Insulină și semnalizare: mecanisme de transducție semnal și efecte metabolice

Index

1. Receptor de insulină

2. Transducția semnalului

3. Căi de semnalizare și efecte metabolice

3.1 calea de semnalizare a fosfatidilinozitolului 3-kinazei (PI3K).

3.1.1 apoptoză

3.1.2 Sinteza glucogen

3.1.3. Translocarea lui Glut4 la membrana plasmatică

3.1.4 Sinteza proteinei

3.1.5 Sinteza acizilor grași

3.1.6 Activarea glicolizei și inhibarea gluconeogenezei

3.2 Calea de semnalizare a hărții Kinaze

Receptorul de insulină

Receptorul de insulină este un receptor extracelular cuplat la enzimă cu activitate tirozină kinază.

receptorul este format din două subunități α și două unități β.mbos Tipuri de subunități sunt sintetizate dintr-un receptor unic codificat de o genă situată pe cromozomul 19. Proteina sintetizată este ruptă în două părți, formând o subunitate alfa și a β subunitate. Două subunități β sunt inserate în membrana celulară și sunt atașate la subunitățile alfa prin legături disulfidice. Subunitățile alfa sunt pe partea extracelulară a membranei. Subunitățile alfa sunt îmbinate prin poduri disulfidice, dar ele sunt, de asemenea, la rândul lor îmbinate cu subunitățile β prin legături disulfidice, astfel încât molecula să formeze un singur complex heterotetrameric. Unitățile β sunt cele care au activitatea kinazei.

Transducția semnalului

Când insulina ajunge la sânge, călătorește peste tot până când ajungeți la celule țintă care conțin receptori speciali pentru insulină. Insulina este capturată de subunitățile α care se alătură capătului N-terminal și produce o schimbare conformațională a proteinei, ceea ce determină subunitățile β să aibă o afinitate mai mare de către ATP (kinaza activității).

Odată ce insulina interacționează. Cu receptorul său și este activat, o moleculă de fosfat va fi combinată cu aminoacidul tirozinului. Acest lucru va fi capabil să urmeze diferite cascade de semnalizare. În principal, există două căi de transducție activate de acțiunea insulinei:

– fosfatidilinozitol 3-kinază (PI3K): metabolismul glucozei și lipidelor.

– prin kinazele activate de mitogeni (hartă Kinaze): Reglarea în sinteza proteinelor.

Efecte de semnalizare și metabolică

3.1 Calea de semnalizare a fosfatidilinozitolului 3-kinazei (PI3K)

PIA PI3K este principalul Mecanismul prin care insulina își exercită funcțiile în metabolismul glucozei și lipidelor.

Receptorul fosforilat face fosfatul la o altă moleculă numită IRS-1 (substratul 1 al receptorului de insulină). IRS-1 fosforilat, la rândul său, se alătură mai multor proteine numite proteine „SH2”. Una dintre proteinele SH2 este fosfatidil-inozitol-3 kinaza (PI3K) la care se formează fosforilați și complexul.

3.1.1 apoptoza

Activarea controlului celulelor AKT prin fosforilarea țintelor care depind de aceasta, cu rezultatul net al creșterii supraviețuirii celulare, proliferării, creșterii și metabolismului. Diana pentru activarea AKT poate fi clasificată în trei grupe diferite: proteine apoptotice, factori de transcripție și proteine kinaze. AKT fosforilați direct două proteine apoptotice, rău și caspazei 9, inhibând activitatea sa apoptotică și, prin urmare, promovând supraviețuirea celulară.

3.1.2 Sinteza glucogenului

Când insulina atinge celulele hepatice și se alătură receptorului său Activează calea PI3K care va produce translocarea lui Glut2 și, ca o consecință, orificiul de intrare a glucozei din interiorul celulei. Acest glucoză va intra pe calea glucochinozei, dar trebuie ca fiind catalizată de fosforilarea glucokinazei și producerea de glucoză-1-fosfat, care prin activarea de către UTP va fi capabilă să se lege la sfârșitul lanțului glicogen datorită acțiunii catalitice a glicogenului sintetatază (anterior fosforilată de GSK3). În acest mod, se va produce glicogenogeneza, adică depozitarea glucozei în exces sub formă de glicogen în interiorul celulelor hepatice.

