Análogos de insulina

analogos insulina

Elizabeth Garrido

serviço endocrinology. National Hospital Edgardo Rebagliati Martins.

Resumo

Insulina Análogos são uma nova família de drogas, projetadas para fornecer deficiências que ainda existem com DNA de insulinas. Existem análogos de ação ultrafast, como a insulina LISPRO e aspartato, que evitam hipoglicemia pós-prandial e noturna; Aqueles de ação intermediária como NPL e misturas (NPL 25 é a que foi mais estudada) que unem a duração da ação do NPH com a rapidez da ação dos análogos ultra-rápidos; e ação prolongada, como insulina Glagina, que também falta pico marcante. No futuro próximo, também teremos análogos acilados que pretendem alcançar melhores níveis de fígado do que insulinas e análogos com os quais está atualmente disponível. Essa ampla gama de serviços públicos fornece novas opções no tratamento do paciente diabético, a fim de obter níveis glicêmicos mais próximos da normalidade, o que acaba levando a menores riscos de complicações. Esta revisão visa mostrar o mais destacado de cada um desses análogos, propriedades físicoquímicas e possíveis aplicações terapêuticas, agora que eles já estão em nosso país.

Palavras-chave: insulina, análogos & derivativos; Diabetes de insulina mellitus – dependente, terapia; Hipoglicemia, terapia.

Os análogos de insulina

Análogos de insulina são uma nova família farmacêutica, projetada para superar a deficiência que ainda existe com a insulina RDNA. Existem análogos de insulina rápida, como a Lispro Inslin e a Insin Aspart. Eles evitam hipoglicemia pós-prandial e noturna. Há também análogos de insulina intermediários como NPL e Mix 25 (uma mistura entre NPL e LISPRO), que juntam a duração da insulina de protamina neutra e o início rápido da LISPRO analógico de atuação rápida. Finalmente, há um analógico de ação longa: Glargine, mostrando uma ação de 24 horas e um perfil sem pico. No futuro próximo, teremos análogos acilados, para obter melhores níveis de insulina no fígado. Este grande grupo de novos padrões de atividade de insulina fornece novas opções no tratamento de pacientes diabéticos, título para riscos de complicação inferiores. As principais características, propriedades químicas e aplicações terapêuticas de cada analógico foram revisadas, porque toda essa família de drogas está conosco hoje em dia.

Chave funciona: insulina, análogos; Diabetes mellitus insulina – dependente, terapia; Hipoglicemia, terapia.

É necessário lidar com períodos agudos de descompensação, ou chamadas falhas secundárias, por terapia insulina.

Em resposta a todas essas situações clínicas, surgem análogos de insulina; Essas moléculas que, graças às mudanças estruturais, modificam a ação e a utilidade da insulina natural. No campo da pesquisa, o progresso surpreendente foi alcançado e outros devem ser produzidos. Esta revisão visa proporcionar àqueles que lerem, uma visão global, das indicações e avanços alcançados no domínio da insulinoterapia analógica, bem como as medidas que foram iniciadas na realização de novas insulinas, que unidas no plasma ou graxas Ácidos, terão prazos de ação mais longos, menos pico ou maior ação no fígado, à vista para otimizar o tratamento da insulina dos pacientes que precisam.

General

Biotecnologia Descobriu uma nova área de pesquisa no final dos anos 80 com a introdução de análogos de insulina, que não eram apenas novas insulinas, mas novas Entidades Químicas As modificações de aminoácidos introduzidas na molécula de insulina levaram a alterações na estrutura tridimensional e, consequentemente, às mudanças nas suas propriedades biológicas.

Devido à imunogenicidade das insulinas utilizadas até o momento, e sua absorção lenta, tornou-se necessário conceber novas formas de insulina que supriram essas deficiências, na tentativa de imitar a secreção fisiológica da insulina. A má velocidade da absorção foi atribuída à necessidade de dissociação de cristais de insulina hexamérica em dímeros e monómeros necessários para a disseminação e absorção subcutânea de insulinas no espaço intersticial, associado à grande variabilidade interestial e intrainividual. (Dois).Tanto na célula ß como nos frascos que os pacientes usam a forma predominante é hexamérica, devido à alta tendência de associação que a insulina tem. No entanto, isso constitui um grande obstáculo à rápida ação de insulina após sua aplicação subcutânea (3).

O analógico ideal deve cumprir todas essas condições: Absorção e distribuição adequadas, União apenas ao seu receptor, ação e Purificação e imunogenicidade mínima.

A estrutura tridimensional da insulina em solução (Figura 1) é essencialmente idêntica à de insulina nos cristais de zinco rhomboid. A dissolução dos cristais é realizada melhor em um solvente ácido, já que pelo seu conteúdo de zinco os cristais se dissolvem muito lentamente em pH neutro ou alcalino. A insulina monomérica só predomina em solução aquosa em mídia muito ácida ou básica ou em soluções muito diluídas (4). A hipótese de que uma propensão reduzida à auto-associação poderia levar a uma absorção mais rápida e, portanto, em uma menor duração de ação, foi desenvolvida através de técnicas de engenharia de proteínas e recombinação.

As técnicas utilizadas na criação de análogos monoméricos de insulina foram:

– repulsão de cargas (ASPB28, ASPB9, GLUB27; GLUB28, ASPA21).

– Diminuição da hidrofobicidade da interface (GLUB16, GLUB26).

– Configuração de manipulação:

tipo I ou hidrante (Ile B12).

Tipo II ou LAYER B: por exclusão (B25-B26) e manuseio inverso (Lys B28, prob29).

Sabe-se que amino Ácidos envolvidos na dimerização são aqueles encontrados nas posições B8, 9, 12, 16, 21, 23-29. Aqueles comprometidos com a ligação do receptor – como sempre preservados, são B12, 16, 23-25. Por esta razão, os análogos de insulina Aspb28 (ou insulina do aspartato) e Lysb28, Prob29 (insulina LISPRO) têm uma tendência de auto-associação pobre, nas concentrações utilizadas em terapeuticamente (5). As características comuns de

Estas novas insulinas estão na realização de uma insulinemia plasmática maior e mais rápida e menos duração da ação do que a insulina humana. A adição de zinco a ambos os análogos causaram diferenças na taxa de absorção ou no perfil de ação, um fato que é usado para a criação dos análogos da ação intermediária. Para prolongar a atividade de insulina, aminoácidos básicos (hidrofóbicos) são adicionados alcançando a interação entre os hexamers e a variação de contatos individuais. A densidade dos cristais também é alterada, evitando sua dissolução.

