Analogii de insulină

Aceste insuline noi se află în realizarea unei insulinemie cu plasmă mai mare și mai rapidă și mai mică durată de acțiune decât insulina umană. Adăugarea zincului pentru ambii analogi a provocat diferențe în rata de absorbție sau în profilul de acțiune, un fapt utilizat pentru crearea analogilor acțiunii intermediare. Pentru a prelungi activitatea de insulină, aminoacizii de bază (hidrofobi) sunt adăugați realizând interacțiunea dintre hexameri și variația contactelor individuale. Densitatea cristalelor este, de asemenea, modificată, evitând dizolvarea lor.

Se știe că analogii sunt capabili să se alăture numai receptorului de insulină și că nu mediază direct nicio acțiune post-destinatară. În plus, trebuie amintit că receptorul de insulină are, de asemenea, capacitatea de a stimula creșterea, așa cum este cunoscută clinic (sindromul Mauriac: Hypoasulinismul cronic și nanismul). Există diferențe în căile moleculare pentru semnalizarea metabolică și mitogenă a insulinei și a receptorii IGF-1 (5-7) (tabelul 1).

analogi de acțiune rapidă

insulină lispro

Este un analog al insulinei heterodimerice, aprobat pentru uz clinic în Europa în aprilie 1996 și în SUA. În iunie a aceluiași an, a structurii similare cu IGF-1, care se ocupă de insulină în conformația sa cu 2 lanțuri: A și B, de 21 și respectiv 30 de aminoacizi, cu o variație rezultată din schimbul reciproc de 2 aminoacizi: lizină Poziția B28 și Proline în B29.

Datorită acestei modificări conformaționale, analogul pierde atracția dintre furnir, constituindu-se într-o soluție hexamero stabilă, care este transformată în țesutul celular subcutanat în monomeri disociați, capabili să formeze dimeri datorită lui Constanță de disociere dimerică este scăzută într-un factor de 300 în raport cu insulina obișnuită. Acest lucru face ca absorbția sa mult mai repede și modifică proprietățile sale farmacocinetice.

Acțiuni biologice

Afinitatea LISPRO de către receptorul de insulină este similară cu cea a insulinei, deoarece acestea sunt respectate aminoacizii implicate în această acțiune. Afinitatea pentru receptorul IGF-1 este de aproape 1 ½ ori mai mare decât insulina obișnuită, dar numai 0,1% din afinitatea IGF-1 per se: creșterea celulară este stimulată în aceeași expansiune de insulina Lesspro decât de insulina regulată.

Farmacocinetică

Studiile la subiecții sănătoși efectuați pentru a studia farmacocinetica insulinei lisppro pe clemele eugluhemice demonstrează că concentrația maximă de insulină serică a fost semnificativ mai mare și mai precocată atunci când se aplică insulină lispro Insulină regulată (116 față de 51 mu / ml și respectiv 42 față de 101 min). Acest lucru produce un mare stimul al acțiunii hormonilor contra-reglementați, care se adaugă la cea mai mică insulinemie care există la sfârșitul acțiunii sale, ceea ce duce la o hiperglicemie posibile mai mare (8).

Startul și durata acțiunii insulinei LISPRO este mai scurtă decât insulina obișnuită (9). Grupul de studiu multicentric insulin lisppro, a efectuat un studiu multinațional, multicentric, randomizat, deschis și încrucișat, aplicat la 1008 de pacienți, ale căror creșteri glicemice postprandiale au fost semnificativ mai mici în grupul tratat cu LISPRO, menținând niveluri egale de glucoză preprandială și egală Frecvența hipoglicemiei, chiar și atunci când a fost necesară creșterea ușoară a dozelor de insulină bazală aplicată. Cu toate acestea, ei nu au înregistrat îmbunătățiri semnificative la nivelurile HbA1c, ca o explicație că, fiind o medie HbA1c, a fost afectată de scăderea episoadelor hipoglicemice.

Există mulți factori care influențează absorbția insulinei curente de la locurile de injectare subcutanată (10). În cazul insulinei LISPRO, viteza de la începutul acțiunii scade semnificativ, deși ceva mai mare (aproximativ 1 oră) a fost încă menținut pentru aplicarea în extremități. Activitatea de vârf a insulinei actuale este mărită prin creșterea dozei aplicate; Acest fenomen nu apare cu insulina LISPRO: durata de timp a activității de vârf este independentă de doză, atribuind acest fapt natura monomerică a LISPRO, care scade variabilitatea absorbției acesteia. După administrarea endovenosă și intraperitoneală, farmacocinetica LISPRO este similară cu cea a insulinei regulate.

Siguranța și imunogenitatea

Nu au fost raportate diferențe între insulina lisppro și insulina reglementează cu privire la Probabilitatea de reacții alergice, evenimente adverse și valori anormale de laborator. Nu există date privind utilizarea la gravidă. În ceea ce privește securitatea Lespro la adolescenți, este similară cu insulina obișnuită, deși nu există date la copii mici. Imunogenitatea LISPO este similară cu cea a insulinei regulate după un an de utilizare, deși prezența anticorpilor este mai mare în primele 6 luni de utilizare, statistic semnificativ, nu modifică cerințele totale de insulină (11).

Avantaje

Principalele avantaje oferite de analogii cu acțiune scurtă sunt:

– absorbția sa rapidă, care scade hiperglicemia și hipertriglicedidemia imediată imediată și hipertrigliceridemia la formarea de mici și dense LDL, factor de risc pentru boala macrovasculară, precum și starea hipercoagulabilității tranzitorii, inducerea endotelinei și PDGF și expresia moleculelor de aderare prezentate imediat în starea postprandială, când în plus, hiperglicemia oscilantă crește, de asemenea, fluxul retinei și stimulează producția de colagen în celulele mesangiale (12,13).

