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Analogues Insulin
Elizabeth Garrido
Service d’endocrinologie. Hôpital national Edgardo Rebagliati Martins.
Résumé
Les analogues de l’insuline sont une nouvelle famille de médicaments, conçues pour fournir des lacunes qui existent toujours avec l’ADN d’insulines. Il existe des analogues d’action ultraflast tels que LISPRO et l’insuline aspartate, qui évitent l’hypoglycémie postprandaire et nocturne; ceux d’une action intermédiaire telle que NPL et des mélanges (NPL 25 est celui qui a été étudié le plus) qui unit la durée d’action de la NPH avec la rapidité d’action des analogues ultra-rapides; et une action prolongée telle que l’insuline glagina qui manque également de pointe marquée. Dans un proche avenir, nous aurons également des analogues acylés qui ont l’intention d’obtenir de meilleurs niveaux de foie que d’insulines et d’analogues avec lesquels il est actuellement disponible. Ce large éventail d’utilitaires fournit de nouvelles options dans le traitement du patient diabétique, afin d’atteindre les niveaux glycémiques les plus proches de la normalité, ce qui entraîne une baisse de risques de complications. Cet examen vise à montrer le plus remarquable de chacun de ces analogues, des propriétés physicochimiques et des applications thérapeutiques possibles, maintenant qu’elles sont déjà dans notre pays.
Mots-clés: insuline, analogues & dérivés; Diabète dépendant de l’insuline, Thérapie en fonction de la dépendance; Hypoglycémie, thérapie.
Les analogues de l’insuline
Résumé
Les analogues d’insuline sont une nouvelle famille pharmaceutique, conçue pour surmonter la carence qui existe toujours avec l’insuline d’ARDN. Il existe des analogues d’insuline à action rapide tels que LISPRO INSLING et INSLINON Asparart. Ils évitent l’hypoglycémie postprandaire et nocturne. Il existe également des analogues d’insuline à action intermédiaire tels que NPL et MIX 25 (un mélange entre NPL et LISPRO), qui rejoignent la longueur d’action d’insuline neutre de la protamine et l’apparition rapide de la LISPRO analogique à action rapide. Enfin, il existe un analogue d’acteur de longue date: Glargine, montrant une action de 24 heures et un profil sans pic. Dans un proche avenir, nous aurons des analogues acylés, pour obtenir de meilleurs niveaux d’insuline dans le foie. Ce grand groupe de nouveaux modèles d’activité d’insuline fournit de nouvelles options dans le traitement des patients diabétiques, en direction des risques de complication plus faibles. Les principales caractéristiques, propriétés chimiques et applications thérapeutiques de chaque analogue ont été examinées, car toute cette famille de médicaments est avec nous de nos jours.
Travaux de clé: insuline, analogues; Diabète Mellitus Insuline – Dérive, Thérapie; Hypoglycémie, thérapie.
Il est nécessaire de gérer des périodes aiguës de décompensation, ou des défaillances soi-disant secondaires, par thérapie à l’insuline.
En réponse à toutes ces situations cliniques, les analogues d’insuline surviennent; Ces molécules qui, grâce aux changements structurels, modifient l’action et l’utilité de l’insuline naturelle. Dans le domaine de la recherche, des progrès surprenants ont été réalisés et d’autres doivent être produits. Cet examen vise à fournir à ceux qui achètent une vision globale des indications et des progrès réalisés dans le domaine de l’insulinothérapie analogique, ainsi que des étapes qui ont été lancées dans la réalisation de nouvelles insulines, qui se sont unis au plasma aux protéines ou aux graisses Les acides auront des temps d’action plus longs, moins de pointe ou une action supérieure au foie, à la vue pour optimiser le traitement de l’insuline des patients qui en ont besoin.
Général
La biotechnologie a découvert un nouveau domaine de recherche à la fin des années 80 avec l’introduction d’analogues d’insuline, qui n’étaient pas seulement de nouvelles insulines, mais nouvelle Entités chimiques Les modifications d’acides aminés introduites sur la molécule d’insuline ont entraîné des modifications de la structure tridimensionnelle et, par conséquent, de modifier leurs propriétés biologiques.
En raison de l’immunogénicité des insulines utilisées jusqu’à présent et de son absorption lente, il est devenu nécessaire de concevoir de nouvelles formes d’insuline qui fournissent ces lacunes, dans la tentative d’imiter la sécrétion physiologique de l’insuline. La faible vitesse d’absorption a été attribuée à la nécessité de dissociation de cristaux d’insuline hexaméricérie dans les dimères et les monomères nécessaires à la diffusion et à l’absorption sous-cutanée d’insulines dans l’espace interstitiel, associé à une grande variabilité interne et intraindividue. (Deux).Dans la cellule ß et dans les flacons que les patients utilisent la forme prédominante, c’est Hexamérica, en raison de la tendance élevée de l’association que l’insuline a. Cependant, cela constitue un excellent obstacle à une action d’insuline rapide après son application sous-cutanée (3).
L’analogue idéal doit être conforme à toutes ces conditions: absorption et distribution adéquate, syndicat uniquement à votre récepteur, à une action et à votre spécificité. Purification et immunogénicité minimale.
La structure tridimensionnelle de l’insuline en solution (Figure 1) est essentiellement identique à celle de l’insuline dans les cristaux de zinc rhomboïdaux. La dissolution des cristaux est réalisée mieux dans un solvant acide, car par sa teneur en zinc, les cristaux se dissolvent très lentement dans le pH neutre ou alcalin. L’insuline monomère ne prédomine que dans une solution aqueuse en milieu très acide ou de base ou dans des solutions très diluées (4). L’hypothèse selon laquelle une propension réduite à l’auto-association pourrait entraîner une absorption plus rapide et donc une plus faible durée d’action, a été développée grâce à des techniques de génie des protéines et de recombinaison.
Les techniques utilisées dans la création d’analogues monomères d’insuline étaient les suivantes:
– répulsion de charges (ASPB28, ASPB9, GLUB27; GLUB28, ASPA21).
– Diminution de l’hydrophobicité de l’interface (Glub16, Glub26).
– Réglage de la manipulation:
Type I ou B12 (Île B12).
type II ou couche B: par suppression (B25-B26) et manipulation inverse (Lys B28, ProB29).
Il est connu que Amino Les acides impliqués dans la dimérisation sont ceux trouvés dans les positions B8, 9, 12, 16, 21, 23-29. Les personnes engagées dans la liaison du récepteur – comme toujours préservée, sont B12, 16, 23-25. Pour cette raison, l’insuline analogues ASPB28 (ou l’insuline d’aspartate) et LYSB28, prob29 (insuline LISPRO) ont une mauvaise tendance d’auto-association, aux concentrations utilisées dans le thérapeutiquement (5). Les caractéristiques communes de
Tableau 1.- Pharmacocinétique comparative des analogues de l’insuline.