Sabe-se que os análogos só são capazes de participar do receptor de insulina, e que eles não mediam diretamente nenhuma ação pós-receptor. Além disso, deve ser lembrado que o receptor de insulina também tem a capacidade de estimular o crescimento, como é clinicamente conhecido (síndrome mauríaca: hipoinisulinismo crônico e nanismo). Existem diferenças nas vias moleculares para sinalização metabólica e mitogênica de receptores de insulina e IGF-1 (5-7) (Tabela 1).

Análogos de ação rápida

insulina LISPRO

É um análogo de insulina heterodimérica, aprovada para uso clínico na Europa em abril de 1996 e nos EUA. Em junho do mesmo ano, de estrutura semelhante ao IGF-1, que emula a insulina em sua conformação de bicadeiras com 2 cadeias: A e B, de 21 e 30 aminoácidos, respectivamente, com uma variação resultante de troca recíproca de 2 aminoácidos: lisina em Posição B28 e prolina em B29.

Graças a esta mudança conformacional, o analógico perde a atração entre seus folheados, constituindo-se em um hexamero estável em solução, que é transformado no tecido celular subcutâneo em monômeros dissociados, capazes de formar dímeros devido à sua A constante de dissociação dimérica é diminuída em um fator de 300 em relação à insulina regular. Isso torna sua absorção muito mais rápido, e altera suas propriedades farmacocinéticas.

Afinidade biológica

A afinidade do LISPRO pelo receptor de insulina é semelhante à da insulina, uma vez que são respeitados os aminoácidos envolvido nesta ação. A afinidade para o receptor IGF-1 é quase 1 ½ vezes maior do que a insulina regular, mas apenas 0,1% da afinidade IGF-1 per se: o crescimento celular é estimulado na mesma expansão pela insulina Lespro do que pela insulina regular.

Pharmacokinetics

Estudos em indivíduos saudáveis realizados para estudar a farmacocinética da insulina LISPRO por braçadeiras eugluquímicos demonstram que a concentração de pico de insulina sérica foi significativamente maior e mais precoce ao aplicar a insulina LISPRO que insulina regular (116 contra 51 MU / ml e 42 contra 101 min, respectivamente). Isto produz um grande estímulo à ação dos hormônios contra-regulatórios, que é adicionado ao mínimo insulinemia que existe no final de sua ação, levando a maior hiperglicemia de posiinclemia (8).

O início e a duração da ação da insulina LISPRO é menor que a insulina regular (9). O grupo de estudo de insulina multicêntrico, realizado a um estudo multinacional, multicêntrico, randomizado, aberto e cruzado, aplicado a 1008 pacientes, cujas elevações glicêmicas pós-prandiais foram significativamente menores no grupo tratado com LISPRO, mantendo níveis iguais de glicose pré-prandial e A frequência de hipoglicemia, mesmo quando era necessário aumentar ligeiramente as doses de insulina basal aplicada. No entanto, eles não registraram melhorias significativas nos níveis de HBA1C, como uma explicação que, sendo a média de HBA1C, foi afetada pela diminuição dos episódios hipoglicêmicos.

Existem muitos fatores que influenciam a absorção da insulina atual de sites de injeção subcutânea (10). No caso da insulina LISPRO, a velocidade no início da ação diminui significativamente, embora algo maior (aproximadamente 1 hora) ainda fosse mantida para a aplicação nas extremidades. A atividade máxima da insulina atual é aumentada aumentando a dose aplicada; Este fenômeno não ocorre com a insulina LISPRO: O prazo de tempo da atividade de pico é independente da dose, atribuindo este fato à natureza monomérica do LISPRO, que diminui a variabilidade de sua absorção. Após a administração endovenosa e intraperitoneal, a farmacocinética de Lispro é semelhante à da insulina regular.

Não foram relatadas diferenças entre a insulina LISPRO e a insulina regulam a respeito a probabilidade de reações alérgicas, eventos adversos e valores laboratoriais anormais. Não há dados sobre sua utilização em grávida. Em relação à segurança da Lespro em adolescentes é semelhante à insulina regular, embora não haja dados em crianças pequenas. A imunogenicidade do LISPRO é semelhante à da insulina regular após um ano de uso, embora a presença de anticorpos seja maior durante os primeiros 6 meses de uso, estatisticamente significativamente, não altera os requisitos totais de insulina (11).

vantagens

As principais vantagens oferecidas por análogos de atuação curta são:

– sua rápida absorção, que diminui a hiperglicemia pós-prandial imediata e a hipertrigliceridemia à formação de LDL pequeno e denso, fator de risco para doença macrovascular, bem como o estado de hipercoagulabilidade transitória, indução da endotelina e PDGF, e a expressão de moléculas de adesão apresentadas no estado pós-prandial imediatamente, quando, além disso, a hiperglicemia oscilante também aumenta a Fluxo da retina e estimula a produção de colágeno em células mesangiais (12,13).

– melhora o HBA1c chamado “lábil”, resultado de algumas horas glicemia antes da análise. O DCCT mostrou que mesmo em níveis iguais de HBA1c, o grupo que estava na terapia convencional apresentou um maior número de complicações microvasculares, evidenciando que a melhoria em Lábil HBA1C, que foi alcançada, evitando períodos de hiperglicemia, também melhoraria essas complicações.

– diminui a frequência de hipoglicemias, especialmente os nocturnas, uma vez que a sua ação termina muito rapidamente, e dessa forma, a capacidade desabilita da hipoglicemia diminuiria e fracasso no mecanismo de contra-regulação que ocorreria a essa perturbação .

Para todos os mencionados, esses análogos melhorariam a qualidade de vida dos pacientes que o receberam.