– Îmbunătățește HbA1c numit „labile”, rezultatul de câteva ore glicemie înainte de analiză. DCCT a arătat că, chiar și la niveluri egale de HbA1c, grupul care a fost în terapia convențională a prezentat un număr mai mare de complicații microvasculare, evitând că îmbunătățirea lui Lábil HbA1c, care a fost realizată prin evitarea perioadelor de hiperglicemie, ar îmbunătăți, de asemenea, aceste complicații.

– scade frecvența hipoglicemiei, în special a nocturnării, deoarece acțiunea sa se termină foarte repede, iar în acest fel, nu ar putea scădea și eșecul în mecanismul de contra-reglementare care ar apărea la această perturbare .

Pentru toate cele menționate, acești analogi ar îmbunătăți calitatea vieții pacienților care o primesc.

Aplicații clinice

Insulină Utilizați lisppro:

Cu insulina actuală aplicată în cele mai bune cazuri cu 30 de minute înainte de hrană, există frecvent riscul de a Postprandial Hipoglicemia timpurie, în timp ce o injecție aplicată imediat înainte ca alimentele să sporească numărul de hipoglicemie cu întârziere de postphanking și duce la controale suboptimale postprandiale. Cu insulina lisppro, nu există această posibilitate dată proprietăților sale farmacocinetice. Posibilitatea utilizării postprandiale a fost confirmată de Schanthaner și colab. În 18 diabetici de tip 1, care au fost expuși la o încărcătură postprandială standard, cei care au evaluat excursii postprandiale cu diferite terapii și momente de aplicare, observând că zonele din curbă (ABC) corespunzătoare LISPRO -20 „și LISPRO 0” semnificativ mai mică decât insulina curentă (p < 0.001). LISPRO +15 ABC nu au avut o diferență statistic semnificativă cu niciunul dintre grupurile care au primit insulina actuală. Astfel, pe lângă confirmarea faptului că cel mai potrivit moment pentru aplicarea insulinei regulate este de cel puțin 20 de minute înainte de admisie, este evident că insulina lispro are o excursie glicemică mai bună postprandială, fără a crește riscul de hipoglicemie atunci când este aplicat imediat alimente și că încă 15 minute după ce a fost inițiată alimentele, curba glicemică nu este mai rea decât orice tip de aplicare a insulinei cristaline (14).

Autori precum Brunelle și Vignati, care au publicat mai multe studii cu privire la acest lucru Subiect, chiar îmbunătățirea controlului

Pompe Continuă subcutanată (CSII, infuzie de insulină subcutanată continuă) (18). Pompa CSII este adesea cea mai bună alternativă terapeutică pentru pacienții cu diabet zaharat instabil și pentru cei a căror activitate le cere o mare flexibilitate la programul intern. Cu toate acestea, chiar și cu pompa, flexibilitatea este limitată în ceea ce privește momentul aportului odată ce se efectuează bolusul de insulină preprand, precum și conformația admisiei (19) este, de asemenea, limitată. La compararea utilizării insulinei LISPRO cu insulină curentă, excursii glicemice postprandiale au fost reduse semnificativ în timpul tratamentului cu LISPRO (p < 0,001) în pompă. Atunci când se compară frecvența cetoacidozei la pacienții utilizatorilor CSII la 5 ore după suspensia pompei infuzibile subcutanate, sa observat că glucoza din sânge a fost ridicată la niveluri mai ridicate în grupul LESPRO, când pompa se repetă, aceste schimbări au fost inversate mult mai rapid cu LISPRO care cu insulină cristalină (20,21). Zinman și colab. A investigat în 30 de diabetici de tip 1 rolul pompei CSII cu LISPRO în îmbunătățirea HbA1c, comparând-o cu insulina curentă. Reducerea HbA1c cu LISPRO a fost semnificativ mai mare (p < 0.001). Efectele adverse ale importanței au fost cetozele (4,5% cu LISPRO și 3,7% cu insulină cristalină) și ocluzia cateterului subcutanat. Studiul de satisfacție a pacientului Este preferen insulină LISPRO (P < 0,001) (18,22). Hiperglicemia acută și cetoza sunt apariții comune la pacienții cu diabet zaharat 1. Astfel de „zile bolnave” (zile bolnave), sunt tratate în general la domiciliu, prin injecții subcutanate de insulină cristalină la fiecare 2 până la 4 ore; În aceste cazuri, LISPRO pare a fi mai potrivit pentru a fi mai potrivită pentru cea mai mare viteză de acțiune, cu picături mai rapide de glucoză din sânge și ketonemie (21,23).

efecte imunologice:

Studiu fineberg Capacitatea imunogenă a insulinei LISPRO la diabetici de tip 1 și 2, care demonstrează că nu există dovezi de o frecvență mai mare în apariția anticorpilor după un an de utilizare (deși în primele 6 săptămâni de utilizare). Nu există o creștere a incidenței alergiilor de insulină, deși în toate diabeticii de tip 1, a fost găsită o doză mai mare de anticorpi decât în tipul 2 (p > 0,05) (11, 24).

Hipoglicemia Riscul:

trei sute treizeci și șase de pacienți cu DM1 au fost studiați de Brunelle și colab. (25) Randomizați cu LISPRO și cu insulina curentă. Pacienții cu insulină curentă au avut o rată mai mare de hipoglicemie cu valori egale HBA1C (cu HbA1c = 7%, 76,7% față de 50%).Pe hipo-glucoză pe timp de noapte, în Regatul Unit, au fost comparate 135 de pacienți, fiind 3% din episoade severe cu insulină LISPRO și 9% pentru insulina curentă; Cu toate acestea, doar o valoare P semnificativă a fost observată la compararea hipoglicemiei care au avut loc între 12 și 6:00 (26) (figura 3).

Tratamentul intensificat de insulină:

așa-numitul schemă Fit (tratamentul cu insulină funcțională) Discrimină utilizarea bazală a insulinei, legată de alimentația și utilizarea corectivă. ANALOGUL LISPRO realizează îmbunătățiri glicemice și hipoglicemie (28). Ebeling, Bolli și colab. Acestea au efectuat o evaluare similară, în care pacienții diabetici de tip 1 de tip 1 au participat la diferite spitale din Finlanda, Suedia și Italia, unde au fost coroborate așa cum s-a descris, detectează o îmbunătățire statistic semnificativă a HBA1C (29).

