Insulina e sinalização: Mecanismos de transdução de sinal e efeitos metabólicos

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índice

1. Receptor de insulina

2. Transdução do sinal

3. Caminhos de sinalização e efeitos metabólicos

3.1 Caminho de sinalização de fosfatilinoitol de 3-quinase (PI3K).

3.1.1 Apoptose

3.1.2 Síntese de glucogénio

3.1.3. Translocação de glut4 para a membrana plasmática

3.1.4 Síntese de proteína

3.1.5 Síntese de ácidos graxos

3.1.6 Ativação de glicólise e inibição da gluconeogênese

3.2 Caminho de sinalização do mapa quinases

receptor de insulina

O receptor de insulina é um receptor extracelular acoplado à enzima com atividade tirosina quinase.

O receptor é formado por duas subunidades α e duas unidades β.mbos tipos de subunidades são sintetizadas a partir de um único receptor codificado por um gene localizado no cromossomo 19. A proteína sintetizada é quebrada em duas partes, formando uma subunidade alfa e β subunidade. Duas subunidades β são inseridas na membrana celular e são anexadas às subunidades alfa por títulos dissulfureto. Subunidades alfa estão no lado extracelular da membrana. As subunidades alfa são unidas por pontes dissulfureto, mas também estão por turnos unidos às sub-subunidades por títulos dissulfuretos, de modo que a molécula forma um único complexo heterotetramérico. As unidades β são aquelas que têm a atividade quinase.

transdução do sinal

Quando a insulina atinge a corrente sanguínea, percorre todo o corpo até atingir as células alvo que contenham receptores especiais para insulina. A insulina é capturada pelas subunidades α unindo a extremidade N-terminal e produz uma mudança conformacional na proteína, que faz com que as subunidades β tenham maior afinidade pelo ATP (atividade quinase).

Uma vez que a insulina interage Com o seu receptor e é ativado, uma molécula de fosfato será combinada com o aminoácido da tirosina. Isso será capaz de seguir diferentes cachoeiras de sinalização. Principalmente há duas vias de transdução ativadas pela ação de insulina:

– fosfatidilinoitol 3-quinase (PI3K): metabolismo de glicose e lipídios.

– via quinases ativadas por mitogens (mapa Kinases): Regulação na síntese de proteínas.

Efeitos metabólicos

3.1 Caminho de sinalização de fosfatidilinoitol 3-quinase (PI3K)

O caminho PI3K é o principal Mecanismo pelo qual a insulina exerce suas funções no metabolismo glicose e lipídico.

O receptor fosforilado torna o fosfato para outra molécula chamada IRS-1 (substrato 1 do receptor de insulina). O IRS-1 fosforilado, por sua vez, une várias proteínas chamadas ‘SH2’ proteins ‘. Uma das proteínas Sh2 é a fosfatidil-inositol-3 quinase (PI3K) à qual fosforilatos e o complexo é formado.

3.1.1 APOPTOSE

A ativação da AKT controla a sobrevivência celular através da fosforilação de metas que dependem dela, com o resultado líquido do aumento na sobrevida da célula, proliferação, crescimento e metabolismo. Dianas para ativação do AKT pode ser classificada em três grupos diferentes: proteínas apoptóticas, fatores de transcrição e proteína quinases. Akt fosforilina diretamente duas proteínas apoptóticas, ruim e caspase 9, inibindo sua atividade apoptótica e, portanto, promovendo a sobrevivência celular.

3.1.2 Síntese de glucogénio

Quando a insulina atinge as células do fígado e junta-se ao seu receptor Ativa o caminho do PI3K que produzirá a translocação de glut2 e como conseqüência a entrada de glicose dentro da célula. Esta glicose vai entrar no caminho da glucoquinóis, mas deve ser catalisada pela fosforimentação de glucokinase e produzindo glicose-1-fosfato que, por ativação da UTP, será capaz de se ligar ao final de uma cadeia de glicogênio graças à ação catalítica do glicogênio sintetase (anteriormente fosforilado pelo GSK3). Desta forma, a glicogênese ocorrerá, ou seja, armazenamento de glicose em excesso na forma de glicogênio dentro das células hepáticas.