3.1.3 Translocarea gunicii la membrana plasmatică

în adipoză și țesut muscular, insulina promovează translocarea transportorului de glucoză de glucoză a compartimentelor intracelulare la membrana plasmatică, printr-o cale care depinde de activarea PI3K și de la AKT kinază. Dovezile recente indică faptul că traficul GLUT4 către membrana plasmatică depinde de mai multe mecanisme între care se găsește Participarea AS160 (care conține o dominație Rab / Gap). AS160 (substrat AKT de 160 KDA) este o proteină care în starea sa non-fosforilată și activă reglează negativ activitatea proteinei mici de rabie, care participă la traficul vezicular al GLUT4, inhibând exocitoza bazală a transportorului. AS160 este Substrat AKT și când este fosforilat de AKT, AS160 este inhibat, astfel încât Glut4 dependentă de traficul de trafic este crescută la membrana plasmatică.

În ultimii ani a fost descrisă în adipocitele un transport independent de glucoză PI3K Calea și implică proteine CBL și APS și proteine adaptorului capacului. Formarea unui complex de proteine între APS / Cap / CBL, permite fosforilarea acestei ultime proteice prin IR. Complexul capacului fosforilat / CBL este disociat de la intrare și prin interacțiunea prin interacțiunea cu flotilină în microdomi cu membrană plasmă, cunoscută sub numele de plute lipidice (plute lipidice), în care CBL recrutează complexul proteic CRKII-C3G. C3G activă la proteina TC10, proteina GM mici, un membru al familiei Rho, care aparent duce la translocație GLUT4.

pe de altă parte, activarea PKC-urilor atipice λ și ζ indusă de insulină, de asemenea, implică ei în favorizarea transportului de glucoză indusă de insulină. S-a descris că activarea PKC-λ / ζ ar putea fi administrată în aval de PI3K și TC10, adică ar putea fi proteine în cazul în care ambele căi de semnalizare implicate în transportul de glucoză converg. Pe de o parte, sa sugerat că ambele PKC-uri pot fi asociate cu PDK1 când este ancorată la PIP3 generată de acțiunea PI3K, inducerea fosforilii în reziduurile THR402 / THR410 în activarea ASA a PKC. Pe de altă parte, când este activat TC10, acesta interacționează cu complexul atipic / par6 / par3 PKC, care induce recrutarea ambelor PKC în membrana plasmatică unde sunt activate. PAR3 / PAR6 Există două proteine de schele descrise recent, cum ar fi proteinele care interacționează cu PKC-λ / ζ și că în complex participă la meditarea mai multor funcții celulare ale PKC. În cele din urmă, putem spune că, indiferent de calea care urmează a fi activată de PKC-λ / ζ, ambele contribuie în mod semnificativ la translocația Glut4 indusă de insulină.

3.1.4 Sinteza proteinei

Cascada PI3K include kinazele serine care mediază răspunsul la insulină, inclusiv MTOR care reglează sinteza proteinei prin căile P70S6K / S6 și 4EBP1 / EIF4.

4E-BP1 este un inhibitor al factorului de inițiere al traducerii proteice cunoscute sub numele de EIF4E și când este fosforilat, EIF4E este eliberată și poate fi legată de EIF4G , care este, de asemenea, sub controlul mTOR și combinat cu EIF4A, formează complexul EIF4F; iar fabricarea acestui complex este necesară pentru continuarea stadiului de inițiere a traducerii ARNm în proteine.

MTOR activează, de asemenea, P70S6K, care stimulează inițierea traducerii, precum și alungirea proteina de sinteză prin diferite mecanisme; P70S6K atunci când este activată, fosforila și inactivă kinaza enzima a factorului de alungire 2 (EEF2K), care permite activarea EEF2 prin promovarea alungirii. Prin urmare, hipefosforilarea P70S6K și stimulează sinteza proteinei.

3.1.5 Sinteza acizilor grași

Sinteza acizilor grași are loc atunci când nevoile au fost deja satisfăcute energia Celula și concentrația substraturilor oxidabile sunt ridicate. Insulina este cea care intervine în acest proces, deoarece se datorează că glucoza intră în celule astfel încât glicoliza să apară și astfel să obțină energie și alte substraturi oxidabile ca acetil-CoA.

aproape toată sinteza grasimilor Acizii au loc în celulele hepatice, în timp ce o parte minimă este efectuată în adipocitele în sine. În ficat, odată sintetizate sunt transportate în celulele țesutului adipos.

Cantitățile mari de acetil-COA vor favoriza activarea enzimei acetil-Coa carboxilază care duce la producerea de Malonil -Coa, care va fi responsabil de inhibarea enzimei 1 acil-carnitină-transferazei 1 și ca o consecință inhibarea β-oxidare. Acest lucru nu face ca acizii grași să fie eliberați spre sânge.