P> schema combinată Cu aplicații frecvente de insulină NPH:

insulina lisppro îmbunătățește perioada postprandială de 2 ore, reducând frecvența hipoglicemiei târzii. În ciuda acestei situații, substituția pe termen lung cu analogi cu acțiune scurtă (insulină LISPRO sau aspartatul B28), nu a dus la un control mai bun glicemic, datorită tocmai scăderii insulinemiei care apare în perioada postprandială târzie. Din acest motiv, adăugarea micilor unități de insulină NPH a fost ridicată la LISPRO în fiecare alimentație, cu NPH la momentul patului, provocând în continuare că acest regim ar proteja împotriva nesigorării hipoglicemiei. Bolli (30) a efectuat un studiu în diabetici de tip 2 de tip 1, cu diferite scheme de tratament timp de 3 luni, la care a împărțit în funcție de tratamentul său: insulină C + NPH la culcare, insulină lispro + NPH la culcare și insulină lispro + NPH Mese și la culcare. Dozele de NPH care urmează să fie administrate cu mese au fost între 20% și 30% din doza totală de insulină la micul dejun, aproape 40% din doza totală la prânz și între 10 și 20% din doza totală la cină. Nu a obținut diferențe semnificative în cerințele zilnice de insulină. Grupul de insulină LISPRO + NPH în doză 4 a obținut HbA1c Minor decât celelalte două grupe (p < 0,05), cu un ABC (zona sub curba) de glucoză din sânge în timpul celor 24 de ore mai puțin decât celelalte două grupuri (p iv id = „0110F14AE9” 0.05), atât în perioada postprandială imediată (comparând-o cu grupul cristalin + NPH insulină la culcare), la fel ca la cel târziu postabsorivo (comparativ la grupul de insulină LESPRO + NPH la culcare). În ciuda acestor avantaje, viața de noapte a NPH a dus la cantități mai mari decât cele aplicate cu mese, sporind riscul hipoglicemiei de noapte și efectul somogyi rezultat. În aceste cazuri, probabil ar fi utilă pompa de noapte SCII sau cealaltă măsură alternativă, analogul de insulină, insulina Glagina (31).

Figura 3.- Incidența lui Evenimente hipoglicemice (glycemia iv id = „0110F14AE9” 3 mmol / l și iv id = „0110F14AE9” 2 mmol / l) în ultimele 30 de zile de o perioadă de tratament de 3 luni în

Pacienții tratați cu LISPRO și curentul de insulină (27).

În cazul LISPRO, ar trebui să fie o doză mai mare de NPH pentru a compensa durata scurtă a micului dejun și prânzul (30). Într-un alt studiu, aplicând diferite scheme, actuala grup de insulină a arătat un vârf glicemic către postprandial 135 de minute, scăzând în mod tranzitoriu până la 225 de minute și ulterior crescând progresiv. În grupul curentă de insulină + NPH, nivelul de glucoză nu a arătat o diferență statistică cu actuala grup de insulină, cu excepția a 135 de minute. În cele din urmă, în grupul de insulină lispro + NPH, glucoza de sânge postprandială a fost constând mai puțin decât în celelalte grupuri, mai ales de la 210 la 420 minute (p < 0,05) (32).

Un depozit mare de insulină subcutanată mărește variabilitatea absorbției de insulină și riscul de hipoglicemie postprandială. Din acest motiv, se ridică opțiunea alternativă de utilizare a dozelor mici de NPH (0,07 U / kg), amestecată cu analogul LISCPRO în fiecare alimentație (33) (Figura 4 și 5).

Aceasta arată: (a) că utilizarea insulinei LISPRO preprandiale îmbunătățește controlul glucidului pe termen lung numai dacă insulinemia bazală este înlocuită în mod optim, (b) că o astfel de îmbunătățire se datorează LISPRO și nu NPH EXTRA (c) că îmbunătățirea controlului nu este asociată cu o frecvență mai mare în hipoglicemie și (d) că efectele benefice ale LISPO pe HbA1c pot fi mai mari la cei care nu îndeplinesc în mod normal intervalele recomandate pentru aplicarea insulinei în Relație cu aportul. Cu o scădere HbA1c de -0,04% scade riscul de progresie a complicațiilor microgangiopatice (29).

Utilizarea la pacienții cu funcția celulară ß reziduală:

în diabetici de tip inițial de pornire recent, păstrarea aproape normală a glicemiei favorizează remisia diabetului lor, ceea ce face mai ușor pentru menținere Normoglucimii pentru mai mult, contribuind astfel la stabilitatea glicemică.

La acești pacienți, insuline de acțiune rapidă au fost instalate cu alimente în încercarea de a atinge acest obiectiv, chiar având în vedere riscul de hipoglicemie postprandială târzie, deoarece, în ciuda faptului că au funcția reziduală de celule beta, au pierdut răspunsul adecvat de insulină la alimente (vârf de răspuns la insulină), menținerea secreției bazale de insulină între mese.