3.1.3 translocação de glut4 para a membrana plasmática

em tecido adiposo e muscular, a insulina promove a translocação do transportador de glicose glicose de compartimentos intracelulares para a membrana plasmática, por um caminho que depende da ativação do PI3K e da AKT quinase. Evidência recente indica que o tráfego glut4 para a membrana plasmática depende de vários mecanismos entre os quais a participação do AS160 é encontrada (que contém uma dominação RAB / GAP). AS160 (AKT substrate de 160 kDa) é uma proteína que, no seu estado não fosforilado e activo, regula negativamente a atividade da pequena proteína RAB, que participa do tráfego vesicular da Glut4, inibindo a exocitose basal do transportador. O AS160 é um substrato AKT, e quando é fosforilado pelo AKT, a AS160 é inibido, então o glut4 dependente do tráfego Rabifier é aumentado para a membrana plasmática.

Nos últimos anos, foi descrito em adipócitos Um transporte de glicose independente PI3K caminho e envolve proteínas de proteína e APS e APS de CBL. A formação de um complexo proteico entre a APS / CAP / CBL permite a fosforilação desta última proteína por IR. O complexo de tampa / cbl fosforilado é dissociado da Go e através da PAC interagem com flotilina em microdomi de membrana plasmática conhecido como jangadas lipídicas (jangadas lipídicas), em que CBL recruta o complexo proteico CRKII-C3G. C3G ativo para a proteína TC10, pequena proteína G, um membro da família RHO, que aparentemente leva à translocação glut4.

Por outro lado, ativação de PKCs atípicos λ e ζ induzidos para a insulina que também envolve para favorecer o transporte de glicose induzido pela insulina. Foi descrito que a ativação de PKC-λ / ζ poderia ser dada a jusante de PI3K e TC10, ou seja, poderiam ser proteínas onde ambas as vias de sinalização envolvidas na convergem de transporte de glicose. Por um lado, tem sido sugerido que ambos os PKCs podem ser associados a PDK1 quando ele é ancorado ao PIP3 gerado pela ação PI3K, induzindo fosforilação em resíduos throp402 / thr410 na ativação ASA de PKC. Por outro lado, quando o TC10 é ativado, ele interage com o complexo PKC atípico / par6 / par3, que induz o recrutamento de ambos os PKCs na membrana plasmática, onde são ativados. PAR3 / PAR6 Existem duas proteínas de andaimes recentemente descritas, como proteínas que interagem com PKC-λ / ζ, e que em complexos participam na mediação de várias funções celulares do PKC. Finalmente, podemos dizer que, independentemente do caminho a ser ativado por PKC-λ / ζ, ambos contribuem significativamente para a translocação de glut4 induzida pela insulina.

3.1.4 Síntese de proteína

A cascata do PI3K inclui serina quinases que mediam a resposta de insulina, incluindo a mTOR que regula a síntese de proteínas através das vias de P70S6K / S6 e 4EBP1 / EIF4.

O 4E-BP1 é inibitório do fator de iniciação da tradução de proteínas conhecido como EIF4E e quando o 4E-BP1 é fosforilado, o EIF4E é liberado e pode ser unido ao EIF4G , que também está sob o controle do MTOR e combinado para o EIF4A, forma o complexo EIF4F; e a fabricação deste complexo é necessária para continuar a fase de início da tradução do mRNA em proteína.

O MTOR também ativa o P70S6K, que estimula a iniciação da tradução, bem como o alongamento de a proteína de síntese por diferentes mecanismos; O P70S6K quando ativado, fosforyla e inativo a enzima quinase do fator de alongamento 2 (EEF2K), que permite que o EEF2 seja ativado promovendo o alongamento. Portanto, a hiperfosforilação do P70S6K e estimula a síntese de proteínas.

3.1.5 Síntese de ácidos graxos

A síntese de ácidos graxos ocorre quando as necessidades já tiveram energia satisfeita do célula e a concentração de substratos oxidáveis é alta. A insulina é aquela que intervém nesse processo, uma vez que é graças à que a glicose entra nas células para que a glicólise ocorra e, assim, obtenha energia e outros substratos oxidáveis como acetil-coa.

