Privadesa i galetes
Aquest lloc utilitza galetes. A l’continuar, acceptes el seu ús. Aconsegueix més informació; per exemple, sobre com controlar les galetes.
ÍNDEX
1. RECEPTOR DE LA INSULINA
2. TRANSDUCCIÓ DEL SENYAL
3. VIES DE SENYALITZACIÓ I EFECTES METABÒLICS
3.1 VIA DE SENYALITZACIÓ DE fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K).
3.1.1 APOPTOSI
3.1.2 SÍNTESI DE GLUCOGEN
3.1.3. Translocació de GLUT4 A LA MEMBRANA PLASMÀTICA
3.1.4 SÍNTESI DE PROTEÏNES
3.1.5 SÍNTESI D’ÀCIDS GRASSOS
3.1.6 ACTIVACIÓ la glucòlisi I INHIBICIÓ dE l’GLUCONEOGÈNESI
3.2 VIA dE SENYALITZACIÓ dE LES MAP quinases
rECEPTOR dE lA iNSULINA
El receptor de la insulina és un receptor extracel·lular acoblat a enzim amb activitat tirosina quinasa.
el receptor està format per dues subunitats α i dues unitats β.Ambos tipus de subunitats són sintetitzades d’un pro-receptor únic codificat per un gen localitzat en el cromosoma 19. La proteïna sintetitzada és trencada en dues parts formant una subunitat alfa i una subunitat β. Dues subunitats β s’insereixen a la membrana cel·lular i estan unides a les subunitats alfa mitjançant enllaços de disulfur. Les subunitats alfa es troben al costat extracel·lular de la membrana. Les subunitats alfa s’uneixen entre si mitjançant ponts disulfur, però, també estan al seu torn unides a les subunitats β per enllaços disulfur, de manera que la molècula forma un sol complex heterotetramérico. Les unitats β són les que posseeixen l’activitat quinasa.
TRANSDUCCIÓ DEL SENYAL
quan la insulina arriba a el torrent sanguini, viatja per tot el cos fins a arribar a les cèl·lules diana que contenen receptors especials per a la insulina. La insulina és captada per les subunitats α unint-se a l’extrem N-terminal i produeix un canvi conformacional en la proteïna, la qual cosa fa que les subunitats β tinguin més afinitat per l’ATP (activitat quinasa).
Un cop que la insulina interacciona amb el seu receptor i aquest és activat, una molècula de fosfat es combinarà amb l’aminoàcid tirosina. Això va a poder seguir diferents cascades de senyalització. Principalment hi ha dues vies de transducció activades per l’acció de la insulina:
– Via de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K): metabolisme de la glucosa i dels lípids.
– via de les quinases activades per mitògens (MAP quinases): regulació en la síntesi de proteïnes.
VIES dE SENYALITZACIÓ I EFECTES METABÒLICS
3.1 vIA dE SENYALITZACIÓ dE fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K )
la via de la PI3K és el principal mecanisme pel qual la insulina exerceix les seves funcions en el metabolisme de la glucosa i de lípids.
el receptor fosforilat fa que s’incorpori fosfat a una altra molècula anomenada IRS-1 (substrat 1 de el receptor d’insulina). L’IRS-1 fosforilat, al seu torn, s’uneix a diverses proteïnes anomenades ‘Proteïnes SH2’. Una de les proteïnes SH2 és la fosfatidil-Inositol-3 Kinasa (PI3K) a la qual fosforila i es forma el complex.
3.1.1 APOPTOSI
l’activació d’Akt controla la supervivència cel·lular a través de la fosforilació de les dianes que en depenen, amb el resultat net de l’increment en la supervivència cel·lular, proliferació, creixement у metabolisme. Les dianes per a l’activació d’Akt poden ser classificades en tres grups diferents: proteïnes apoptòtiques, factors de transcripció у proteïnes-cinases. Akt fosforila directament dues proteïnes apoptòtiques, BAD у caspasa 9, inhibint la seva activitat apoptòtica у promovent per tant la supervivència cel·lular.