în 12 persoane, diabetici de tip 1 și non-diabetic, acțiunile insulinei actuale și lisppro. În grupul de insulină actuală (-30 minute), glicemia a scăzut de la 7 la 6,5 mmoli / l la 0 minute, iar după Nadir la 15 minute care prezintă, a crescut progresiv la 8.1, terminând cu 7, 6 mmol / l la sfârșitul anului studiu. În grupul de insulină din lespro, glicemia a crescut de la 7,3 la 8,8 mmoli / l la 30 de minute și a scăzut la un Nadir de la 5,6 la 120 de minute și a fost de 6,7 la sfârșitul studiului. Nivelurile de insulină periferică la subiecții ne-diabetici au atins un vârf postprandial de 295 PMOL / L la 90 de minute, a condus la 30 de minute (340 PMOL / L) și mai mare decât platoul obținut de insulina curentă (200 PMOL / L) la 90 de ani minute. Diferența găsită a fost minte statistic-semnificativă. Nivelurile de insulinemie a portalului bazal nu erau diferite, așa cum au fost după aport, în care au crescut la 453 pmol / l.

este de insulină periferică la subiecții ne-diabetici a atins un vârf postprandial de 295 PMOL / L la 90 de minute, depășită foarte mult de insulină lispro la 30 de minute (340 PMOL / L) și mai mare decât platoul realizat de insulina curentă (200 pmol / l ) la 90 de minute. Diferența găsită a fost minte statistic-semnificativă. Nivelurile de insulinemie a portalului bazal nu sunt diferite, așa cum au fost după admisie, creșterea la 453 de anticorpi PMOL / L. Utilizarea insulinelor purificate și umane a redus incidența la 40-60%. Semnificația clinică a acestui răspuns imun rămâne controversată și a fost asociată cu schimbări în cinetica insulinei aplicate, lipodistrofia și controlul metabolic slab. Numai pompele intravenoase sau intramusculare au fost raportate sunt eficiente în prevenirea cetoacidozei în această stare rară (frecvență < 0,1%). Deoarece insulina monomerică poate fi absorbită mult mai rapidă în țesutul subcutanat decât insulina hexameră, se suspectează că poate „scăpa” de procesele de distrugere responsabile pentru ineficiența insulinei subcutanate (35). Într-un caz, LISPRO a produs o creștere de 27,8 ori la nivelul bazal de insulină la 30 de minute din cererea sa, spre deosebire de cele de-a lungul a 4,8 ori pe baza insulinei C; Într-un alt caz, doza necesară de insulină a fost redusă de la 300 la 58 U / zi, iar anticorpii au scăzut de la 8057 la 1860 Nu / ml. Chiar și scăderea de 53% în valorile de insulină necesare a fost descrisă. Insulina LISPRO este o nouă opțiune terapeutică în cazurile de rezistență severă la insulina subcutanată (36-38).

Acțiune lipolitică și în compoziția VLDL:

Starea postprandială se caracterizează în diabetici prin intoleranță la glucoză, dar și prin intoleranța la lipide. Deoarece acțiunea insulinei nu este prezentă sau este insuficientă, enzima Lipoprotein Lipase (LPL) nu este activată, astfel încât concentrația plasmatică a lipidelor bogate în trigliceride, care ar trebui degradată de ea. Hiperlipemia postprandială duce la formarea de LDL mici și dense, care este la rândul său asociată cu scăderea HDL. Se știe că această hiperlipemie postprandială este un factor de risc independent pentru macroniopatie. Efectul de insulină asupra LPL, lipaza hepatic și compoziția VLDL analogică nu variază în raport cu alte insuline (39).

hipoglicemie indusă de exerciții:

în timp ce în subiecții normali insulinemia Falls În timpul exercițiilor fizice, diabeticii de tip 1 are nivele circulante în conformitate cu insulina aplicată.Exercitarea îmbunătățește absorbția insulinei a site-ului de aplicare, și atât musculatura de insulină, cât și mușchiul de insulină măresc utilizarea periferică a glucozei și aboli gluconeogeneza hepatică, chiar și în timpul exercițiilor fizice. Toate acestea cresc riscul de hipoglicemie în timpul exercițiilor fizice în acest tip de pacient. A fost efectuat un studiu pentru a evalua răspunsul glicemic înainte de anul. Hipoglicemia indusă de exercițiu este puternic dependentă de intervalul dintre realizarea acestuia și de aplicarea analogului (40,41); Exercițiul trebuie să fie efectuat în perioada postprandială târzie, când concentrațiile din LISPRO sunt scăzute.

în utilizatorii de insulină utilizator. În actualul, utilizatorii de insulină au atins o valoare de 335 PMOL / L, atât niveluri mai mici decât cele ale non-diabetici (vârf 912 pmol / l la 90 de minute). Acest lucru este important, deoarece susține creșterea glicemiei postprandiale a diabeticilor, chiar și la cei tratați cu insulină LISPRO, ca urmare a sub-insulinizării portalului (34).

Rezistență severă la insulină:

Rezistența imunologică la insulină poate fi tratată cu succes cu analogi tăiate: formarea de anticorpi anti-transulinici a fost frecventă atunci când insuline de origine animală și mai mult de 95% dintre pacienții cu diabet zaharat au fost

calitatea vieții :

Poate că cea mai importantă contribuție a insulinei lisppro, este îmbunătățirea calității vieții pacienților. Într-un studiu publicat privind percepția terapiei cu insulină în două perioade de studiu încrucișat, utilizarea pacienților din LISPRO se referă la următoarele avantaje:

– să mănânce imediat

după O injecție de 49%

– cel mai bun control 27%

– o mai mare libertate și sentiment de bunăstare 29%

în acest studiu, 76% dintre pacienți a ales să rămână cu insulina lisppro la sfârșitul studiului (42).

asociere cu retinopatie de risc:

Există trei situații care cauzează, datorită concentrației ridicate de promotori de creștere , creșterea riscului de deteriorare a retinopatiei diabetice: pubertate, sarcină și acromegalie. Se presupune că, atunci când nivelul glucozei este scăzut rapid, apare o extravazare retină a proteinelor serice, care a fost adăugată la o creștere a factorilor de promovare a creșterii și o retină predispusă ar determina agravarea retinopatiei menționate. În timpul sarcinii există factori puternici mitogeni și angiogeni, dozabili din săptămâna 14 și al căror vârf este între 22 și 32 de săptămâni de gestație (43). Există, de asemenea, prolactină, care are caracteristici promotor ale creșterii și IGF-1 maternă, care este de asemenea ridicată. Datorită acestei ultime acțiuni și similitudinea analogului cu IGF-1, unii cercetători au sugerat că insulina Lisppro ar putea juca un rol advers în deteriorarea rapidă a retinopatiei la diabetici (44).