Durée action
Insuline régulière
Insuline NPH
Insuline NPL
Insuline lentement
Ulrayntal insuline insuline glagina
5 à 15 min
30 à 60 min de 1 à 2 h
5 A 15 min
1 à 2 h
2 à 4 h
3 h
2 à 4 h
4 à 6 h
1 à 2 h
de 4 à 6 h
imprévisible
No
6 à 10 h
10 à 16 h
10 à 16 h
10 A 16 H
< 24 h
26 à 30 H
Ces nouvelles insulines se trouvent dans la réalisation d’une insulinémie de plasma plus rapide et plus rapide et moins de la durée d’action que l’insuline humaine. L’ajout de zinc aux deux analogues a entraîné des différences de taux d’absorption ou du profil de temps d’action, un fait utilisé pour la création des analogues d’action intermédiaire. Pour prolonger l’activité de l’insuline, des acides aminés de base (hydrophobe) sont ajoutés pour atteindre l’interaction entre hexamères et variation de contacts individuels. La densité des cristaux est également modifiée, évitant leur dissolution.
On sait que les analogues ne sont que capables de rejoindre le récepteur de l’insuline et qu’ils interdivent directement aucune action post-destinataire. De plus, il convient de rappeler que le récepteur de l’insuline a également la capacité de stimuler la croissance, comme on le sait cliniquement (syndrome de Mauriac: hypoinsulinisme chronique et nanisme). Il existe des différences dans les voies moléculaires pour la signalisation métabolique et mitogène d’insuline et de récepteurs IGF-1 (5-7) (tableau 1).
Analogues d’action rapide
Insuline LISPRO
C’est un analogue de l’insuline hétérodimérique, approuvée pour une utilisation clinique en Europe en avril 1996 et aux États-Unis. En juin. En juin. En juin. de la même année, de structure similaire à l’IGF-1, qui émule l’insuline dans sa conformation à la bicratation avec 2 chaînes: A et B, de 21 et 30 acides aminés respectivement, avec une variation résultant d’un échange réciproque de 2 acides aminés: la lysine dans Position B28 et Proline en B29.
Grâce à ce changement de conformation, l’analogue perd l’attraction entre ses placages, constituant elle-même dans un hexamero stable en solution, transformé en tissu cellulaire sous-cutané dans des monomères dissociés, capable de former des dimères en raison de sa La constante de dissociation dimérique est diminuée sur un facteur de 300 par rapport à l’insuline régulière. Cela rend son absorption beaucoup plus rapide et modifie ses propriétés pharmacocinétiques.
actions biologiques
L’affinité de LISPRO par le récepteur de l’insuline est similaire à celle de l’insuline car elles sont respectées les acides aminés impliqué dans cette action. La afinidad por el receptor de IGF-1 es casi 1½ veces mayor que la insulina regular, pero sólo 0,1% de la afinidad del IGF-1 per se: el crecimiento celular es estimulado en la misma extensión por insulina lispro que por insulina régulier.
pharmacocinétique
Études sur des sujets sains réalisés pour étudier la pharmacocinétique de l’insuline Lispro par les pinces euglucchiques démontrent que la concentration maximale d’insuline sérique était significativement plus grande et plus précise lors de l’application de l’insuline lispro que Insuline régulière (116 contre 51 mu / ml et 42 contre 101 min, respectivement). Cela produit un grand stimulant à l’action d’hormones contre-régulatrices, qui sont ajoutées à la moins d’insulinémie qui existe à la fin de son action, conduisant à une hyperglycémie de qualité supérieure (8).
Le début et la durée d’action de l’insuline LISPRO est plus courte que l’insuline ordinaire (9). Le groupe d’étude multicentrique d’insuline LISPRO, effectué une étude multinationale, multicentrale, randomisée, ouverte et transversale, appliquée à 1008 patients, dont les élévations glycémiques postprandiales étaient nettement inférieures au groupe traitées avec LISPRO, maintenant des niveaux égaux de glucose préprandiel et égale Fréquence de l’hypoglycémie, même lorsqu’elle était nécessaire d’augmenter légèrement les doses d’insuline basale appliquée. Toutefois, ils n’ont pas enregistré d’améliorations significatives aux niveaux de HBA1C, comme explication que, étant l’HBA1C, une moyenne a été affectée par la diminution des épisodes hypoglycémiques.
Il y a beaucoup de facteurs qui influencent l’absorption de l’insuline actuelle des sites d’injection sous-cutanés (10). Dans le cas de l’insuline LISPRO, la vitesse au début de l’action diminue de manière significative, bien que quelque chose de plus grand (environ 1 heure) ait toujours été maintenu pour la demande des extrémités. L’activité de pointe de l’insuline actuelle est augmentée en augmentant la dose appliquée; Ce phénomène ne se produit pas avec l’insuline LISPRO: la durée de l’activité de pointe est indépendante de la dose, en attribuant ce fait à la nature monomère de LISPRO, qui diminue la variabilité de son absorption. Après l’administration endovenose et intrapéritonéale, la pharmacocinétique de Lispro est similaire à celle de l’insuline ordinaire.
Sécurité et immunogénicité
Aucune différence entre l’insuline LISPRO et l’insuline n’a été rapportée en ce qui concerne La probabilité de réactions allergiques, d’événements indésirables et de valeurs de laboratoire anormaux. Il n’y a pas de données concernant son utilisation chez la femme enceinte. En ce qui concerne la sécurité de Lespro dans les adolescents est similaire à l’insuline régulière, bien qu’il n’y ait pas de données chez les jeunes enfants. L’immunogénicité de Lispro est similaire à celle de l’insuline régulière après une année d’utilisation, bien que la présence d’anticorps soit plus importante au cours des six premiers mois d’utilisation, de manière statistique de manière significative, ne modifie pas les exigences d’insuline totale (11).
avantages
Les principaux avantages offerts par des analogues à action courte sont les suivants:
– son absorption rapide, qui diminue l’hyperglycémie postprandiale immédiate et l’hypertriglycéridémie à la formation de LDL petit et dense, facteur de risque pour les maladies macrovasculaires, ainsi que l’état de l’hypercoagulabilité transitoire, l’induction de l’endothéline et du PDGF, ainsi que l’expression des molécules d’adhésion présentées immédiatement dans l’état postprandiel, lorsque l’hyperglycémie oscillante augmente également la Flux rétinien et stimule la production de collagène dans des cellules mésangiales (12,13).
– améliore HBA1C appelé « labile », résultat de quelques heures de glycémie avant analyse. Le DCCT a montré que même à des niveaux égaux d’HBA1C, le groupe qui était dans une thérapie conventionnelle présente un plus grand nombre de complications microvasculaires, en évitant que l’amélioration de Lábil Hba1c, réalisée en évitant les périodes d’hyperglycémie, améliorerait également ces complications.
– diminue la fréquence des hypoglycémies, en particulier les Nocturnas, car son action se termine très rapidement, et de cette manière, l’inacalisation de l’hypoglycémie diminuerait et l’échec du mécanisme contre-réglementation qui se produirait à cette perturbation .