3.1.2 SÍNTESI DE GLUCOGEN
Quan arriba la insulina a les cèl·lules de fetge i s’uneix al seu receptor s’activa la via de la PI3K que produirà la translocació de glut2 i com a conseqüència l’entrada de glucosa a l’interior de la cèl·lula. Aquesta glucosa va entrar a la via de la glucòlisi però serà catalitzada per la glucoquinasa fosforilándola i produint glucosa-1-fosfat que mitjançant l’activació per UTP va poder unir-se a l’extrem d’una cadena de glicogen gràcies a l’acció catalítica de la glicogen sintetasa (prèviament fosforilada per la GSK3). D’aquesta manera es produirà la Glucogenogènesi, és a dir, l’emmagatzematge de la glucosa en excés en forma de glucogen a l’interior de les cèl·lules hepàtiques.
3.1.3 translocació de GLUT4 A LA MEMBRANA PLASMÀTICA
En el teixit adipós i muscular, la insulina promou la translocació de l’transportador de glucosa GLUT4 de compartiments intracel·lulars a la membrana plasmàtica, per una via que depèn de l’activació de PI3K i de la quinasa Akt. Evidències recents indiquen que el trànsit de GLUT4 a la membrana plasmàtica depèn de diversos mecanismes entre els quals es troba la participació de la AS160 (la qual conté un domini Rab / GAP). AS160 (substrat d’Akt de 160 KDa) és una proteïna que en el seu estat no fosforilat i actiu regula negativament l’activitat de les proteïnes G petites Rab, les quals participen en el tràfic vesicular de GLUT4, inhibint l’exocitosi basal de l’transportador. AS160 és substrat d’Akt, i quan és fosforilada per Akt, AS160 s’inhibeix, de manera que s’incrementa el trànsit-depenent de Rab de l’transportador GLUT4 a la membrana plasmàtica.
En anys recents va ser descrita en adipòcits una via de transport de glucosa independent de PI3K, i involucra a la proteïna CBL ia les proteïnes adaptadores APS i CAP. La formació d’un complex proteic entre APS / CAP / CBL, permet la fosforilació d’aquesta última proteïna per l’IR. El complex CAP / CBL fosforilat es dissocia de l’IR i mitjançant CAP interactua amb la flotilina a microdominios de la membrana plasmàtica coneguts com basses lipídiques (lipid rafts), on CBL recluta el complex proteic CrkII-C3G. C3G activa a la proteïna TC10, proteïna G petita, membre de la família de Rho, la qual al el parer porta a la translocació de GLUT4.
D’altra banda, l’activació de les PKCS atípiques λ i ζ induïda per la insulina també les s’involucra en afavorir el transport de glucosa induït per la insulina. S’ha descrit que l’activació de PKC- λ / ζ podria donar-se riu avall de PI3K i de TC10, és a dir, podrien ser proteïnes en on convergeixen les dues vies de senyalització involucrades en el transport de glucosa. D’una banda, s’ha suggerit que les dues PKCS poden associar-se amb PDK1 quan aquesta s’ancora a l’PIP3 generat per l’acció de PI3K, induint la fosforilació en els residus de Thr402 / Thr410 a la nansa d’activació de PKC. D’altra banda, quan TC10 és activat interacciona amb el complex PKC atípica / Par6 / Par3, el que indueix el reclutament de les dues PKCS a la membrana plasmàtica on són activades. Par3 / Par6 són dues proteïnes de bastida recentment descrites com proteïnes que interaccionen amb PKC-λ / ζ, i que en complex participen en intervenir diverses de les funcions cel·lulars de la PKC. Finalment, podem dir que independentment de la via que porti a l’activació de PKC-λ / ζ, ambdues contribueixen de manera significativa a la translocació de GLUT4 induïda per la insulina.