LISPRO are O mică afinitate mai mare pentru membranele placentare în comparație cu insulina umană, care în termeni absoluți este extrem de scăzută. Concentrațiile mai mari de 1000 de ori sunt necesare pentru a obține o legare de 50% la receptorul IGF-1. Molecula IGF-1 este un lanț de proteine mult mai mare decât insulina, cu o omologie de 49% cu insulina umană. Cu LISPRO O astfel de omologie ajunge la 51%. Progresia retinopatiei care a fost observată în timpul tratamentului cu LISPRO în diabetici gravide se crede că este foarte accelerată corecțiile glicemice și nu de afinitatea caracteristică de către receptorul IGF-1 care demonstrează LISPRO. În elementul de diabet zaharat, Louis Jovanovic este unul dintre cei mai mari cercetători și neagă posibilitatea asocierii cu retinopatia, subliniind absența progresiei dacă factorii expediați pentru dezvoltarea sau deteriorarea retinopatiei în diabet zaharat sunt evitate Studiul de sarcină (45): AL HBA1C ridicat înainte de începerea gestației și durata diabetului de peste 6 ani.

Diabetul gestational:

Se știe că, pentru a obține nașterea unui copil sănătos, femeile diabetice trebuie să obțină concentrații glicemice cât mai apropiate. Sa sugerat că morbiditatea neonatală este secundară variabilității glucozei materne și prezenței anticorpilor anti-insulinei. Nivelele de anticorpi transferate către făt sunt proporționale cu concentrația complexelor de insulină-anti-insulină măsurate în mamă și sunt independente de glucoza din sânge maternă (46). Pe baza acestui raționament, efectele imunologice au fost comparate la 41 de pacienți cu diabet zaharat gestatic tratați cu insulină curentă și lisppro insulină, cu doza de anticorpi specifici pentru lisppro, pentru insulina curentă și anticorpi încrucișați.Toți pacienții au avut niveluri mai scăzute de glucoză plasmatică, insulină serică și peptidă C decât utilizatorii curenți ai insulinei, care nu detectează anticorpi anti-sinsulin lisppro în sângele ombilical. Se știe că prevalența macrozei la copiii mamelor diabetice are o relație pozitivă cu nivelul glicemic postprandial matern și HbA1C, precum și că prognosticul cezarianului, macrosomiei și hipoglicemiei se îmbunătățește cu controlul unei ore postprandale, mai degrabă decât cu Valoare preprandial (43). Deoarece receptorii de insulină LISPRO Supraregula, ar putea fi utilizați în diabetul gestational cu beneficii comparabile cu insulina obișnuită.

Utilizare în diabetul de tip 2:

O treime din pacienții diabetici de tip 2 au răspuns slab la exerciții orale, dietă și instrucțiuni hipoglicemice. Frecvența eșecului tratamentului între restul de 2/3 este de 5% pe an. LISPRO este la fel de eficient în diabetul de tip 1, precum și scăderi postprandiale induse atât în perioada postprandială 1 cât și cea de-a doua, și reușește să scadă cu 36% numărul de episoade hipoglicemice, în special peste noapte (0 până la 6 am) (47).

Diabetul zaharat lipoatric:

Au fost descrise cazuri de sindroame de insulină severă în care cerințele de insulină sunt îmbunătățite atunci când se utilizează LISPRO (48). Nu s-au observat îmbunătățiri ale hipertriglicedidemii asociate.

pacienți dialici cronici:

insuficiența renală cronică crește considerabil timpul de înjumătățire al insulinei, datorită restricției în degradarea datorată bolii renale (lipsă de insulinază renală). În etapele mai avansate de insuficiență renală, acest efect este antagonizat prin rezistență la insulină, care provine de către tranzonaturile asociate cu această patologie, cum ar fi hiperparatiroidismul, prezența inhibitorilor de absorbție a glucozei etc. Prin urmare, nu este posibilă prezicerea cerințelor de insulină ale pacienților cu dializă diabetică. Aisenpreis, de la Universitatea din Berlin, a efectuat un studiu la pacienții cu diabet zaharat 8 și 2, care au dozat Glucele și insulineme la 0, 20, 40, 60, 90, 120, 180 și 240 de minute după aplicarea insulinei 5 minute după pornirea hemodiziei. El a constatat că absorbția a fost mai rapidă pentru insulina Lispplica (30 de minute postpavării față de 51 de minute pentru insulina curentă), cu concentrații de vârf mai mari (146 mu / ml față de 88 mu / ml) și o revenire bazală și mai rapidă. Nu a fost diferită timpul mediu de eliminare (43 ± 21 față de 40 ± 9 minute), nici volumul de distribuție (61 ± 54 față de 75 ± 49 I). Profilul farmacocinetic al LISPRO ar putea facilita corecțiile hiperglicemice fără a crește riscul hipoglicemiei târzii la pacienții diabetici hemodializați (49).

Aspartat insulină (ASP B28)

Pentru crearea acestui analog monomeric, o modificare a secvenței de aminoacizi a fost efectuată în compoziția lanțului B al moleculei de insulină, Prolină în poziția B28 a fost înlocuită cu acid aspartic, introducând „hidranța sterică” sau repulsia încărcăturilor electrice între interfețele de contact, care au eliminat situsurile de legare a metalelor. Ca și în cazul altor analogi monomeri (ASPB9, GLUV27, ASPB10), curba de dispariție a fost măsurată prin divizare cu I127, marcând reziduurile tirozinei în poziția A14, a observat că primele 2 ore dupăaplicare au dispărut de la locul injectării în formă liniară. Rata inițială de absorbție a fost de 50,6 ± 3,9% la prima dată. Absorbția a fost similară cu cea a ASPB10 și ASPB9. La compararea ratelor de absorbție a oricăruia dintre acești analogi cu dimerii și hexamericos a fost confirmat faptul că analogul monomeric a fost absorbit de trei ori mai rapid decât hexamero non-disociat. Acest lucru explică, de asemenea, de ce volumul, concentrația și fluxul sanguin realizat în zona de aplicare variază rata de diluare și, astfel, disocierea în monomeri. Realizarea unei absorbții mai rapide sunt, de asemenea, realizate mai devreme și mai mari vârfuri de insulinemie care se întorc la bazal în decurs de 4 până la 5 ore.

cu privire la receptorul de insulină a fost studiat în celule HEPG2 (celule hepatom umane intacte): ștergerile consecutive ale aminoacizilor din terminalul C al lanțului B vor avea, fără îndoială, o aplicare importantă în acest grup de Pacienții, așa cum vor fi descriși mai târziu.