Pour tout le mentionné, ces analogues amélioreraient la qualité de vie des patients qui le reçoivent.
applications cliniques
Insuline postprandial Utilisation LISPRO:
Avec l’insuline actuelle appliquée au mieux des cas 30 minutes avant la nourriture, il existe souvent le risque de L’hypoglycémie précoce postprandiale, tandis qu’une injection a été appliquée immédiatement avant que la nourriture augmente le nombre d’hypoglycémie de post-tort tardif et conduit à des contrôles sous-optimaux postprandiciels. Avec l’insuline Lispro, il n’y a pas cette possibilité compte tenu de ses propriétés pharmacocinétiques. La possibilité d’une utilisation post-prandale a été confirmée par Schernthaner et al. Dans les diabétiques de type 1 de type 1, qui ont été exposés à une charge postprandaire standard, celles qui ont évalué des excursions postprandiales avec des thérapies et des moments d’application différents, observant que les zones de la courbe (ABC) correspondant à LISPRO -20 ‘et LISPRO 0’ ils étaient significativement inférieur à l’insuline actuelle (p < 0,001). Le LISPRO +15 ABC n’avait pas de différence statistiquement significative avec aucun des groupes qui a reçu l’insuline actuelle. Ainsi, en plus de confirmer que le moment le plus approprié pour l’application de l’insuline régulière est d’au moins 20 minutes avant l’admission, il était évident que l’insuline Lispro a une meilleure excursion glycémique postprandiale, sans augmenter le risque d’hypoglycémie lorsqu’il est appliqué immédiatement avant de nourriture, et qui encore 15 minutes après la nourriture initiée, la courbe glycémique n’est pas pire que tout type d’application de l’insuline cristalline (14).
auteurs comme Brunelle et Vignati, qui ont publié plusieurs études sur cette Sujet, même l’amélioration de la commande
Figure 2.- HBA1C et hypoglycémies graves et nocturnes, pendant la période d’étude (p < 0, 01) (17 )) pompes Sous-cutanée continue (CSII, infusion d’insuline sous-cutanée continue) (18). La pompe CSII est souvent la meilleure alternative thérapeutique pour les patients atteints de diabète instable, et pour ceux dont l’activité leur nécessite une grande flexibilité dans le calendrier intérieur. Cependant, même avec la pompe, la flexibilité est limitée par rapport au moment de l’apport une fois que le bolus d’insuline préprépand est effectué, ainsi que la conformation de l’admission (19) est également limitée. Lors de la comparaison de l’utilisation de l’insuline LISPRO avec l’insuline actuelle, des excursions glycémiques postprandiales ont été considérablement réduites lors du traitement avec LISPRO (P < 0,001) dans la pompe. Lors de la comparaison de la fréquence de la cétoacidose chez les patients des utilisateurs CSII 5 heures après la suspension de la pompe infraction sous-cutanée, il a été observé que la glycémie a été élevée à des niveaux plus élevés dans le groupe Lespro, lorsque la pompe rétablit, ces changements ont été inversés beaucoup plus rapidement. avec Lispro qu’avec une insuline cristalline (20,21). Zinman et al. Il a enquêté sur 30 diabétiques de type 1 le rôle de la pompe CSII avec LISPRO dans l’amélioration de l’HBA1C, en comparant avec l’insuline actuelle. La réduction de HBA1C avec LISPRO était significativement plus élevée (p < 0,001). Les effets néfastes de l’importance étaient la cétose (4,5% avec LISPRO et 3,7% avec l’insuline cristalline) et l’occlusion de cathéter sous-cutané. L’étude de la satisfaction du patient préférait l’insuline LISPRO (p < 0,001) (18,22). L’hyperglycémie aiguë et la cétose sont des événements courants chez les patients diabétiques de type 1. De tels «jours de maladie» (jours de maladie), sont généralement gérés à la maison, par des injections sous-cutanées d’insuline cristalline toutes les 2 à 4 heures; Dans ces cas, LISPRO Pared plafonné plus approprié pour sa plus grande vitesse d’action, avec des gouttes de glucose sanguine et de cétonémie plus rapides (21,23).
Effets immunologiques:
Etude Fineberg La capacité immunogène de l’insuline lispro dans les diabétiques de type 1 et 2, démontrant qu’il n’existe aucune preuve d’une fréquence plus élevée dans l’apparition d’anticorps après une année d’utilisation (bien que pendant les 6 premières semaines d’utilisation). Il n’y a pas d’augmentation de l’incidence des allergies d’insuline, bien que dans tous les diabétiques de type 1, une dose d’anticorps supérieure a été trouvée que dans le type 2 (p > 0,05) (11, 24).
Hypoglycémie Risque:
Trois cent trente-six patients atteints de DM1 ont été étudiés par Brunelle et al. (25) Randomisé avec LISPRO et l’insuline actuelle. Les patients présentant une insuline actuelle avaient un taux hypoglycémie plus élevé avec des valeurs égales HBA1C (avec HBA1C = 7%, 76,7% contre 50%).L’hypo-glucose nocturne, au Royaume-Uni, 135 patients ont été comparés, soit 3% des épisodes graves avec l’insuline LISPRO et 9% pour l’insuline actuelle; Cependant, seule une valeur P significative a été observée lors de la comparaison des hypoglycémies qui se produisaient entre 12 et 6 h (26) (Figure 3).
Traitement d’insuline intensifié:
Le schéma dit Ajustement (traitement de l’insuline fonctionnelle) discrimine l’utilisation basale de l’insuline, liée à la nourriture et à l’utilisation corrective. L’analogue LISPRO réalise des améliorations glycémiques et une hypoglycémie (28). Ebeling, Bolli et al. Ils ont effectué une évaluation similaire, dans laquelle 66 patients diabétiques de type 1 ont participé à différents hôpitaux en Finlande, en Suède et en Italie, où ils sont corroborés comme décrit, détectant une amélioration statistiquement significative du HBA1C (29).
régime combiné Avec des applications fréquentes de l’insuline NPH:
Insuline LISPRO améliore la période postprandaire de 2 heures, réduisant ainsi la fréquence de l’hypoglycémie tardive. Malgré cela, la substitution à long terme avec des analogues à action courte (l’insuline LISPRO ou l’aspartate B28) n’a pas abouti à un meilleur contrôle glycémique, étant précisément à la baisse de l’insulinémie qui se produit à la fin de la période postprandaire. Pour cette raison, l’ajout de petites unités d’insuline NPH a été élevée à la LISPRO dans chaque nourriture, avec NPH au moment du lit, infligeant en outre que ce régime se protégerait contre la notoriété de l’hypoglycémie. Bolli (30) a mené une étude dans des diabétiques de type 1 de type 1, avec des régimes de traitement différents pendant 3 mois, auquel il est divisé selon son traitement: insuline C + NPH au coucher, insuline LISPRO + NPH au coucher et insuline LISPRO + NPH Repas et au coucher. Les doses de NPH à administrer avec des repas étaient comprises entre 20% et 30% de la dose totale de l’insuline au petit-déjeuner, près de 40% de la dose totale au déjeuner et entre 10 et 20% de la dose totale au dîner. Il n’a pas obtenu de différences significatives dans les exigences d’insuline quotidiennes. Le groupe d’insuline LISPRO + NPH dans 4 dose obtenu HBA1C mineur que les 2 autres groupes (p < 0,05), avec une ABC (zone sous la courbe) de la glycémie pendant les 24 heures moins que les deux autres groupes (p < 0,05), à la fois dans la période postprandaire immédiate (en comparant avec le groupe d’insuline cristalline + NPH au coucher), comme à la fin du postabsorivo (comparé au groupe d’insuline Lespro + NPH au coucher). Malgré ces avantages, la vie nocturne de la NPH a entraîné des montants plus élevés que ceux appliqués avec des repas, augmentant le risque d’hypoglycémie de nuit et de l’effet somogyi qui en résulte. Dans ces cas, il serait probablement utile de la pompe SCII de nuit ou de l’autre mesure alternative, l’analogue de mauvaise insuline, l’insuline glagina (31).