3.1.4 SÍNTESI dE PROTEÏNES
la cascada de la PI3K inclou a quinases de serina que intervenen la resposta de la insulina, incloent a mTOR la qual regula la síntesi proteica a través de les vies de p70S6K / S6 i 4EBP1 / eIF4.
la 4EBP1 és una inhibidora de l’factor d’iniciació de la traducció proteica coneguda com eIF4E i quan la 4EBP1 és fosforilada, la eIF4E és alliberada i pot unir-se a la eIF4G, la qual està també sota el control de la mTOR i combinada a la eIF4A, forma el complex eIF4F; i la fabricació d’aquest complex és necessari per continuar l’etapa d’iniciació de la traducció de l’mRNA en proteïna.
La mTOR també activa a l’p70S6K, que estimula la iniciació de la traducció així com l’elongació de la síntesi proteica per diferents mecanismes; la p70S6K quan és activada, fosforila i inactiva l’enzim quinasa de el factor d’elongació 2 (eEF2K), el que permet que el eEF2 sigui activat promovent l’elongació. Per tant, la hiperfosforilació de la p70S6K i estimula la síntesi proteica.
3.1.5 SÍNTESI D’ÀCIDS GRASSOS
La síntesi d’àcids grassos es produeix quan ja s’han satisfet les necessitats energètiques de la cèl·lula i la concentració de substrats oxidables és elevada. La insulina és la que intervé en aquest procés ja que és gràcies a ella que entra la glucosa a les cèl·lules perquè es produeixi la glucòlisi i així aconseguir energia i altres substrats oxidables com acetil-CoA.
Gairebé tota la síntesi d’àcids grassos té lloc en les cèl·lules hepàtiques mentre que una mínima part es realitza en els propis adipòcits. En el fetge, un cop sintetitzats són transportats a les cèl·lules de el teixit adipós.
Les grans quantitats d’acetil-CoA van afavorir que s’activi l’enzim acetil-CoA carboxilasa la qual comporta a la producció de malonil -CoA, qui estarà encarregada d’inhibir a l’enzim acil-carnitina-transferasa 1 i com a conseqüència inhibir la β-oxidació. Això fa que no s’alliberin àcids grassos cap a la sang.
La síntesi es produeix al citosol a partir d’acetil-CoA (2 carbonis) d’origen mitocondrial. Aquesta molècula procedeix de l’catabolisme dels glúcids, de la β-oxidació dels àcids grassos i de el catabolisme dels aminoàcids. Aquest primer acetil-CoA serveix d’iniciador. Els altres acetil-CoA no poden afegir-se directament, sinó que han d’activar-se en una molècula de malonil-CoA (3 carbonis). El nou carboni afegit procedeix d’un ió bicarbonat dissolt (HCO3). La unió de malonil-CoA a l’acetil-CoA origina una molècula de quatre àtoms de carboni i l’alliberament d’un CO2. Després es produeixen dos hidrogenacions mitjançant despesa de NADPH. S’obté així un àcid gras activat de quatre àtoms de carboni.
Tot aquest procés està catalitzat per un conjunt d’enzims unides, que formen el complex àcid gras sintetasa (SAG). La unió repetida de molècules de malonil-CoA permet que s’afegeixin dos carbonis en cada ocasió, formant-se una llarga cadena amb un nombre parell de carbonis. L’àcid gras així format generalment és l’àcid palmític, de 16 àtoms de carboni.