Insulină Mix 25

Grupul de studiu Humalog Mix 25 a publicat un studiu efectuat în 89 de persoane diabetice de tip 2, compararea amestecului 25 cu amestecuri de insulină NPH și cristalin în 2 regimuri de doză, observând că au un profil de acțiune, cu 2 avantaje: aplicabilitatea periprandială și creșterea scăzută a glucozei din sânge postprandial după aplicat, fără o frecvență crescută de hipoglicemie (53).

a fost comparat, de asemenea, amestecul Mix 25 și amestecul de insulină 70/30 și după evaluarea acțiunii sale în diabetici diabetici de tip 1 și 63, sa determinat că amestecul analogilor atinge excursii glicemice inferioare postprandiale , cu un control glicemic total similar și cu un număr mai mic de hipoglicemie de noapte (54,55).

Insuline de acțiune prelungite

insulină Novosol Basal

înainte de necesitatea unui Insulina care a adresat secreția zilnică de insulină bazală, acest analog a fost creat prin încercarea de a respecta următoarele caracteristici:

– aplicație o singură dată pe zi,

– concentrație stabilă de insulinemie,

– reproductibilitate în decurs de 24 de ore,

– Solubilitate excelentă,

– variație slabă intraindivală a absorbției sale.

Primul care studiază acest analog, care a fost prima de acțiune lungă care a fost dezvoltată, a fost grupul Jorgensen din Danemarca (56). Din păcate, a existat mult timp în țesutul celular subcutanat și în creșterea cerințelor dozei și au fost raportate multe reacții locale inflamatorii, ceea ce a dus la întreruperea tratamentului. În ciuda acestui fapt, a servit ca bază pentru progresele farmacodinamice care au avut loc după aceea.

insulină glagina

o nouă insulină care mi-a fost necesară secreția de insulină pancreatică bazală, care sa întâlnit cu Criteriile descrise deja pentru un bun analogic, ușor de utilizat (injecții în diferite locuri, nu sunt necesare pentru a se amesteca) și cu satisfacție și acceptare ridicată de către pacienți.

insulina Glangina, hoe -901 sau insulina umană 21-GLY-30BA-L-ARG-30BB-L-AG, este un analog al insulinei umane produse de tehnologia DNAR, care se caracterizează prin acțiunea sa prelungită și fără vârf. Este un analog al unei acțiuni lungi produse pentru uz clinic. Rezultă din 2 modificări ale insulinei umane, încercând să reducă solubilitatea hexamerilor, stabilizarea cristalelor de insulină. Astfel de modificări sunt:

– sunt adăugate două sarcini pozitive (2 reziduuri de arginină) în carboxilul terminal al lanțului B. Aceasta are ca rezultat o abatere a punctului izoelectric al pH-54 până la 6, 7 ± 0,2 , făcând molecula mai solubilă la un pH ușor acid și mai puțin solubil la pH-ul fiziologic al țesutului subcutanat.

– Este necesară o a doua modificare pentru a evita deamidarea și dimerizarea care apare înainte de acel pH acid Acest lucru se realizează prin schimbarea reziduului de asparagină sensibilă la pH-ul acid care este în poziția 21 a lanțului A și înlocuirea acestuia prin glicină a cărei sarcină este neutră și este asociată cu o bună stabilitate (57). Informațiile genetice ale acestei secvențe sunt încorporate în Escherichia coli K12 prin plasmid.

Aceste modificări structurale fac dificilă dizolvarea moleculei la pH fiziologic și, de asemenea, provoacă precipitații subcutanate, ceea ce încetinește și prelungește absorbția insulinei analogice.

Fiind o soluție clară, nu poate fi amestecată cu insulină rapidă, care este formulată ca atare la pH neutru, deoarece ar cauza precipitarea glanginei.

Farmacocinetica și farmacodinamica

Are diferențe semnificative cu insulina NPH. Absorbția sa este dependentă de zinc. Insulina Glagina are mai puțin vârf (50% din NPH insulină), iar durata este dublă că NPH (59). Heinemann demonstrează că Glagina Insulină oferă un „profil de vârf”, al cărui început de acțiune este de 2 până la 4 ore, mai mare de 24 de ore (58).

Grupul de studiu din SUA de insulină Glangină în diabetul de tip 1 a comparat eficiența clinică a insulinei Glangine cu NCH. Acolo, Glangina a arătat o mare scădere a nivelurilor de posturi glicemice, fără a crește numărul de hipoglicemie de noapte, deși HbA1c nu sa îmbunătățit.

Studiile efectuate au caracterizat profilul de activitate al insulinei Glagina ca insulină cu concentrații plasmatice relativ plate (59).

atunci când comparăm absorbția sa (măsurată prin radioactivitatea reziduală de I125), Persistența a fost observată mult mai mult decât insulina NPH (P iv id = „0110F14AE9” 0.0001) (60.61). În plus, în primele 6 ore dupăaplica, glicemia a fost semnificativ mai mică pentru insulina NPH și între 6 și 24 de ore de studiu, glucoza din sânge nu a fost diferită între cele două insuline. Există, de asemenea, dovezi că absorbția insulinei Glangina nu este modificată prin locații de absorbție, indiferent dacă aceste perete abdominale, regiune deltoid sau coapse.