Figure 3.- Incidence de Événements hypoglycémiques (glycémie < 3 mmol / l et < 2 mmol / L) au cours des 30 derniers jours de la période de traitement de 3 mois dans
patients traités avec LISPRO et l’insuline actuelle (27).
Dans le cas de Lispro, il devrait s’agir d’une dose plus grande de NPH pour compenser sa courte durée du petit-déjeuner et de son déjeuner (30). Dans une autre étude, en appliquant divers régimes, le groupe d’insuline actuel a montré un pic glycémique vers la post-prandonie 135 minutes, diminuant de manière transitoire jusqu’à 225 minutes, puis augmentant progressivement. Dans le groupe d’insuline actuel + NPH, le niveau de glucose n’a montré aucune différence statistique avec le groupe d’insuline actuel, sauf à 135 minutes. Enfin, dans le groupe d’insuline LISPRO + NPH, la glycémie postprandaire était constamment inférieure à celle des autres groupes, notamment de 210 à 420 minutes (p < 0,05) (32).
Un grand dépôt d’insuline sous-cutané augmente la variabilité de l’absorption de l’insuline et du risque d’hypoglycémie postprandaire. Pour cette raison, l’option alternative d’utiliser de petites doses de NPH (0,07 U / kg), mélangées à l’analogue LISCPRO dans chaque aliment (33) (figure 4 et 5) est surélevée.
Ceci indique: (a) que l’utilisation d’une insuline de la LISPRO préprandielle améliore la commande de glucide à long terme uniquement si l’insulinémie basale est remplacée de manière optimale, (b) qu’une telle amélioration est due à LISPRO et non au NPH Extra administré, c) que l’amélioration du contrôle n’est pas associée à une fréquence supérieure dans l’hypoglycémie et (d) que les effets bénéfiques de LISPRO sur HBA1C peuvent être plus importants dans ceux qui ne répondent pas normalement aux intervalles recommandés pour la demande d’insuline dans Relation avec l’apport. Avec seulement une diminution de HBA1C de -0,04% diminue le risque de progression des complications microangiopathiques (29).
Utilisation chez les patients atteints de la fonction de cellule ß résiduelle:
Dans les diabétiques de type 1 de type 1 récemment, garder des gluches presque normales favorise la rémission de leur diabète, ce qui facilite la maintenance Normoglucemias pour plus longtemps, contribuant ainsi à la stabilité glycémique.
chez ces patients, des insulines d’action rapides ont été installées avec de la nourriture pour tenter de réaliser cet objectif, même étant donné le risque d’hypoglycémie postprandaire tardif, car malgré une fonction résiduelle de cellules bêta, ils ont perdu la réponse de l’insuline appropriée. À la nourriture (1er pic de réponse à l’insuline), maintien de la sécrétion d’insuline basale entre les repas.
chez 12 personnes, de type 1 et de diabétiques non diabétiques, les actions de l’insuline actuelle et de LISPRO. Dans le groupe d’insuline actuel (-30 minutes), la glycémie a diminué de 7 à 6,5 mmol / L à 0 minutes et après Nadir à 15 minutes de pose, augmenté progressivement à 8,1, se terminant par 7, 6 mmol / L à la fin de la étudier. Dans le groupe d’insuline de Lespro, la glycémie est passée de 7,3 à 8,8 mmol / L à 30 minutes et a diminué à un nadir de 5,6 à 120 minutes et était de 6,7 à la fin de l’étude. Les niveaux d’insuline périphérique dans des sujets non diabétiques ont atteint un pic postprandial de 295 minutes à 90 minutes, ont entraîné 30 minutes (340 pmol / l) et supérieure au plateau obtenu par l’insuline actuelle (200 pmol / l) à 90 minutes. La différence trouvée était statistique-esprit. Les niveaux d’insulinémie de portail basal n’étaient pas différents, car ils étaient après l’admission, dans laquelle ils ont augmenté à 453 pmol / l.
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Figure 4.- Insulinémie et glycémie Selon les régimes de traitement des patients diabétiques Type 1. Supérieur: Le groupe 1 a reçu hum-r avec chaque nourriture, le 2 reçus Lespro, les 3 ont reçu les proportions variables Lespro + NPH. Le NPH a été maintenu dans les 3 groupes. Les valeurs de 8 sujets non diabétiques sont indiquées dans la zone ombragée (x ± 2 de). Inférieur: glycémie dans
Les 3 groupes de patients diabétiques de type 1 (30).
est de l’insuline périphérique dans des sujets non diabétiques atteignit un pic postprandial de 295 PMOL / L à 90 minutes, dépassé grandement par l’insuline LISPRO à 30 minutes (340 pmol / l) et supérieure au plateau réalisé par l’insuline actuelle (200 pmol / l ) à 90 minutes. La différence trouvée était statistique-esprit. Les niveaux d’insulinémie de portail basal n’étaient pas différents, comme ils l’étaient après la consommation, augmentant à 453 anticorps PMOL / L. L’utilisation d’insulines purifiées et humaines a réduit l’incidence à 40 à 60%. La signification clinique de cette réponse immunitaire reste controversée et a été associée à des modifications de la cinétique de l’insuline appliquée, de la lipodystrophie et de la mauvaise commande métabolique. Seules les pompes intraveineuses ou intramusculaires ont été rapportées sont efficaces dans la prévention de la cétoacidose de cette condition rare (fréquence < 0,1%). Étant donné que l’insuline monomère peut être absorbée beaucoup plus rapidement dans les tissus sous-cutanés que l’insuline hexamérique, il est suspecté qu’il peut « échapper à » des processus de destruction responsables de l’inefficacité de l’insuline sous-cutanée (35). Dans un cas, LISPRO a produit une augmentation de 27,8 fois le niveau basal de l’insuline à 30 minutes de son application, contrairement aux 4,8 fois de promotion obtenues par l’insuline C; Dans un autre cas, la dose d’insuline requise a été réduite de 300 à 58 U / jour, et les anticorps sont tombés de 8057 à 1860 NU / ml. Même la diminution de 53% dans les valeurs d’insuline requises a été décrite. L’insuline LISPRO est une nouvelle option thérapeutique en cas de résistance grave à l’insuline sous-cutanée (36-38).