Aplicações clínicas

Insulina Postprandial Use LISPRO:

Com a insulina atual aplicada no melhor dos casos 30 minutos antes dos alimentos, há freqüentemente o risco de Hipoglicemia antecipada pós-prandial, enquanto uma injeção aplicada imediatamente antes do alimento aumenta o número de hipoglicemia de pós-sucessão tardia, e leva a controles suboptimais pós-prandiais. Com a insulina Lispro, não há essa possibilidade dadas suas propriedades farmacocinéticas. A possibilidade de uso pós-prandial foi confirmada por Schernthaner et al. Em 18 diabéticos tipo 1, que foram expostos a uma carga pós-prandial padrão, aqueles que avaliaram excursões pós-prandiais com diferentes terapias e momentos de aplicação, observando que as áreas sob a curva (ABC) correspondendo a LISPRO -20 ‘e Lispro 0’ e LISPRO 0 ‘ significativamente menor que a insulina atual (p < 0,001). O LISPRO +15 ABC não teve diferença estatisticamente significante com qualquer um dos grupos que receberam insulina atual. Assim, além de confirmar que o momento mais adequado para a aplicação de insulina regular é de pelo menos 20 minutos antes da ingestão, foi evidente que a insulina Lispro tem uma melhor excursão glicêmica pós-prandial, sem aumentar o risco de hipoglicemia quando aplicada imediatamente comida, e que ainda 15 minutos após a comida iniciada, a curva glicêmica não é pior do que qualquer tipo de aplicação de insulina cristalina (14).

Autores como Brunelle e Vignati, que publicaram vários estudos sobre este Tópico, mesmo a melhoria do controle

Bombas de insulina:

insulina Lispro parece ser a insulina ideal para a infusão de insulina bombas Subcutânea contínua (csii, infusão de insulina subcutânea contínua) (18). A bomba CSII é frequentemente a melhor alternativa terapêutica para pacientes com diabetes instável, e para aqueles cuja atividade exige-lhes grande flexibilidade na programação doméstica. No entanto, mesmo com a bomba, a flexibilidade é limitada em relação ao momento da ingestão, uma vez que o bolus da insulina pré-processual seja realizado, bem como a conformação da ingestão (19) também é limitada. Ao comparar o uso de insulina LISPRO com insulina atual, excursões glicêmicas pós-prandiais foram significativamente reduzidas durante o tratamento com LISPRO (p < 0,001) na bomba. Ao comparar a frequência de cetoacidose em pacientes com os usuários do CSII 5 horas após a suspensão da bomba infundida subcutânea, observou-se que a glicose no sangue foi levantada em níveis mais altos no grupo Lespro, quando a bomba restabelece, essas mudanças foram revertidas muito mais rapidamente com LISPRO que com insulina cristalina (20,21). Zinman et al. Investigou em 30 diabéticos tipo 1 o papel da bomba CSII com LISPRO na melhoria do HBA1c, comparando-o com a insulina atual. A redução do HBA1C com LISPRO foi significativamente maior (p < 0,001). Os efeitos adversos da importância foram cetose (4,5% com LISPRO e 3,7% com insulina cristalina) e oclusão do cateter subcutâneo. O estudo de satisfação do paciente preferiu a insulina Lispro (p < 0,001) (18,22). Hiperglicemia aguda e cetose são ocorrências comuns em pacientes diabéticos tipo 1. Tais “dias de doença” (dias de doença), são geralmente tratados em casa, por injeções subcutâneas de insulina cristalina a cada 2 a 4 horas; Nestes casos, a Lispro pare é mais adequada para a maior velocidade de ação, com gotas mais rápidas de glicose no sangue e ketonemia (21,23).

Efeitos imunológicos:

Estudo de finoberg A capacidade imunogênica da insulina LISPRO no diabéticos tipo 1 e 2, demonstrando que não há evidências de uma maior frequência na aparência de anticorpos após um ano de uso (embora durante as primeiras 6 semanas de uso). Não há aumento na incidência de alergias de insulina, embora em todos os diabéticos tipo 1, foi encontrada uma dosagem de anticorpo maior do que no tipo 2 (p > 0,05) (11, 24).

hipoglicemia Risco:

trezentos e trinta e seis pacientes com DM1 foram estudados por Brunelle et al. (25) randomizado com LISPRO e insulina atual. Pacientes com insulina atual tinham uma taxa de hipoglicemia mais alta com valores iguais de HBA1C (com HBA1c = 7%, 76,7% contra 50%).À noite, hipo-glicose, no Reino Unido, 135 pacientes foram comparados, sendo 3% de episódios graves com insulina LISPRO e 9% para insulina atual; No entanto, apenas um valor de P significativo foi observado ao comparar hipoglicemias que ocorreu entre 12 e 6 da manhã (26) (Figura 3).

Instensificado tratamento de insulina:

o esquema assim chamado Ajuste (tratamento com insulina funcional) discrimina o uso basal de insulina, relacionado a alimentos e uso corretivo. O analógico LISPRO atinge melhorias glicêmicas e hipoglicemia (28). Ebeling, Bolli et al. Eles realizaram uma avaliação semelhante, em que 66 pacientes diabéticos tipo 1 participaram de diferentes hospitais na Finlândia, na Suécia e na Itália, onde se corroboram como descrito, detectando uma melhoria estatisticamente significativa em HBA1c (29).