Quase toda a síntese de gordura Os ácidos ocorrem em células do fígado, enquanto uma parte mínima é realizada nos próprios adipócitos. No fígado, uma vez sintetizado, eles são transportados para células teciduais adiposas.

As grandes quantidades de acetil-coa irão favorecer que a enzima acetil-coa carboxilase é ativada que leva à produção de Malonile -Coa, que será responsável pela inibição da enzima acil-carnitina-transferase 1 e como consequência inibindo β-oxidação. Isso não faz ácidos graxos serem liberados para o sangue.

Síntese ocorre no citosol de Acetyl-CoA (2 carbonos) de origem mitocondrial. Esta molécula vem do catabolismo dos glucídeos, a β-oxidação dos ácidos gordos e o catabolismo dos aminoácidos. Este primeiro acetyl-coa serve como iniciador. Outros acetil-coa não podem ser adicionados diretamente, mas devem ser ativados transformando-se em uma molécula de Malonyl-CoA (3 carbonos). O novo carbono adicionado vem de um íon de bicarbonato dissolvido (HCO3-). A ligação de acetil-coa malonil-coa causa uma molécula de quatro átomos de carbono e a liberação de um CO2. Então duas hidrogenações são produzidas por gastar nadph. Assim, um ácido gordo ativado é obtido a partir de quatro átomos de carbono.

Todo esse processo é catalisado por um conjunto de enzimas unidas, que formam o complexo de ácidos graxos de sintetase (SAG). A repetida união de moléculas de Malonil-CoA permite que dois carbonos sejam adicionados em cada ocasião, formando uma longa cadeia com um número de par de carbono. O ácido graxo geralmente formado é o ácido palmítico, de 16 átomos de carbono.

3.1.6 Ativação de glucólise e inibição da gluconeogênese

insulina uma vez que é conectado que o seu receptor será capaz para torná-lo entre a glicose na célula translocação de um transportador de glicose. No fígado, o transportador é glut2. Desde que no fígado, a gluconeogênese é dada principalmente, haverá um pequeno caminho de ativação de glucólise e inibição da gluconeogênese, uma vez que ambos os processos metabólicos não podem ocorrer ao mesmo tempo. A glicose que entra na célula O que vai fazer quando chegar ao segundo ponto de controle da glucólise já convertida em frutose-6-fosfato, é catalisada pela fosfofructo quinase fosfatase, que, como se desdobrou actua como quinase transformando frutose -6 -Fosfato em frutose-2,6-bifosfato. Esta molécula activa para a enzima fosfofrucoquinase 1 que produz a fosforilação de frutosfato de frutose-1,6-bifosfato de frutosfato de frutose-6-fosfato. A presença de frutose-1,6-bifosfato inibe a frutose-1,6-bifosfatase. Dessa forma, a gluconeogênese é inibida e a glucólise é ativada.

3.2 Caminho de sinalização do mapa Kinases

Esta via intervém na regulação da síntese de proteínas e enzimas que principalmente Regule o metabolismo. A fosforilação dos resíduos de Tyr do domínio citoplasmático IR, promove a associação da proteína SHC, que une o complexo GRB2 / SOS; O SOS é um fator de substituição de nucleótidos de guanina (GEF), capaz de ativar o flush. A ativação de RAS (GTP-RAS) inicia a ignição do mapa Kinases Cascade. O GTP-RAS se junta e a RAF-1 ativa que subseqüentemente leva à fosforilação e à ativação da estrada, que envolve o recrutamento e a ativação do MEK (também chamado Map Kinase quinase) e ERK1 (proporcionalmente a quinase 1) e ERK2. Alternativamente a esta via de sinalização que leva à ativação de ERK1 e ERK2 (genericamente conhecido como Map Kinases), a insulina é capaz de ativar essas proteínas por uma via independente do SHC, mas depende da ativação do IRS (substrato do receptor de insulina) . Uma vez que o IRS está ativo, ele une o complexo GRB2 / SOS e a partir deste ponto a sequência de ativação de proteína é a mesma que descrito para SHC. As quinases do mapa têm uma ampla gama de potenciais substratos, incluindo fatores de transcrição e outras quinases, que participam principalmente na regulação da expressão genética em tecidos sensíveis à insulina, mas não na regulação do transporte de glicose.

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