action lipolytique et dans la composition VLDL:
L’état postprandial est caractérisé par des diabétiques par intolérance au glucose, mais également par intolérance lipide. Étant donné que l’action de l’insuline n’est pas présente ou est insuffisante, l’enzyme lipoprotéine lipase (LPL) n’est pas activée, la concentration plasmatique de lipides riches en triglycérides, qui devrait être dégradée par celui-ci. L’hyperlipémie postprandaire conduit à la formation de LDL de petite et dense, qui est à son tour associée à une réduction de HDL. On sait que cette hyperlipémie postprandiale est un facteur de risque indépendant pour la macroangénopathie. L’effet de l’insuline sur LPL, la lipase hépatique et la composition VLDL analogique ne varie pas par rapport à d’autres insulines (39).
hypoglycémie induite par l’exercice:
tandis que dans des matières normales l’insulinémie Falls Pendant l’exercice, les diabétiques de type 1 ont des niveaux de circulation en fonction de l’insuline appliquée.L’exercice améliore l’absorption de l’insuline du site d’application et le muscle de l’insuline en fonction de la SE et de l’insuline augmente l’utilisation périphérique du glucose et abolir la glyconèse hépatique, même pendant l’exercice. Tout cela augmente le risque d’hypoglycémie lors de l’exercice de ce type de patient. Une étude a été réalisée pour évaluer la réponse glycémique avant l’année. L’hypoglycémie induite par l’exercice dépend fortement de l’intervalle entre sa réalisation et l’application de l’analogue (40,41); L’exercice doit être effectué à la fin de la période postprandaire tardive, lorsque les concentrations LISPRO sont réduites.
dans les utilisateurs d’insuline utilisateur. Dans l’insuline actuelle, les utilisateurs ont atteint une valeur de 335 pmol / l, à la fois des niveaux inférieurs à ceux des non-diabétiques (pic 912 PMOL / L à 90 minutes). Ceci est important, car il soutient l’augmentation de la glucidité postprandaire des diabétiques, même chez les personnes traitées avec l’insuline LISPRO, à la suite d’une sous-insulinisation du portail (34).
résistance grave à l’insuline:
La résistance immunologique à l’insuline peut être traitée avec succès avec des analogues coupées: la formation d’anticorps anti-nsulin était fréquente lorsque des insulines d’origine animale, et plus de 95% des patients diabétiques étaient
la qualité de vie :
La contribution la plus importante de l’insuline Lispro est peut-être l’amélioration de la qualité de vie des patients. Dans une étude publiée sur la perception de la thérapie à l’insuline en deux périodes d’étude croisée, l’utilisation de patients atteints de LISPRO a référé les avantages suivants:
– Soyez capable de manger immédiatement
après Une injection de 49%
– meilleur contrôle 27%
– plus grande liberté et sentiment de bien-être 29%
dans cette étude, 76% des patients a choisi de rester avec l’insuline lispro à la fin de l’étude (42).
Association avec la rétinopathie de risque:
Il y a trois situations causées, en raison de la concentration élevée de promoteurs de croissance , l’augmentation du risque de détérioration de la rétinopathie diabétique: la puberté, la grossesse et l’acromégalie. Il est hypothélé que lorsque le niveau de glucose est rapidement diminué, une extravasation de la rétine de protéines sériques apparaît, ce qui a ajouté une augmentation de facteurs de promotion de la croissance et une rétine prédisposée provoquerait l’aggravation de ladite rétinopathie. Pendant la grossesse, il existe de puissants facteurs mitogènes placentaires et angiogéniques, dosable de la semaine 14 et dont le pic est compris entre 22 et 32 semaines de gestation (43). Il existe également la prolactine, qui présente des caractéristiques promotrices de la croissance et de l’IGF-1 maternelle qui est également soulevée. En raison de cette dernière action et la similitude de l’analogue avec l’IGF-1, certains chercheurs ont suggéré que l’insuline LISPRO pourrait jouer un rôle défavorable dans la détérioration rapide de la rétinopathie chez les diabétiques enceintes (44).
LISPRO a Une légère plus grande affinité pour les membranes placentaires par rapport à l’insuline humaine, qui en termes absolus est extrêmement faible. Les concentrations supérieures à 1000 fois sont nécessaires pour atteindre 50% de liaison au récepteur IGF-1. La molécule IGF-1 est une chaîne de protéines beaucoup plus grande que l’insuline, avec une homologie de 49% avec de l’insuline humaine. Avec Lispro, une telle homologie atteint 51%. La progression de la rétinopathie observée au cours du traitement avec LISPRO chez les diabétiques enceintes se produisait lorsque les corrections glycémiques sont très accélérées et non par l’affinité caractéristique par le récepteur IGF-1 qui démontre LISPRO. Dans le diabète gestationnel, Louis Jovanovic est l’un des plus gros chercheurs et nie la possibilité de l’association avec la rétinopathie, soulignant l’absence de progression si les facteurs conçus pour le développement ou la détérioration de la rétinopathie dans le diabète au début sont évités d’une étude de grossesse. (45): HBA1C élevé avant le début de la gestation et la durée du diabète sur 6 ans.
Diabète gestationnel:
On sait que pour atteindre la naissance d’un enfant en bonne santé, les femmes diabétiques doivent obtenir des concentrations glycémiques aussi proches que la normale. Il a été suggéré que la morbidité néonatale soit secondaire à la variabilité du glucose maternel et de la présence d’anticorps anti-insuline. Les niveaux d’anticorps transférés au fœtus sont proportionnels à la concentration des complexes d’insuline-anti-insuline mesurées chez la mère et sont indépendants de la glycémie de la mère (46). Sur la base de ce raisonnement, les effets immunologiques ont été comparés chez 41 patients atteints de diabète gestationnel traité avec de l’insuline actuelle et de l’insuline LISPRO, avec une dose d’anticorps spécifiques pour LISPRO, pour l’insuline actuelle et les anticorps croisés.Tous les patients avaient des niveaux plus bas de glucose plasmatique, d’insuline sérique et de peptide C que les utilisateurs d’insuline actuels, ne détectant pas les anticorps anti-synysulin lispro dans le sang de cordon ombilical. On sait que la prévalence de la macrosomie chez les enfants de mères diabétiques a une relation positive avec le niveau glycémique maternel et hba1c postprandial, ainsi que le pronostic de la césarienne, de la macrosomie et des hypoglycémies s’améliore avec le contrôle d’une heure post-prandale, plutôt qu’avec le valeur préprandiale (43). Depuis les récepteurs de l’insuline de supraregulas Lispro, il pourrait être utilisé dans le diabète gestationnel avec des avantages comparables à l’insuline ordinaire.