Esquema combinado Com aplicações freqüentes de insulina NPH:

insulina LISPRO melhora o período pós-prandial de 2 horas, reduzindo a frequência de hipoglicemias tardias. Apesar disso, a substituição a longo prazo com análogos de ação curta (insulina LISPRO ou aspartato B28), não resultou em melhor controle glicêmico, devido precisamente à queda na insulinemia que ocorre no período pós-prandial tardio. Por esta razão, a adição de pequenas unidades de insulina NPH foi levantada para o Lispro em cada alimento, com NPH na época da cama, infligindo ainda mais que este regime protegeria contra a desnecessidade da hipoglicemia. Bolli (30) conduziu um estudo em 24 diabéticos tipo 1, com diferentes esquemas de tratamento por 3 meses, ao qual ele dividiu de acordo com seu tratamento: insulina C + NPH na hora de dormir, insulina Lispro + NPH na hora de dormir, e insulina LISPRO + NPH em Refeições e na hora de dormir. As doses de NPH a serem administradas com refeições foram entre 20% e 30% da dose total da insulina no café da manhã, quase 40% da dose total no almoço e entre 10 e 20% da dose total no jantar. Não obteve diferenças significativas nos requisitos diários de insulina. O grupo de insulina LISPRO + NPH em 4 dose alcançou HBA1C Menor do que os outros 2 grupos (p < 0,05), com um ABC (área sob a curva) de glicose no sangue durante as 24 horas menos do que os outros dois grupos (p < 0,05), ambos no período pós-prandial imediato (comparando-o com o grupo de insulina de cristalino + NPH na hora de dormir), como no falecido postabsorivo (comparado para o grupo de insulina lespro + nph na hora de dormir). Apesar dessas vantagens, a vida noturna de NPh resultou em quantidades mais altas do que as aplicadas com as refeições, aumentando o risco de hipoglicemia noturna e o efeito somogyi resultante. Nesses casos, provavelmente seria útil a bomba de Scii da noite, ou a outra medida alternativa, o analógico mal-insulina, insulina Glagina (31).

No caso de LISPRO, deve ser uma dose maior de NPH para compensar a sua curta duração do café da manhã e almoço (30). Em outro estudo, aplicando vários esquemas, o atual grupo de insulina mostrou um pico glicêmico em direção aos 135 minutos pós-prandiais, diminuindo transitoriamente até 225 minutos, e subseqüentemente subindo progressivamente. No atual grupo de insulina + NPH, o nível de glicose não mostrou diferença estatística com o atual grupo de insulina, exceto a 135 minutos. Finalmente, no grupo de insulina LISPRO + NPH, a glicose no sangue pós-prandial era consistentemente menor do que nos outros grupos, especialmente de 210 a 420 minutos (p < 0,05) (32).

Um grande depósito de insulina subcutânea aumenta a variabilidade da absorção de insulina e o risco de hipoglicemia pós-prandial. Por este motivo, a opção alternativa de utilizar pequenas doses de NPH (0,07 u / kg), misturada com o analógico LISCPRO em cada alimento (33) (Figura 4 e 5) é levantada.

Isto mostra: (a) que o uso de insulina de LISPRO pré-prandial melhora o controle de glicida a longo prazo somente se a insulinemia basal for de otimamente substituída, (b) que tal melhoria se deve a LISPRO e não o NPH Extra administrado, c) que a melhoria do controlo não está associada a uma maior frequência em hipoglicemia e (d) que os efeitos benéficos do LISPRO em HBA1C podem ser maiores naqueles que normalmente não atendem aos intervalos recomendados para a aplicação de insulina Relação com a ingestão. Com apenas uma diminuição do HBA1C de -0,04% diminui o risco de progressão de complicações microangiopáticas (29).

Utilização em pacientes com função de célula ß residual:

em diabéticos tipo 1 recentemente start-up, mantendo quase que os gluches normais favorecem a remissão de seu diabetes, o que facilita a manutenção de Normoglucemias por mais tempo, contribuindo assim para a estabilidade glicêmica.

Nestes pacientes, as insulinas de ação rápida foram instaladas com alimentos em uma tentativa de atingir esse objetivo, mesmo dado o risco de hipoglicemia pós-prandial tardia, uma vez que apesar de ter função residual de células beta, eles perderam a resposta adequada da insulina Para alimentos (1º pico de resposta à insulina), mantendo a secreção basal de insulina entre as refeições.

em 12 pessoas, tipo 1 e diabéticos não diabéticos, as ações da insulina atual e LISPRO. No atual grupo de insulina (-30 minutos), a glicemia diminuiu de 7 a 6,5 mmol / l a 0 minutos, e após o Nadir a 15 minutos posando, aumentou progressivamente para 8.1, terminando com 7, 6 mmol / l no final do estude. No grupo de insulina de Lespro, a glicemia aumentou de 7,3 a 8,8 mmol / l a 30 minutos, e diminuiu para um Nadir de 5,6 a 120 minutos, e foi de 6,7 no final do estudo. Os níveis de insulina periférica em indivíduos não diabéticos atingiram um pico pós-prandial de 295 pmol / l a 90 minutos, levou a 30 minutos (340 pmol / L), e maior que o planalto alcançado pela atual insulina (200 pmol / l) a 90 minutos. A diferença encontrada foi estatística – significativamente mente. Os níveis de insulinemia do portal basal não eram diferentes, pois eram após a ingestão, em que aumentaram em 453 pmol / l.

é de insulina periférica em indivíduos não diabéticos atingiu um pico pós-prandial de 295 pmol / l a 90 minutos, muito excedido pela insulina Lispro a 30 minutos (340 pmol / l), e maior que o planalto alcançado pela insulina atual (200 pmol / l ) a 90 minutos. A diferença encontrada foi estatística – significativamente mente. Os níveis de insulinemia do portal basal não eram diferentes, pois eram após a ingestão, aumentando para 453 pmol / L anticorpos. O uso de insulinas purificadas e humanas reduziu a incidência para 40-60%. O significado clínico dessa resposta imune permanece controverso, e tem sido associado a mudanças na cinética de insulina aplicada, lipodistrofia e mau controle metabólico. Apenas as bombas intravenosas ou intramusculares foram relatadas são eficazes na prevenção da cetoacidose nesta condição rara (frequência < 0,1%). Como a insulina monomérica pode ser absorvida muito mais rápido no tecido subcutâneo do que a insulina hexamérica, é suspeito que ele pode “escapar” dos processos de destruição responsável pela ineficácia da insulina subcutânea (35). Em um caso, a LISPRO produziu um aumento de 27,8 vezes o nível basal de insulina a 30 minutos de sua aplicação, em contraste com os 4,8 tempos de promoção alcançado pela insulina C; Em outro caso, a dose necessária de insulina foi reduzida de 300 a 58 u / dia, e os anticorpos caíram de 8057 a 1860 NU / ml. Mesmo a diminuição de 53% nos valores de insulina necessária foi descrita. A insulina Lispro é uma nova opção terapêutica nos casos de resistência grave à insulina subcutânea (36-38).