în grupul european de studiu al Hoe-901 în diabetul de tip 1 Eficacitatea Insulina Glagina a fost comparată observând o îmbunătățire a HbA1c de -0,14% la cea realizată cu NPH. În acest fel, insulina Glagina administrată o dată pe zi la culcare a fost mai eficientă decât NPH insulina aplicată o dată sau de două ori pe zi.Nu s-au observat diferențe în numărul de hipoglicemie și reacții cutanate, nici în generarea de anticorpi anti-analize, nici cu semnalizare postglarginală pentru IGF-1.

un alt fenomen care ar contribui la prelungirea activității HOE901 este faptul de a se alătura 7 în loc de 6 molecule fenolice la aminoacizii A21GLI-B31ARG 2 de insulină, care ar acționa ca efecte aloceric (62).

Control glicemic de noapte

el a studiat acest articol la copiii diabetici de tip 1 ca parte a unui regim de 3 injecții, știind că vârful insulinous este unul dintre cei mai importanți factori de risc pentru dezvoltarea hipoglicemiei de noapte, această depășire este prezentată, de obicei, în timpul unei părți inițiale a nopții. Hoe-901 fără vârf, a îmbunătățit această situație prin scăderea numărului de episoade hipoglicemice care, atunci când se utilizează NPH insulină (58) (figura 6).

hipoglicemie

când insist asupra abordării. Normoglucemia, ne expunem la creșterea riscului de hipoglicemie. Insulina ultratrică, care a fost formulată ca o alternativă pentru a evita acest fenomen, are o mare variabilitate, atât intra, cât și interindividual; Insulina NF este, de asemenea, limitată de riscul de hipoglicemie în timpul concentrațiilor sale maxime, care apar adesea peste noapte.

insulina Glagina este o posibilitate terapeutică bună. Un studiu de 12 săptămâni a fost efectuat comparativ cu efectele insulinei Glagina și NPH la 534 de pacienți diabetici de tip 1, atât în controlul glicemic, cât și la incidența hipoglicemiei, găsind un control glicemic egal cu ambele scheme, mai puține evenimente hipoglicemie severe (P < 0,005), ambele modalități terapeutice similare fiind obținute în toleranța obținută.

analogi viitori

modelul non-fiziologic al insulinei, care transportă un an Variabilitatea excesivă în absorbția sa, triplează riscul de hipoglicemie severă. O parte din variabilitatea absorbției menționate este asociată cu natura insolubilă a moleculei, iar amestecurile care sunt adesea efectuate în formă artizanală. Dizolvarea lentă a materialului cristalin la locul de aplicare prelungește timpul de acțiune. În plus, deoarece absorbția insulinei depinde, de asemenea, de fluxul sanguin, modificările normale ale acestuia pot modifica profilul de absorbție.

S-au dedicat eforturi mari de dezvoltare a analogilor de insulină care posedă mai multe acțiuni prelungite și reproductibile. Un progres posibil în îmbunătățirea acestor limitări este ingineria insulinelor acilate cu acizii grași, care au o afinitate substanțială de către albumină, mijloacele de obținere a unei insuline solubile cu acțiune îndelungată. Este bine stabilit că timpul mediu de viață al numeroaselor hormoni este prelungit de Uniunea sa la proteine de transport specifice.

O altă utilizare posibilă a acestor analogi acilați este în raport cu accesul analogilor cu țesuturile periferice și ficat . În diabetile de tip 1, echilibrul dintre periferie și ficat este modificat, a încetat să fie 60:40, așa cum apare în mod normal, să se egalizeze între ele și să provoace un efect mai scăzut asupra gluconeogenezei hepatice. Dimensiunea dimerii de insulină îi împiedică să ajungă la o concentrație adecvată la o concentrație adecvată, care ar fi realizată prin îmbinarea albuminei.

complexe de insulină-tiroxil

ca parte a ” Hephatilectivativi „Analogi, care ar fi mai activi la un nivel hepatic decât sistemul sistemic, este, de asemenea, analog de insulină-tiroxil. Această peptidă similară cu insulina are capacitatea de a se alătura receptorului de insulină și datorită joncțiunii tiroxil,

este legată de proteinele transportorului T4 și poate rămâne în sinusoiduri hepatice, astfel încât acțiunea sa este mai mică, este mai mică necesare pentru a aplica volume mari, care limitează utilizarea acestuia. În plus, dimensiunea mare a moleculei ar putea împiedica uniunea analogică a receptorului de insulină, astfel încât a fost creat un „braț spacer”, dând naștere la analogul de insulină B1 T4 AHA, care este în prezent studiat (64).

Acilarea cu acid palmitic

Insulina se leagă la o proteină serică prin acidarea acestuia în gruparea E-amino a LIS B29 cu acid palmitic, pentru a-și promova legarea proteinelor. Albumina a fost aleasă ca o proteină transportor, deoarece nivelurile sale circulatorii sunt ridicate și rezonabile constante, capacitatea de legare a acidului gras este bine cunoscută și o modalitate de a uni insulina la acizii grași. Insulina umană NE-palmitoil Lis (B29) este obținută prin adăugarea rapidă a palmitatului N-hidroxi-succimidil la 20 mmol insulină (65).

Au fost efectuate studii care sugerează formarea unui stabile Resort albumin-insulină umană Nepalmitoil Lis (B29).Timpul său de acțiune și activitate a fost, de asemenea, determinat, atât după administrarea endovină (pentru a determina timpul independent de acțiune și activitatea site-ului de aplicare), ca post-administrare subcutanată.

Analogul sa dovedit la Fii la fel de puternic ca insulina umană nemodificată, cu o durată cu cel puțin 70% mai mult decât insulina L, datorită extinderii timpului de înjumătățire. Astfel, Uniunea Analogului către Albumin oferă o încetinire a răspunsului fiziologic, cu o durată crescută de acțiune și o perioadă de permanență prelungită în compartimentul vascular.