Utilisation dans le diabète de type 2:
Un tiers des patients diabétiques de type 2 ont une mauvaise réponse à l’exercice oral, à l’alimentation et aux instructions hypoglycémiques. La fréquence de défaillance du traitement entre les 2/3 restants est de 5% par an. LISPRO est tout aussi efficace dans le diabète de type 1 ainsi que dans les diminutions postprandiales induites à la fois dans la 1re et la 2e heure postprandiale et parvient à diminuer de 36% le nombre d’épisodes hypoglycémiques, en particulier du jour au lendemain (0 à 6 heures) (47).
Diabète lipoatrophique:
Les cas de syndromes d’insuline graves ont été décrits dans lesquels les exigences de l’insuline sont améliorées lors de l’utilisation de LISPRO (48). Aucune amélioration des hypertriglyéridémies associées n’a été observée.
patients dialysés chroniques:
Une insuffisance rénale chronique augmente considérablement la demi-vie de l’insuline, due à la restriction de la dégradation due à la maladie du rein (manque de l’insulinase rénale). Dans des étapes plus avancées de l’insuffisance rénale, cet effet est antagonisé par la résistance à l’insuline, qui provient des transators associés à cette pathologie, tels que l’hyperparathyroïdie, la présence d’inhibiteurs d’absorption de glucose, etc. Par conséquent, il n’est pas possible de prédire les exigences de l’insuline des patients diabétiques diabétiques. Aisenpreis, de l’Université de Berlin, a mené une étude sur 8 patients diabétiques de type 1 et 2, qui ont dosé glucémie et des insulinèmes à 0, 20, 40, 60, 90, 120, 180 et 240 minutes après l’application de l’insuline 5 minutes après Démarrer l’hémodrysis. Il a constaté que l’absorption était plus rapide pour l’insuline LISPRO (30 minutes après 51 minutes pour l’insuline actuelle), avec des concentrations de pointe plus élevées (146 mu / ml contre 88 mu / ml) et une déclaration basale également plus rapide. Il n’était pas différent du temps d’élimination moyen (43 ± 21 contre 40 ± 9 minutes), ni le volume de distribution (61 ± 54 contre 75 ± 49 l). Le profil pharmacocinétique de la LISPRO pourrait faciliter les corrections hyperglycémiques sans augmenter le risque d’hypoglycémie tardive chez les patients diabétiques hémodialisés (49).
insuline aspartate (ASP B28)
Pour la création de cet analogue monomère, une modification de la séquence d’acides aminés a été effectuée dans la composition de la chaîne B de la molécule de l’insuline, la La proline en position B28 a été remplacée par de l’acide aspartique, introduisant la « hydratation stérile » ou la répulsion des charges électriques entre les interfaces de contact, qui ont retiré les sites de liaison en métal. Comme avec d’autres analogues monomères (ASPB9, GLUV27, ASPB10), la courbe de disparition a été mesurée par scindée avec I127, marquant les résidus de tyrosine en position A14, a observé que la première fois de poseapplication posée de 2 heures a disparu du site d’injection sous forme linéaire. Le taux d’absorption initial était de 50,6 ± 3,9% à la première fois. L’absorption était similaire à celle de l’ASPB10 et de l’ASPB9. Lors de la comparaison des taux d’absorption de l’un de ces analogues avec les diméries et les hexaméricos, il a été confirmé que l’analogue monomère était absorbé trois fois plus rapidement que l’hexamero non dissocié. Cela explique également pourquoi le volume, la concentration et le flux sanguin réalisé dans la zone d’application varient du taux de dilution et donc la dissociation de monomères. Atteindre une absorption plus rapide sont également obtenus plus tôt et de plus grands pics d’insulinémie qui reviennent au basal dans les 4 à 5 heures.
en ce qui concerne le récepteur de l’insuline a été étudié dans des cellules HePG2 (cellules hépatomes humaines intactes): les suppressions consécutives des acides aminés du terminal C-terminal de la chaîne B auront sans aucun doute une application importante dans ce groupe de Les patients, comme cela seront décrits plus tard.
Insuline MIX 25
Le groupe d’étude Humalog Mix 25 a publié une étude réalisée dans 89 personnes diabétiques de type 2, comparant le mélange 25 avec des mélanges d’insuline NPH et cristalline en 2 schémas doses, observant qu’ils ont un tel profil d’action, avec 2 avantages: l’applicabilité péri-périphérique et la faible élévation de la glycémie postprandaire après appliquée, sans fréquence accrue de l’hypoglycémie (53).
a également comparé le mélange MIX 25 et le mélange d’insuline 70/30, et après avoir évalué son action dans 37 diabétiques diabétiques de type 1 et 63, il a été déterminé que le mélange des analogues atteint des excursions glycémiques plus basses postprandial , avec un contrôle glycémique total similaire et un plus petit nombre d’hypoglycémie de nuit (54,55).
Insulines d’action prolongée
Insuline Novosol Basal
Avant la nécessité d’un insuline qui a abouté la sécrétion d’insuline basale quotidienne, cet analogue a été créé en essayant de respecter les caractéristiques suivantes:
– Application une seule fois par jour,
– concentration stable de l’insulinémie,
– reproductibilité pendant 24 heures,
– grande solubilité,
– une faible variation intrainedividuelle de son absorption.
Le premier à étudier cet analogue, qui a été la première de longue action développée, était le groupe de Jorgensen du Danemark (56). Malheureusement, il y avait longtemps dans le tissu cellulaire sous-cutané et les exigences de dose croissantes et de nombreuses réactions locales inflammatoires ont été signalées, ce qui a entraîné l’arrêtement. Malgré cela, il a servi de base aux avancées pharmacodynamiques survenues par la suite.
Insuline Glagina
Une nouvelle insuline qui mimmétique la sécrétion d’insuline de pancréas basale était requise, qui a rencontré Les critères déjà décrits pour un bon analogue, facile à utiliser (injections de différents sites, à des moments différents, sans nécessité de mélanger) et avec une satisfaction élevée et une acceptation par les patients.
L’insuline glargina, houe -901 ou l’insuline humaine 21-GLY-30BA-L-ARG-30BB-L-ARG, est un analogue de l’insuline humaine produite par la technologie DNAR qui se caractérise par son action prolongée et sans crête. C’est un analogue de longue action produite pour une utilisation clinique. Il résulte de 2 modifications de l’insuline humaine, cherchant à réduire la solubilité des hexamères, stabilisant des cristaux d’insuline. Ces modifications sont les suivantes:
– deux charges positives sont ajoutées (2 résidus d’arginine) dans la borne carboxyle de la chaîne B. Il en résulte une déviation du point isoélectrique du pH natif 5,4 à 6, 7 ± 0,2 , rendre la molécule plus soluble sur un pH légèrement acide et moins soluble sur le pH physiologique du tissu sous-cutané.