Ação lipolítica e na composição VLDL:

O estado pós-prandial é caracterizado em diabéticos por intolerância à glicose, mas também por intolerância lipídica. Uma vez que a ação da insulina não está presente ou é insuficiente, a enzima lipoproteína lipase (LPL) não é ativada, por isso a concentração plasmática de lipídios ricos de triglicérides, que deve ser degradada por ela. A hiperlipemia pós-prandial leva à formação de pequenos e densos LDL, que é, por sua vez, associado à diminuição de HDL. Sabe-se que esta hiperlipemia pós-prandial é um fator de risco independente para macroangiopatia. O efeito de insulina na LPL, lipase do fígado e a composição analógica de VLDL não variam em relação a outras insulinas (39).

hipoglicemia induzida pelo exercício:

Enquanto em indivíduos normais a insulinemia Quedas durante o exercício, os diabéticos tipo 1 têm níveis circulantes de acordo com a insulina aplicada.O exercício melhora a absorção de insulina do local de aplicação, e tanto o músculo per se quanto a insulina aumentam o uso periférico da glicose e abolem a gluconeogênese do fígado, mesmo durante o exercício. Tudo isso aumenta o risco de hipoglicemia durante o exercício neste tipo de paciente. Um estudo foi realizado para avaliar a resposta glicêmica antes do ano. A hipoglicemia induzida pelo exercício é fortemente dependente do intervalo entre sua realização e a aplicação do analógico (40,41); O exercício deve ser realizado no final do período pós-prandial, quando as concentrações LISPRO são diminuídas.

nos usuários de insulina do usuário. Nos atuais usuários de insulina atingiram um valor de 335 pmol / l, ambos os níveis inferiores aos de não-diabéticos (pico 912 pmol / L a 90 minutos). Isso é importante, uma vez que sustenta o aumento da glucemia pós-prandial de diabéticos, mesmo naqueles tratados com insulina LISPRO, como resultado de uma sub-insulinização portal (34).

resistência grave à insulina:

A resistência imunológica à insulina pode ser tratada com sucesso com análogos de corte: a formação de anticorpos antii -nsulina era frequente quando as insulinas de origem animal, e mais de 95% dos pacientes diabéticos foram

qualidade de vida :

Talvez a contribuição mais importante da insulina Lispro, seja a melhoria da qualidade de vida dos pacientes. Em um estudo publicado sobre a percepção da terapia de insulina em dois períodos de um estudo cruzado, com o uso de pacientes com LISPRO referiram-se às seguintes vantagens:

– ser capaz de comer imediatamente

após Uma injeção de 49%

– melhor controle 27%

– maior liberdade e sensação de bem-estar 29%

neste estudo, 76% dos pacientes optou por permanecer com insulina lispro no final do estudo (42).

Associação com retinopatia de risco:

Existem três situações que causam, devido à alta concentração de promotores de crescimento , o aumento do risco para a deterioração da retinopatia diabética: puberdade, gravidez e acromegalia. É hipotetizado que, quando o nível de glicose diminuiu rapidamente, uma extravasão retiniana de proteínas séricas aparece, que acrescentou a um aumento dos fatores de promoção de crescimento e uma retina predisposta causaria o agravamento da referida retinopatia. Durante a gravidez, há fatores mitogênicos e angiogênicos placentários potentes, dosásticos da semana 14, e cujo pico é entre 22 e 32 semanas de gestação (43). Também existe prolactina, que possui características do promotor do crescimento e IGF-1 materno, que também é levantada. Devido a esta última ação, e a semelhança de analógico com o IGF-1, alguns pesquisadores sugeriram que a insulina Lispro poderia desempenhar um papel adverso na rápida deterioração da retinopatia em diabéticos grávidos (44).

Lispro Uma ligeira afinidade maior para as membranas placentais quando comparada com a insulina humana, que em termos absolutos é extremamente baixa. As concentrações superiores a 1000 vezes são necessárias para atingir 50% de ligação ao receptor IGF-1. A molécula IGF-1 é uma cadeia proteica muito maior do que a insulina, com 49% de homologia com insulina humana. Com Lispro tal homologia atinge 51%. Acredita-se que a progressão da retinopatia que tenha sido observada durante o tratamento com LISPRO em diabéticos gráficos quando as correções glicêmicas são muito aceleradas, e não pela característica afinidade pelo receptor IGF-1 que demonstra LISPRO. No item diabetes gestacional, Louis Jovanovic é um dos maiores pesquisadores, e nega a possibilidade de a associação com a retinopatia, apontando a ausência de progressão se os fatores expulsos para o desenvolvimento ou deterioração da retinopatia no diabetes em diabetes em diabetes são evitados (45): HBA1c elevado antes do início da gestação e a duração do diabetes ao longo de 6 anos.

Diabetes gestacional:

Sabe-se que, a fim de alcançar o nascimento de uma criança saudável, as mulheres diabéticas devem obter concentrações glicêmicas tão próximas quanto normais. Foi sugerido que a morbidade neonatal é secundária à variabilidade da glicose materna e à presença de anticorpos anti-insulina. Os níveis de anticorpos transferidos para o feto são proporcionais à concentração de complexos de insulina-anti-insulina medidos na mãe e são independentes da glicose no sangue materno (46). Com base nesse raciocínio, os efeitos imunológicos foram comparados em 41 pacientes com diabetes gestacional tratados com insulina atual e insulina LISPRO, com dosagem de anticorpos específicos para LISPRO, para insulina atual e anticorpos cruzados.Todos os pacientes tiveram níveis mais baixos de glicose plasmática, insulina sérica e péptido C do que os usuários de insulina atuais, não detectando anticorpos anti-sínsulina no sangue do cordão umbilical. Sabe-se que a prevalência de macrosmomia em crianças de mães diabéticas tem uma relação positiva com o nível de glicêmico de maternal e HBA1C pós-prandial, e também que o prognóstico de cesariana, macrosmo e hipoglicemias melhora com o controle de uma hora pós-prédica, em vez de valor pré-prandial (43). Como os receptores de insulina de Lispro Supraregulas, ele poderia ser usado em diabetes gestacional com benefícios comparáveis à insulina regular.