Concentrațiile plasmatice obținute au fost substanțial mai mari (20 până la 30 de ori mai mari) decât cele ale insulinei umane. Aceasta ar indica o scădere a purificării complexului analogic al albuminei.

În ceea ce privește farmacocinetica sa, acilarea poate reduce în mod semnificativ purificarea insulinei așa cum sa menționat, sporind viața sa medie și timpul său de acțiune. Există diferențe în farmacocinetică după administrarea IV sau SC, sugerând că cel puțin o parte din prelungirea timpului de acțiune se datorează retenției analogului în TCSC, aparent datorită unirii sale la albumina tisulară.

nn304

Este un alt analog acilat de insulină, în care acidul miristic (acid gras de 14 carbon), sa alăturat covalent cu Lisul (B29), obținând astfel cea mai mare afinitate de legare a lui toți compușii acilați față de albumină, formând insulină umană Lysb29-tetradecacil, des- (B30) sau NN304 (66).

Mai mult, atunci când se leagă cu albumina, se face analogului probabil inaccesibil hepaticului Receptorul de insulină, scăzând depanarea. În timp ce concentrația plasmatică a acestui analog este de 6 până la 10 ori cea a insulinei umane, acest lucru nu apare în țesutul interstițial, unde concentrațiile totale sunt mai asemănătoare (NN304: 163 PMOL / L împotriva insulinei umane: 106 PMOL / L).

într-un fel sau altul, colectarea și acțiunea celulelor NN304 ar fi probabil o funcție a ratei de disociere a complexului NN304-albumin și legarea la receptorul de insulină, mai degrabă decât la concentrațiile interstițiale din NN304, atât în forma sa unită, cât și liberă Da, el a avut un început lent de acțiune (446 ± 162 min față de 359 ± 174 min). Cu toate acestea, nu a fost posibilă demonstrarea unui raport clar al dozei-răspuns în efectul metabolic.

analogic acilat cu acid a-aminobutiric de A13leu-A14tir

un analog de insulină în lanț A, A13-14 GABA, A21 ALA, în care dipeptida leu-tir a pozițiilor A13-A14 a fost înlocuită cu acidul GABA ne-codificat (acidul g-aminobutiric) și ASPA21 de Alanină, a fost preparat cu lanțul B de insulină porcină, producând un analog de insulină, insulină porcină A13-14 GABA, aripă A21 sau insulină substituită cu GABA. Acest analog păstrează 50% din activitatea sa biologică in vivo și 59% din capacitatea de legare a beneficiarului. Este încă în cercetare dacă înlocuirea unei punte de peptidă normală NC de un CC non-natural poate reprezenta o schimbare a structurii și a funcției acestei proteine (68).

Concluzii

Analogii de insulină constituie o nouă armă terapeutică pentru tratamentul diabetului. Această familie de medicamente furnizează mai multe deficiențe farmacocinetice și farmacodinamice ale insulinelor cunoscute până în prezent. Studiul și sinteza moleculei de insulină au permis dezvoltarea de inginerie proteică, inginerie moleculară și bioinginerie, baze de cercetare actuale. În ceea ce privește durata acțiunii, avem analogi de acțiune rapidă, cu analogii LISPRO și Aspartat B28, acțiunea intermediară, cum ar fi analogul NPL și amestecul

în diferitele sale concentrații și cele ale acțiunii prelungite, ca glangină . Insulina Lisppro este cea mai studiată, împărtășește proprietățile sale cu insulină aspartată. Ei au un început rapid de acțiune, un vârf mai mare și o frecvență mai mică a hipoglicemiei printre avantajele sale. Nu s-au dovedit că îmbunătățesc HbA1c. Analogul NPL din amestec și insulină Mix 25 poate fi utilizat în aceleași cazuri ca amestecurile fixe de insulină. Analogul Glangina reprezintă posibilitatea de a furniza insulinemie bazală, deoarece nu are un vârf marcat, timpul său de acțiune este destul de prelungit și are o mică variabilitate. Există mai multe investigații în desfășurare pentru a obține analogi cu acțiune îndelungată, cu o concentrație de insulină a țesuturilor similare. În diabetul gestațional, analogii de acțiune rapidă sunt la fel de eficiente ca și insulina actuală.Nu este aprobat utilizarea sa pentru diabetul pre-guvernamental. Studiile prospective pe termen lung care evaluează impactul îmbunătățirii glucozei de sânge postprandial, în ciuda valorilor egale de HBA1C, ne vor da răspunsul cu privire la rolul real pe care analogii îl întâlnesc în tratamentul diabetului zaharat.

Comentariu

Rolul analogului care se bazează pe scara terapeutică a pacienților cu diabet zaharat necesită, ca totul în medicină, timp pentru a dobândi experiență cu ei. Utilitatea fiecărui tip de analogi și rolul său specific este încă în cercetare. Aceste molecule noi au avut loc pentru a răspunde la unele dintre deficiențele terapeutice prezentate de insuline convenționale, chiar și cele produse de ADNR. În plus, viitoarele posibilități sunt incredibil de valoroase și aplicabile; În ciuda tuturor acestor lucruri, utilizarea analogilor este încă nesatisfăcătoare. Nu sa demonstrat capacitatea sa de a reduce HbA1c și, prin urmare, nici complicațiile cronice nu depind de modificarea lor. Unii analogi au atât de puțin timp în uz, care sunt numai capabili să bazeze un avantaj de flexibilitate, nu mai bine decât cele mai comune insuline și, în anumite cazuri, cum ar fi sarcina, utilizarea lor nu sa dovedit a fi dăunătoare.

Analogii futures, cu obiective metabolice multiple, vor oferi cu siguranță pacienților moduri mai coerente de tratament. Din păcate, lipsește o mulțime pentru a reinstala echilibrul glicemic subtil, care este modificat cu diabet încă invincibil.