– une seconde modification est nécessaire pour éviter la désamidation et la dimérisation qui se produisent avant ce pH acide Ceci est réalisé en modifiant le résidu d’asparagine sensible au pH acide qui est en position 21 de la chaîne A et la remplaçant par glycine dont la charge est neutre et est associée à une bonne stabilité (57). Les informations génétiques de cette séquence sont intégrées à l’Escherichia coli K12 via plasmide.
Ces changements structurels rendent difficile la dissolution de la molécule au pH physiologique et provoquer également une précipitation sous-cutanée, qui ralentit et prolonge l’absorption de l’insuline analogique.
Une solution claire, elle ne peut pas être mélangée à une insuline rapide, qui est formulée en tant que tel au pH neutre, car elle provoquerait la précipitation de la glargine.
Pharmacocinétique et pharmacodynamique
Il a marqué des différences avec l’insuline NPH. Son absorption dépend de zinc. L’insuline Glagina a moins de pic (50% de l’insuline NPH) et la durée est double que NPH (59). Heinemann démontre que Glagina Insulin fournit un « profil de pointe », dont le début de l’action est de 2 à 4 heures, durable de plus de 24 heures (58).
Le groupe d’étude américain d’insuline glargine dans le diabète de type 1 a comparé l’efficacité clinique de l’insuline de glargine avec NPH. Là, Glargina a montré une grande diminution des niveaux de jeûne glycémique, sans augmenter le nombre d’hypoglycémie de nuit, bien que l’HBA1C ne s’améliore pas.
Les études réalisées ont caractérisé le profil d’activité d’insuline de Glagina sous forme d’insuline avec des concentrations de plasma relativement plats (59).
Lorsque l’absorption (mesurée à travers la radioactivité résiduelle de I125), La persistance a été observée beaucoup plus longtemps que l’insuline NPH (p < 0,0001) (60.61). De plus, au cours des 6 premières heures postapplication, la glycémie était nettement inférieure pour l’insuline NPH et entre 6 et 24 heures de l’étude, la glycémie n’était pas différente entre les deux insulines. Il existe également des preuves que l’absorption de l’insuline glargina n’est pas modifiée par des lieux d’absorption, qu’il s’agisse de la paroi abdominale, de la région deltoïde ou des cuisses.
dans le groupe d’étude européen de HOE-901 dans le diabète de type 1 L’efficacité de L’insuline Glagina a été comparée à observer une amélioration de l’HBA1C de -0,14% à celle obtenue avec NPH. De cette manière, l’insuline de Glagina administrée une fois par jour au coucher était plus efficace que l’insuline NPH appliquée une ou deux fois par jour.No se observó diferencias en el número de hipoglucemias y reacciones cutáneas, ni en la generación de anticuerpos antianálogos, ni con la señalización posglargina para IGF-1.
Otro fenómeno que contribuiría a prolongar la actividad del HOE901 es el hecho de unir 7 en lugar de 6 moléculas fenólicas al hexámero en los aminoácidos A21Gli-B31Arg 2 de la insulina, que actuarían como efectores alostéricos (62).
Control glucémico nocturno
Se estudió este ítem en niños diabéticos tipo 1 como parte de un régimen de 3 inyecciones, sabiendo que el pico insulínico es uno de los más importantes factores de riesgo para el desarrollo de hipoglucemia nocturna, presentándose generalmente esta sobreinsulini-zación durante la parte inicial de la nuit. La houe-901 sans pic, améliorait cette situation en diminuant le nombre d’épisodes hypoglycémiques que lors de l’utilisation de l’insuline NPH (58) (figure 6).
hypoglycémie
Quand j’insiste pour approcher La NormogLuciMie, nous nous exposons à l’augmentation du risque d’hypoglycémie. L’insuline ultryntatique, qui a été formulée comme une alternative pour éviter ce phénomène, a une grande variabilité, à la fois intra et interindividuelle; L’insuline NPH est également limitée par le risque d’hypoglycémie lors de ses concentrations de pointe, qui se produisent souvent du jour au lendemain.
L’insuline glagina est une bonne possibilité thérapeutique. Une étude de 12 semaines a été menée à comparer les effets de l’insuline glagina et de la NPH en 534 patients diabétiques de type 1, à la fois en matière de contrôle glycémique et à l’incidence de l’hypoglycémie, en trouvant un contrôle glycémique égal avec les deux schémas, moins d’événements d’hypoglycémie graves ont eu lieu (P < 0,005), à la fois des modalités thérapeutiques similaires étant obtenues dans la tolérance obtenue.
Analogues futurs
Le modèle non physiologique d’insuline, qui porte une Une variabilité excessive dans son absorption, triple le risque d’hypoglycémie sévère. Une partie de la variabilité de ladite absorption est associée à la nature insoluble de la molécule et les mélanges qui sont souvent effectués sous forme artisanale. La rente dissolution du matériau cristallin sur le site d’application prolonge son temps d’action. De plus, comme l’absorption de l’insuline dépend également du flux sanguin, des changements normaux de celui-ci peuvent potentiellement modifier le profil d’absorption.
Les efforts importants ont été consacrés au développement d’analogues d’insuline possédant plus d’action prolongée et reproductible. Une possible avancée dans l’amélioration de ces limitations est l’ingénierie d’insulines acylées avec des acides gras, qui ont une affinité substantielle de l’albumine, les moyens d’obtenir une insuline soluble à action prolongée. Il est bien établi que la durée de vie moyenne de nombreuses hormones est prolongée par son syndicat à des protéines de convoyeur spécifiques.
Une autre utilisation possible de ces analogues acylés est par rapport à l’accès des analogues aux tissus périphériques et au foie . Dans les diabétiques de type 1, l’équilibre entre la périphérie et le foie est altéré, cessé d’être 60:40, comme cela se produit normalement, d’égaliser entre eux et de provoquer un effet inférieur sur la glyconèse du foie. La taille de l’insuline les empêche d’atteindre une concentration adéquate à une concentration adéquate, qui serait obtenue en joignant l’albumine.
complexes insulin-thyroxyle
dans le cadre du » Hépathélectivation « Les analogues, qui seront plus actifs à un niveau hépatique que Sysphone, est également l’analogue de l’insulin-thyroxyle. Ce peptide semblable à l’insuline a la capacité de rejoindre le récepteur de l’insuline et de remercier sa jonction thyroxyle,
est liée aux protéines de convoyeur T4 et peut rester dans des sinusoïdes hépatiques, de sorte que son action soit moins, elle est nécessaire d’appliquer de gros volumes, ce qui limite son utilisation. En outre, la grande taille de la molécule pourrait entraver l’union de l’analogue au récepteur de l’insuline, de sorte qu’un « bras d’espacement » a été créé, donnant lieu à l’insuline analogique B1 T4 AHA, actuellement à l’étude (64).
acylation à l’acide palmitique
L’insuline se lie à une protéine sérique en l’acidifiant dans le groupe e-amino de LIS B29 avec de l’acide palmitique, pour favoriser sa liaison à la protéine. L’albumine a été choisie comme une protéine de convoyeur car ses niveaux circulatoires sont élevés et raisonnablement constants, sa capacité de liaison d’acide gras est bien connue et un moyen d’unir l’insuline d’acides gras. L’analogue de l’insuline humaine NE-PALMITOILL LIS (B29) est obtenu par l’addition rapide de N-hydroxy-sucimidyl-palmitate à 20 mmol insuline (65).