Uso no diabetes tipo 2:

Um terço dos pacientes diabéticos Tipo 2 têm uma resposta fraca para exercício oral, dieta e instruções hipoglicêmicas. A frequência de insuficiência de tratamento entre os restantes 2/3 é de 5% ao ano. A LISPRO é igualmente eficaz no diabetes tipo 1, bem como diminuições pós-prandiais induzidas tanto na 1ª e 2ª hora pós-prandial, como consegue diminuir 36% o número de episódios hipoglicêmicos especialmente durante a noite (0 a 6 AM) (47).

Diabetes Lipoatrophic:

Casos de síndromes graves de insulina foram descritos nos quais os requisitos de insulina são melhorados ao usar LISPRO (48). Nenhuma melhoria nas hipertriglyeridemias associadas não foi observada.

A insuficiência renal crônica aumenta consideravelmente a meia-vida da insulina, devido à restrição na degradação devido à doença renal (falta de insulinase renal). Em estágios mais avançados de insuficiência renal, esse efeito é antagonizado pela resistência à insulina, originária dos transportadores associados a essa patologia, como o hiperparatireoidismo, a presença de inibidores de absorção de glicose, etc. Portanto, não é possível prever os requisitos de insulina dos pacientes com diálise diabética. Aisenpreis, da Universidade de Berlim, realizou um estudo em 8 pacientes diabéticos tipo 1 e 2, que dosou glucemias e insulínios a 0, 20, 40, 60, 90, 120, 180 e 240 minutos após a aplicação de insulina 5 minutos após começando a hemodrísia. Ele descobriu que a absorção foi mais rápida para a insulina LISPRO (pós-replicação de 30 minutos contra 51 minutos para insulina atual), com maiores concentrações de pico (146 MU / ml contra 88 MU / ml), e um retorno basal também é mais rápido. Não foi diferente o tempo médio de eliminação (43 ± 21 contra 40 ± 9 minutos), nem o volume de distribuição (61 ± 54 contra 75 ± 49 L). O perfil farmacocinético do LISPRO poderia facilitar correções hiperglicêmicas sem aumentar o risco de hipoglicemia tardia em pacientes diabéticos hemodializados (49).

insulina aspartato (ASP B28)

Para a criação deste analógico monomérico, uma alteração na sequência de aminoácidos foi realizada na composição da cadeia B da molécula de insulina, A prolina na posição B28 foi substituída por ácido aspártico, introduzindo a “higiadora esteriza” ou repulsa de encargos elétricos entre as interfaces de contato, que removeu os locais de ligação de metal. Tal como acontece com outros análogos monoméricos (ASPB9, GLUV27, ASPB10), a curva desaparecimento foi medida por divisão com i127, marcando os resíduos de tirosina na posição A14, observado que as primeiras 2 horas de pós-replicação desapareceram do local de injeção em forma linear. A taxa inicial de absorção foi de 50,6 ± 3,9% na primeira vez. A absorção foi semelhante à do ASPB10 e ASPB9. Ao comparar as taxas de absorção de qualquer um desses análogos com os dimerícios e os hexaméricos, confirmou-se que o analógico monomérico foi absorvido três vezes mais rápido que o hexamero não dissociado. Isso também explica por que o volume, a concentração e o fluxo sanguíneo alcançado na zona do aplicativo variam a taxa de diluição e, portanto, dissociação em monômeros. Alcançar uma absorção mais rápida também são alcançados anteriormente e maiores picos de insulinemia que retornam ao basal dentro de 4 a 5 horas.

em relação ao receptor de insulina foi estudado em células HEPG2 (células intactas do hepatoma humano): as exclusões consecutivas dos aminoácidos do terminal C da cadeia B, sem dúvida, terão uma aplicação importante neste grupo de Os pacientes, como serão descritos mais tarde.

Mistura de insulina 25

O grupo de estudo do Humalog Mix 25 publicou um estudo realizado em 89 indivíduos diabéticos do tipo 2, comparando a mistura 25 com misturas de insulina NPH e cristalino em 2 regimes de dose, observando que têm um perfil de ação, com 2 vantagens: aplicabilidade periprandial, e a baixa elevação da glicose no sangue pós-prandial após aplicada, sem maior frequência de hipoglicemia (53).

foi também comparado a mistura 25 mistura e a mistura de insulina 70/30, e após avaliar a sua ação em 37 diabéticos diabéticos do tipo 1 e 63, foi determinado que a mistura dos análogos alcança excursões glicêmicas inferiores , com um controle glicêmico total semelhante e com menor número de hipoglicemia noturna (54,55).

insulinas de ação prolongada

insulina Novosol basal

antes da necessidade de um Insulina que aliviou a secreção de insulina basal diária, este analógico foi criado tentando cumprir as seguintes características:

– aplicação apenas uma vez por dia,

– concentração estável de insulinemia,

– reprodutibilidade durante 24 horas,

– Grande solubilidade,

– pobre variação intrainividual na sua absorção.

O primeiro a estudar este analógico, que foi a primeira ação longa que foi desenvolvida, foi o grupo de jorgensen da Dinamarca (56). Infelizmente, havia por um longo tempo no tecido celular subcutâneo e aumento dos requisitos de dose e muitas reações locais inflamatórias foram relatadas, o que levou à descontinuação. Apesar disso, serviu como base para os avanços farmacodinâmicos que ocorreram depois disso.

insulina glagina

uma nova insulina que mimética a secreção de insulina pancreática basal foi necessária, que se encontrou com Os critérios já descritos para um bom analógico, fácil de usar (injeções em diferentes sites, em momentos diferentes, não precisam misturar) e com alta satisfação e aceitação por pacientes.

a insulina glargina, enxada -901 ou insulina humana 21-Gly-30BA-L-Arg-30BB-L-arg, é um análogo de insulina humana produzida pela tecnologia DNAR que é caracterizada por sua ação prolongada e sem pico. É um análogo de longa ação produzida para uso clínico. Resulta de 2 modificações na insulina humana, buscando reduzir a solubilidade dos hexamers, estabilizando cristais de insulina. Tais modificações são:

– duas cargas positivas são adicionadas (2 resíduos de arginina) no terminal carboxilo da cadeia B. Isso resulta em um desvio do ponto isoelétrico do pH nativo 5,4 a 6, 7 ± 0,2 , tornando a molécula mais solúvel a um pH ligeiramente ácido e menos solúvel para o pH fisiológico do tecido subcutâneo.

