lesió pròxima a arèola mamària amb diagnòstic de queratosi seborreica i de lesió de l’àrea mamària dreta amb diagnòstic de linfangioma.
a més de tot això, revisem la biòpsia realitzada prèviament de l’cuir cabellut, en la qual es podia apreciar un epiteli amb hiperqueratosi i acantosis. A major augment s’apreciaven remolins escamosos que esquitxaven un epiteli escamós envoltant un fol·licle pilós i capil·lars congestius i tortuosos amb abundants hematies en la seva llum, tot això compatible amb una queratosi fol·licular invertida (fig. 6A i B).
Figura 6A i B. Epiteli hiperqueratósico i acantosi juntament amb remolins escamosos esquitxant un epiteli escamós que envolten un fol·licle pilós i capil·lars congestivos amb hematies al seu interior. (A) Hematoxilina-eosina, x100. (B) Hematoxilina-eosina, x200.
Discussió
La malaltia de Cowden o síndrome dels hamartomes múltiples és un trastorn genètic poc freqüent caracteritzat per la presència de múltiples tumors hamartomatosos d’origen ectodèrmic, mesodèrmic i endodèrmic. Va ser descrita per primera vegada per Lloyd i Dennis3 el 1963 i li van posar aquest nom en honor a la primera pacient en la qual es va apreciar aquesta entitat; aquesta presentava un trastorn multisistèmic amb lesions mucocutànies característiques i anomalies de la mama, el tiroide i el tracte gastrointestinal. El 1972, Weary et al4 van considerar més adequat el terme síndrome dels hamartomes múltiples, atès que defineix millor l’associació d’aquestes displàsies en diferents òrgans.
Aquesta malaltia es presenta en 1 de cada 200.0001 persones, però probablement aquesta incidència està infravalorada, ja que en moltes ocasions la clínica que presenten els pacients és molt subtil i passa inadvertida per al metge. Es hereta amb un tret autosòmic dominant amb expressivitat variable. No se sap amb certesa quants casos són esporàdics (a causa de l’subdiagnóstico de l’entitat), i es presumeix que un 40-65% són familiars (2 o més parents afectats) 1. La seva incidència és més gran en les dones i la majoria dels pacients descrits són de raça blanca. Aproximadament el 80% dels pacients amb aquesta malaltia presenten una mutació en la línia germinal de el gen supressor tumoral PTEN localitzat en el cromosoma 10q235. La malaltia de Cowden s’ha inclòs en les entitats anomenades “trastorns associats a l’PTEN” entre les que es troba també la síndrome Bannayan-Riley-Ruvalcaba6, les síndromes Proteous i Proteus-like7 i la malaltia de Lhermitte-Duclos8. Es creu que el defecte principal en la malaltia de Cowden és una anomalia en la regulació de la proliferació cel·lular. El producte proteic d’el gen PTEN és una fosfatasa que influeix en la regulació de l’cicle cel·lular i l’apoptosi, actuant com un gen supressor tumoral9,10. Els teixits afectats són aquells dotats de capacitat per proliferar, com ara l’epidermis, la mucosa oral i gastrointestinal i els epitelis de la mama i el tiroide. Aquest mecanisme explicaria de manera teòrica que les mutacions en el PTEN podrien contribuir al desenvolupament de hamartomes i neoplàsies benignes i malignes esporàdiques en pacients amb síndrome de Cowden. Els triquilemomas en la malaltia de Cowden podrien ser secundaris a aquesta mutació, amb un sobrecreixement secundari de l’epiteli de l’infós fol·licular.
L’any 2000 l’International Cowden Syndrome Consortium va dividir els criteris clínics per al diagnòstic en patognomónicos, majors i menores11. Entre els criteris patognomònics s’inclouen els triquilemomas facials, les lesions mucoses, les queratosis acras i les lesions papilomatosas. En els criteris majors s’inclouen el càncer de mama, el càncer de tiroide no medul·lar, la macrocefàlia, la malaltia de Lhermitte-Duclos i el carcinoma endometrial; i en els menors, altres lesions tiroides, el retard mental, els hamartomes gastrointestinals, la malaltia fibroquística de la mama, els lipomes, els fibromes i els tumors o malformacions genitourinàries. Per al diagnòstic operatiu en una persona s’han de complir una sèrie de criteris (taula 1). El nostre pacient presentava: a) queratosis acras i lesions mucoses: criteris patognomónicos; b) càncer de mama, carcinoma endometrial, goll multinodular i macrocefàlia: criteris majors, i c) meningioma esfenoïdal, queratosis folicular invertida i berruga vulgar: criteris menors.
l’afectació cutània succeeix en més de el 90% dels pacients i les lesions mucocutànies característiques comencen a aparèixer generalment durant la segona i tercera dècades de la vida12,13. A nivell facial els triquilemomas, si són múltiples, són diagnòstics de la malaltia de Cowden11, però hi ha una altra sèrie d’entitats que en absència de triquilemomas també ens han de fer sospitar aquesta malaltia (variants de la hiperplàsia fol·licular infundibular o tumor de l’infundíbulo fol·licular, queratosi i lesions amb trets similars a la queratosi fol·licular invertida) 14,15. A nivell extrafacial es poden presentar queratosis seborreiques, berrugues vulgars o planes, lesions similars a acroqueratosis verruciforme, hiperqueratosi pam-plantar i lesions similars a triquilemomas o queratosis fol·licular invertida16.
Pel que fa a les manifestacions neurològiques que solen acompanyar a la síndrome de Cowden, la majoria de casos publicats fan referència a la malaltia de Lhermitte-Duclos o gangliocitoma displásico de el cerebel, però existeixen també diversos casos que relacionen el meningioma amb la síndrome de Cowden causa de mutacions en el gen PTEN4,17-19 .
a diferència dels triquilemomas, les queratosis fol·liculars invertides no són un marcador patognomònic de la malaltia de Cowden, tot i que hi ha casos descrits en els quals el diagnòstic de malaltia de Cowden s’ha realitzat en absència de triquilemomas i amb la presència de queratosi fol·licular invertida com és el nostre cas. Potser aquest aspecte hauria de ser replantejat, ja que segons alguns autors, com Ackerman i Requena, les queratosis fol·liculars invertides i els triquilemomas són bàsicament la mateixa entitat, és a dir, berrugues vulgars amb diferenciació tricolémica. Aquest possible origen víric es va confirmar en 1991 per Hori, el qual va demostrar mitjançant estudis immunohistoquímics la presència de l’antigen comú de virus de l’papil·loma humà en una lesió de queratosis fol·licular invertida.No obstant això, altres autors sostenen altres interpretacions diferents respecte a la veritable naturalesa de la queratosi fol·licular invertida, incloent els que consideren aquesta lesió com una queratosi seborreica irritada, una neoplàsia de la porció intraepidérmica de l’infundíbulo fol·licular o una lesió sui generis .
Per tot això , encara que la majoria de casos diagnosticats de malaltia de Cowden presentaven triquilemomas facials, en absència d’aquests i davant la presència d’entitats que histològicament es solapen en certs criteris, com les berrugues vulgars , les queratosis fol·liculars invertides i els triquilemomas , ha sospitar una malaltia de Cowden .
conflicte d’interessos a Declarem no tenir cap conflicte d’interessos.