Des études ont été menées suggérant la formation d’une stable Resort Albumin-Human Insulin Nepalmitoil Lis (B29).Son heure d’action et de son activité a également été déterminée, à la fois une post-administration endovalique (pour déterminer l’heure d’action et l’activité indépendante du site de la demande), en tant que post-administration sous-cutanée.
L’analogue s’est avéré Soyez aussi puissant que l’insuline humaine non modifiée, avec une durée d’au moins 70% plus longue que l’insuline humaine, due à l’extension de 6 fois la demi-vie. Ainsi, l’Union analogique à l’albumine fournit un ralentissement de la réponse physiologique, avec une durée d’action accrue et une période de permanence prolongée dans le compartiment vasculaire.
Les concentrations de plasma obtenues étaient sensiblement plus élevées (20 à 30 fois supérieures) que celles de l’insuline humaine. Cela indiquerait une diminution de la purification du complexe albuminal-analogique.
concernant sa pharmacocinétique, l’acylation peut réduire considérablement la purification de l’insuline comme mentionné, augmentant sa vie moyenne et son temps d’action. Il existe des différences de pharmacocinétique après l’administration IV ou de SC, suggérant qu’au moins une partie de la prolongation du temps d’action est due à la rétention de l’analogue de la TCSC, apparemment due à l’union de celui-ci à l’albumine tissulaire.
nn304
Il s’agit d’un autre analogue acyné d’insuline, dans lequel l’acide myrtistique (14 acide gras carboné) est joint de manière covalente avec le résidu lis (B29), réalisant ainsi la plus grande affinité de liaison de tous les composés acylés vers l’albumine, formant une insuline humaine lysb29-tétradécoil, des (B30) ou NN304 (66).
En outre, lors de la liaison avec l’albumine, est présumée vraisemblablement inaccessible à l’hépatique récepteur de l’insuline, diminuant son débogage. Alors que la concentration plasmatique de cet analogue est de 6 à 10 fois celle de l’insuline humaine, cela ne se produit pas dans le tissu interstitiel, où les concentrations totales sont plus similaires (NN304: 163 PMOL / L contre l’insuline humaine: 106 PMOL / L).
d’une manière ou d’une autre, la collecte de cellules et l’action du NN304 seront probablement fonction de la vitesse de dissociation du complexe NN304-albumine et de la liaison au récepteur de l’insuline, plutôt que des concentrations interstitielles de NN304, à la fois dans sa forme unie et libre.
Heinemann (67) a démontré dans une étude menée dans des sujets sains avec des pinces euglycémiques que NN304 et l’insuline NPH La réponse métabolique ne montre pas un pic prononcé, bien que Oui, il avait un début d’action lent (446 ± 162 min contre 359 ± 174 min). Cependant, il n’a pas été possible de démontrer un ratio de dose-réponse claire dans l’effet métabolique.
Analog acyné avec de l’acide A-aminobutyrique par A13LEU-A14TIR
Un analogue d’insuline dans la chaîne A, l’A13-14 GABA, A21 ALA, dans laquelle le dipeptide Leu-Tir des positions A13-A14 a été remplacé par l’acide aminé gaba non codé (acide g-aminobutyrique) et ASPA21 par alanine, a été préparé avec la chaîne B de l’insuline porcine, produisant un analogue de l’insuline, une insuline porcine A13-14 GABA, une aile A21 ou une insuline substituée par GABA. Cet analogue conserve 50% de son activité biologique in vivo et 59% de sa capacité de liaison des destinataires. Il est toujours en recherche si le remplacement d’un pont peptidique normal NC par un CC non naturel peut représenter une modification de la structure et de la fonction de cette et d’autres protéines (68).
Conclusions
Les analogues de l’insuline constituent une nouvelle arme thérapeutique pour le traitement du diabète. Cette famille de médicaments fournit plusieurs déficiences pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d’insulines connues jusqu’à présent. L’étude et la synthèse de la molécule de l’insuline ont permis le développement d’ingénierie de protéines, d’ingénierie moléculaire et de bioingénierie, de bases de recherche actuelles. En ce qui concerne la durée d’action, nous avons des analogues d’action rapides, avec les analogues LISPRO et Aspartate B28, l’action intermédiaire telle que l’analogue NPL et le
mélange dans ses différentes concentrations et celles d’action prolongée, comme le glargine . L’insuline LISPRO est la plus étudiée, partage ses propriétés avec une insuline aspartate. Ils ont un début d’action rapide, un maximum de pic et moins fréquemment de l’hypoglycémie parmi ses avantages. Ils n’ont pas été démontrés pour améliorer HBA1C. L’analogue NPL dans le mélange de mélange et d’insuline 25 peut être utilisé dans les mêmes cas que des mélanges d’insuline fixe. L’analogue de Glargina représente la possibilité de fournir une insulinémie basale, car elle n’a pas de pic marqué, son temps d’action est très prolongé et a peu de variabilité. Il existe de multiples enquêtes en cours pour obtenir des analogues à action prolongée, avec de l’hépathélectivité et une concentration similaire à l’insuline tissulaire. Dans le diabète gestationnel, les analogues d’action rapide sont aussi efficaces que l’insuline actuelle.Il n’est pas approuvé son utilisation pour le diabète pré-gouvernemental. Les études prospectives à long terme qui évaluent l’impact de l’amélioration de la glycémie postprandaire malgré l’égalité des valeurs de HBA1C, nous donneront la réponse concernant le rôle réel que les analogues se rencontrent dans le traitement du diabète.
Commentaire
Le rôle des analogues à fonder sur l’échelle thérapeutique des patients diabétiques nécessite, comme tout en médecine, le temps d’acquérir une expérience avec eux. L’utilité de chaque type d’analogues et de son rôle spécifique est toujours dans la recherche. Ces nouvelles molécules ont eu lieu pour répondre à certaines des lacunes thérapeutiques présentées par des insulines conventionnelles, même celles produites par ADNR. En outre, les possibilités futures sont incroyablement utiles et applicables; Malgré tout cela, l’utilisation d’analogues n’est toujours pas satisfaisante. Il n’a pas été démontré sa capacité à réduire l’HBA1C et, par conséquent, ni les complications chroniques dépendant de leur altération. Certains analogues ont si peu de temps utilisé qui ne sont que capables de baser un avantage de la flexibilité, non mieux que les insulines les plus courantes, et dans certains cas, tels que la grossesse, leur utilisation ne s’est avérée pas nuisible.
Les analogues à terme, avec de multiples cibles métaboliques, fourniront sûrement des patients présentant des modes de traitement plus cohérents. Malheureusement, il manque beaucoup de réinstaller l’équilibre glycémique subtil modifié avec le diabète toujours invincible.