– uma segunda modificação é necessária para evitar a deamidação e dimerização que ocorre antes desse pH ácido Isto é conseguido alterando o resíduo de asparagina sensível ao pH ácido que está na posição 21 da cadeia A e a substituição por glicina cuja carga é neutra e está associada à boa estabilidade (57). A informação genética dessa sequência é incorporada ao Escherichia Coli K12 via plasmídeo.

Essas alterações estruturais dificultam a dissolução da molécula ao pH fisiológico, e também causar precipitação subcutânea, que diminui e prolonga a absorção de insulina analógica.

Sendo uma solução clara, não pode ser misturada com insulina rápida, que é formulada como tal para pH neutro, uma vez que causaria a precipitação de glargina.

farmacocinética e farmacodinâmica / p>

marcou diferenças com a insulina NPH. Sua absorção é dependente de zinco. A insulina Glagina tem menos pico (50% da insulina NPH) e a duração é o dobro de NPH (59). Heinemann demonstra que a insulina de Glagina fornece um “ponto de pico”, cujo início da ação é de 2 a 4 horas, durando mais de 24 horas (58).

O grupo de estudo dos EUA de insulina Glargine no diabetes tipo 1 comparou a eficiência clínica da insulina glargina com NPH. Lá, Glargina mostrou uma grande redução nos níveis de jejum glicêmicos, sem aumentar o número de hipoglicemia noturna, embora o HBA1c não melhorasse.

Os estudos realizados caracterizaram o perfil de atividade de insulina Glagina como uma insulina com concentrações plasmáticas relativamente plasmáticas (59).

Ao comparar sua absorção (medida através da radioatividade residual de I125), o A persistência foi observada por muito mais tempo do que insulina nph (p < 0.0001) (60.61). Além disso, nas primeiras 6 horas de pós-replicação, a glicemia foi significativamente menor para a insulina NPH, e entre 6 e 24 horas do estudo, a glicose no sangue não era diferente entre as duas insulinas. Há também evidências de que a absorção de insulina glargina não é modificada por locais de absorção, se estas parede abdominal, região deltóide ou coxas.

no grupo europeu de estudo de HOE-901 no diabetes tipo 1, a eficácia de A insulina Glagina foi comparada observando uma melhora em HBA1C de -0,14% para que atingido com NPH. Desta forma, a insulina de Glagina administrada uma vez por dia na hora de dormir era mais eficaz que a insulina NPH aplicada uma ou duas vezes por dia.Nenhuma diferença foi observada no número de hipoglicemias e reações cutâneas, nem na geração de anticorpos anti-analisos, nem com sinalização pós-pechinal para o IGF-1.

outro fenômeno que contribuiria para prolongar a atividade de HOE901 é o fato de se juntar 7 em vez de 6 moléculas fenólicas nos aminoácidos A21GLI-B31ARG 2 de insulina, que atuaria como efeitos alostéricos (62).

Controle glicêmico noturno

ele Estudou este item nas crianças diabéticas do tipo 1 como parte de um regime de 3 injeções, sabendo que o pico insuloso é um dos mais importantes fatores de risco para o desenvolvimento da hipoglicemia noturna, esta ocasulina é geralmente apresentada durante a parte inicial da noite. O HOE-901 sem pico, melhorou esta situação diminuindo o número de episódios hipoglicêmicos que ao usar a insulina de NPH (58) (figura 6).

hipoglycaemia

quando eu insisto em se aproximar A NORMOGLUCEMIA, expômos a nós mesmos ao aumento do risco de hipoglicemia. Insulina ultinaryntal, que foi formulada como uma alternativa para evitar este fenômeno, tem grande variabilidade, tanto intra quanto interindividual; A insulina NPH também é limitada pelo risco de hipoglicemia durante suas concentrações de pico, que geralmente ocorrem durante a noite.

insulina Glagina é uma boa possibilidade terapêutica. Foi realizado um estudo de 12 semanas comparando os efeitos da insulina Glagina e NPH em 534 pacientes diabéticos tipo 1, tanto no controle glicêmico quanto na incidência de hipoglicemia, encontrando um controle glicêmico igual com ambos os esquemas, menos eventos graves de hipoglicemia ocorridos (P < 0,005), ambas as modalidades terapêuticas semelhantes que estão sendo obtidas na tolerância obtida.

Análogos futuros

O padrão não fisiológico de insulina, que transporta um A variabilidade excessiva em sua absorção, triplica o risco de hipoglicemia grave. Uma parte da variabilidade da referida absorção está associada à natureza insolúvel da molécula, e as misturas que são frequentemente realizadas na forma artesanal. A lenta dissolução do material cristalino no local de aplicação prolonga seu tempo de ação. Além disso, como a absorção de insulina também depende do fluxo sanguíneo, as alterações normais podem potencialmente alterar o perfil de absorção.

grandes esforços foram dedicados ao desenvolvimento de análogos de insulina que possuem mais ação prolongada e reproduzível. Um possível avanço na melhoria dessas limitações é a engenharia de insulinas aciladas com ácidos graxos, que têm uma afinidade substancial por albumina, os meios para obter uma insulina solúvel em ação longa. É bem estabelecido que o tempo médio de vida de numerosos hormônios é prolongado por sua união a proteínas transportadoras específicas.