3.1.6 ACTIVACIÓ la glucòlisi I INHIBICIÓ DE L’GLUCONEOGÈNESI
La insulina un cop que s’uneix al seu receptor podrà fer que entre glucosa a la cèl·lula mitjançant la translocació d’un transportador de glucosa. En el fetge, el transportador és glut2. Atès que en el fetge es dóna principalment la gluconeogènesi va existir una petita via d’activació de la glucòlisi i inhibició de la gluconeogènesi ja que tots dos processos metabòlics no poden donar-se a el mateix temps. La glucosa que entra a la cèl·lula el que va a fer a l’arribar a el segon punt de control de la glucòlisi ja convertida en fructosa-6-fosfat, és ser catalitzada per la fosfofructo quinasa fosfatasa, que a l’estar desfosforilada actua com quinasa transformant la fructosa -6-fosfat en fructosa-2,6-bisfosfat. Aquesta molècula activa a l’enzim fosfofructoquinasa 1, que produeix la fosforilació de fructosa-6-fosfat produint fructosa-1,6-bifosfat. La presència de fructosa-1,6-bifosfat inhibeix a la fructosa-1,6-bifosfatasa. D’aquesta manera s’inhibeix la gluconeogènesi i s’activa la glucòlisi.
3.2 VIA DE SENYALITZACIÓ DE LES MAP quinases
Aquesta via intervé en la regulació de la síntesi de proteïnes i enzims que principalment van a regular el metabolisme. La fosforilació en residus de Tyr de el domini citoplasmàtic de l’IR, promou l’associació de la proteïna SHC, la qual uneix a el complex Grb2 / SOS; SOS és un factor recambiador de nucleòtids de guanina (GEF), capaç d’activar a Ras. L’activació de Ras (GTP-Ras) inicia l’encesa de la cascada de les map quinases. GTP-Ras s’uneix i activa a Raf-1 que subseqüentment porta a la fosforilació i activació de la via, que involucra el reclutament i activació de MEK (també anomenada quinasa de MAP quinasa) i de les ERK1 (quinasa regulada extracelularmente 1) i ERK2. Alternativament a aquesta via de senyalització que porta a l’activació de les ERK1 i ERK2 (conegudes genèricament com MAP quinases), la insulina és capaç d’activar a aquestes proteïnes per una via independent de SHC, però que depèn de l’activació de l’IRS (substrat de el receptor d’insulina). Un cop actiu IRS, uneix el complex Grb2 / SOS i a partir d’aquest punt la seqüència d’activació de proteïnes és la mateixa que es va descriure per SHC. Les MAP quinases tenen una àmplia gamma de substrats potencials, incloent factors de transcripció i altres quinases, que participen principalment en la regulació de l’expressió genètica en teixits sensibles a la insulina però no en la regulació de l’transport de glucosa.
– Biologia molecular de la cèl·lula, 5a ed. Bruce Alberts. Omega. 2010.
– Lehninger. Principis de bioquímica, 4a ed. Nelson, D.L. i Cox, M.M. Omega. 2006.
– Trudy McKee i James McKee (2003). Bioquímica: Les bases moleculars de la vida, 3aed. McGraw Hill.
– Kasper, Braunwald, Fauci, STEPHEN AND COLS. (2005). Harrison. Manual de Medicina, 16a ed. McGraw Hill.
– Chillarón, Goday, pedro-botet. (2008). Síndrome metabòlica, diabetis mellitus tipus 1 i resistència a la insulina, Medicina Clínica (Barcelona).
– Ahluwalia, Vora. (2010). Tractament de la diabetis mellitus tipus 2 a partir de les directrius de pràctica clínica, Medicina Clínica (Barcelona).
– Pallardo Sánchez, L.F. (2004). Endocrinologia Clínica, Díaz de Santos
– http://bioquimicaenelhospitall3.wetpaint.com/page/Cascada+de+la+insulina
– http://yasalud.com/sindrome-de-donohue/
– http://themedicalbiochemistrypage.org/es/insulin-sp.php
– http://computo.sid.unam.mx/Bioquimica/PDF/2008/01/f_Articulo2.pdf
– http://www.bago.com/BagoArg/Biblio/clmedweb523.htm
– http://www2.ing.puc.cl/~iee3802/cap2.pdf
– http://www2.uah.es/tejedor_bio/bioquimica_Farmacia/R-T23-glucogeno-11.pdf
– http: // http://www.medicinenet.com