Sinteza apare în citosol din acetil-CO (2 atomi de carbon) de origine mitocondrială. Această moleculă provine din catabolismul glucidelor, oxidarea β a acizilor grași și catabolismul aminoacizilor. Această primă acetil-CoA servește ca inițiator. Alte acetil-COA nu pot fi adăugate direct, dar ar trebui să fie activate prin transformarea într-o moleculă de Malonil-CoA (3 atomi de carbon). Noul carbon adăugat provine dintr-un ion de bicarbonat dizolvat (HCO3-). Legarea de acetil-CoA Malonil-CoA determină o moleculă de patru atomi de carbon și eliberarea unui CO2. Apoi, două hidrogenații sunt produse prin cheltuielile NADPH. Astfel, un acid gras activat este obținut de la patru atomi de carbon.

Toate acest procedeu este catalizat de un set de enzime Unite, care formează complexul de acid gras sintetazei (SAG). Uniunea repetată a moleculelor de Malonil-CoA permite adăugarea a doi carbonați în fiecare dată, formând un lanț lung cu un număr perechii de carbon. Acidul gras format de obicei este acidul palmitic, de 16 atomi de carbon.

3.1.6 Activarea glucolizei și inhibarea gluconeogenezei

insulină Odată ce este atașat receptorul dvs. va fi capabil să o facă între glucoză la celulă prin translocarea unui transportor de glucoză. În ficat, transportorul este GLUT2. Deoarece în ficat, gluconeogeneza este dată în principal, va exista o cale mică de activare a glucolizei și inhibarea gluconeogenezei, deoarece ambele procese metabolice nu pot apărea în același timp. Glucoza care intră în celulă ce se va face atunci când ajunge la al doilea punct de control al glucolizei deja transformate în fructoză-6-fosfat, trebuie catalizat prin fosfatază de fosfoforo kinază, care, ca acte desfășurate ca fructoză transformatoare de kinază -6 -Fosfat în fructoză-2,6-bifosfat. Această moleculă activă la enzima fosfoforochinază 1 care produce fosforilarea fructozei-6-fosfat care produce fructoză-1,6-bifosfat. Prezența fructozei-1,6-bifosfat inhibă fructoză-1,6-bifosfatază. În acest mod, gluconeogeneza este inhibată și este activată glucoliza.

3.2 Calea de semnalizare a hărții Kinaze

Această cale intervine în reglarea sintezei proteinei și enzimelor care, în principal, vor reglementează metabolismul. Fosforilarea reziduurilor TYR din domeniul citoplasmatic IR, promovează asocierea proteinei SHC, care unește complexul GRB2 / SOS; SOS este un factor de înlocuire a nucleotidelor de guanină (GEF), capabil să activeze spălarea. Activarea RAS (GTP-RAS) pornește aprinderea casei Kinazes Cascade. GTP-RAS se alătură și RAF-1 activă care duce ulterior la fosforilarea și activarea drumului, ceea ce implică recrutarea și activarea MEK (denumită și Harta Kinazei Kinaza) și ERK1 (Kinaza 1 reglată extracellly 1) și ERK2. În mod alternativ la această cale de semnalizare care duce la activarea ERK1 și ERK2 (cunoscută generic ca kinaze hartă), insulina este capabilă să activeze aceste proteine printr-o cale independentă SHC, dar depinde de activarea IRS (substratul receptorului de insulină) . Odată ce IRS este activă, acesta unește complexul GRB2 / SOS și din acest punct secvența de activare a proteinei este aceeași cu cea descrisă pentru SHC. Harta kinazelor au o gamă largă de substraturi potențiale, inclusiv factori de transcripție și alte kinaze, care participă în principal în reglarea expresiei genetice în țesuturile sensibile la insulină, dar nu în reglarea transportului de glucoză.

– biologia moleculară a celulei, 5a ed. Bruce Alberts. Omega. 2010.

– Lehninger. Principiile biochimiei, a patra ed. Nelson, D.L. și Cox, M.M. Omega. 2006.

– Trudy Mckee și James Mckee (2003). Biochimie: Bazele moleculare ale vieții, 3ared. McGraw Hill.

– Kasper, Braunwald, fauci, Stephen și Cols. (2005). Harrison. Manual de medicină, 16A ed. McGraw Hill.

– Chilioane, Goday, Pedro-Boet. (2008). Sindrom metabolic, diabet zaharat tip 1 și rezistență la insulină, medicină clinică (Barcelona).

– Ahluwalia, Vora. (2010). Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 pe baza orientărilor privind practica clinică, medicina clinică (Barcelona).

– Pallardo Sánchez, L.F. (2004). Endocrinologie clinică, Díaz de Santos

– iv id = ”

– iv id =”

div id = ” div id =”

– iv id = „33fa3e13b3 ” iv id =” 0862b17b88 ”

– iv id =”

– http: // iv id = „ad72ce3116”