Outra possível Uso desses análogos acilados é em relação ao acesso dos análogos aos tecidos periféricos e no fígado . Em diabéticos tipo 1, o equilíbrio entre a periferia e o fígado é alterado, deixou de ser 60:40, como normalmente ocorre, para equalizar entre eles e causar um efeito menor na gluconeogênese do fígado. O tamanho dos dímeros de insulina impede que ele atinja uma concentração adequada em uma concentração adequada, que seria alcançada juntando-se à albumina.

complexos insulina-tiroxilo

como parte do ” Análogos hepathelectivative, que seriam mais ativos em nível hepático do que sistêmico, também é analógico insulino-tiroxilo. Este peptídeo semelhante à insulina tem a capacidade de se juntar ao receptor de insulina e graças à sua junção tiroxilo,

está ligada às proteínas transportadoras T4, e pode permanecer em sinusóides hepáticos, por isso é menos, é menos necessário aplicar grandes volumes, o que limita seu uso. Além disso, o tamanho grande da molécula poderia impedir a união do análogo ao receptor de insulina, então um “braço espacial” foi criado, dando origem à insulina B1 T4 AHA, que está atualmente em estudo (64).

Acilação com ácido palmítico

A insulina liga-se a uma proteína sérica acidificá-la no grupo E-amino de LIS B29 com ácido palmítico, para promover sua ligação de proteína. A albumina foi escolhida como uma proteína transportadora porque seus níveis circulatórios são altos e razoavelmente constantes, sua capacidade de ligação de ácido gordo é bem conhecida e uma maneira de unir insulina a ácidos graxos. A insulina humana analógica ne-palmitóide LIS (B29) é obtida pela rápida adição de n-hidroxi-succimidil-palmitato a 20 mmol insulina (65).

Estudos foram realizados sugerindo a formação de um estábulo Resort Albumin-Humana Insulina Nepalmitil LIS (B29).Seu tempo de ação e atividade também foi determinado, tanto pós-administração endovally (para determinar o tempo independente de ação e atividade do local de inscrição), como pós-administração subcutânea.

O analógico acabou por Seja tão poderoso quanto a insulina humana não modificada, com uma duração pelo menos 70% maior que a insulina humana, devido à extensão de 6 vezes o tempo de meia-vida. Assim, a união do analógico à albumina fornece uma desaceleração da resposta fisiológica, com maior duração de ação e um tempo de permanência prolongada no compartimento vascular.

As concentrações plasmáticas obtidas foram substancialmente maiores (20 a 30 vezes maiores) do que as da insulina humana. Isso indicaria uma diminuição na purificação do complexo analógico de albumina.

Em relação à sua farmacocinética, a acilação pode reduzir significativamente a purificação de insulina como mencionado, aumentando sua vida média e seu tempo de ação. Existem diferenças na farmacocinética após a administração IV ou SC, sugerindo que pelo menos uma parte do prolongamento do tempo de ação é devido à retenção do análogo em TCSC, aparentemente devido à união da albumina tecidual.

nn304

É outro analógico aclizado de insulina, no qual o ácido microístico (14 ácido graxo de carbono), ligado covalentemente com o resíduo LIS (B29), conseguindo a maior afinidade de ligação de Todos os compostos acilados para a albumina, formando a insulina humana lisb29-tetradaCacacoil, DES- (B30), ou NN304 (66).

Além disso, quando a ligação com a albumina, é feita ao analógico presumivelmente inacessível ao hepático receptor de insulina, diminuindo sua depuração. Embora a concentração de plasma deste analógico seja de 6 a 10 vezes a de insulina humana, isso não ocorre no tecido intersticial, onde as concentrações totais são mais semelhantes (NN304: 163 pmol / L contra insulina humana: 106 pmol / l).

De uma forma ou de outra, a coleta de células e a ação do NN304 provavelmente seria uma função da taxa de dissociação do complexo NN304-albumina e a ligação ao receptor de insulina, em vez das concentrações intersticiais de NN304, tanto em sua forma unida quanto livre.

Heinemann (67) demonstrou em um estudo realizado em indivíduos saudáveis com grampos euglycêmicos que tanto NN304 como insulina NPH a resposta metabólica não mostra um pico pronunciado, embora Sim, ele tinha um início lento de ação (446 ± 162 min contra 359 ± 174 min). No entanto, não foi possível demonstrar uma proporção de dose-resposta clara no efeito metabólico.

Acomodação analógica com ácido A-aminobutírico por A13LEU-A14TIR

um analógico de insulina na cadeia A, o A13-14 GABA, A21 ALA, em que o dipeptido Leu-TIR das posições A13-A14 foi substituído pelo ácido GABA não-codificado (ácido G-aminobutírico) e ASPA21 por alanina, foi preparado com a cadeia B de insulina porcina, produzindo um analógico de insulina, insulina porcina A13-14 GABA, A21, ou insulina substituída com GABA. Este analógico retém 50% de sua atividade biológica in vivo e 59% de sua capacidade de ligação beneficiária. Ainda está em pesquisa se a substituição de uma ponte peptídica normal NC por um CC não natural pode representar uma mudança na estrutura e função desta e outras proteínas (68).

Conclusões

Análogos de insulina constituem uma nova arma terapêutica para o tratamento do diabetes. Esta família de drogas fornece várias deficiências farmacocinéticas e farmacodinâmicas de insulinas conhecidas até agora. O estudo e a síntese da molécula de insulina permitiam o desenvolvimento de engenharia de proteínas, engenharia molecular e bioengenharia, bases de pesquisa atuais. Em relação à duração da ação, temos análogos rápidos de ação, com os análogos LISPRO e aspartato B28, a ação intermediária, como o analógico NPL e a mistura

em suas diferentes concentrações e as de ação prolongada, como a glargina . A insulina Lispro é a mais estudada, compartilha suas propriedades com insulina aspartato. Eles têm um rápido início de ação, maior pico e menos frequência de hipoglicemia entre suas vantagens. Eles não foram mostrados para melhorar o HBA1c. O analógico NPL na mistura e mistura de insulina 25 pode ser usado nos mesmos casos que misturas de insulina fixa. A glargina análoga representa a possibilidade de suprir insulinemia basal, porque não tem um pico marcado, seu tempo de ação é bastante prolongado e tem pouca variabilidade. Existem múltiplas investigações em andamento para obter análogos de longa duração, com hepatelectividade e concentração de insulina tecidual similar. Em diabetes gestacional, análogos de ação rápida são tão eficazes quanto a insulina atual.Não é aprovado seu uso para diabetes pré-governo. Os estudos prospectivos de longo prazo que avaliam o impacto da melhora da glicose no sangue pós-prandial Apesar dos valores iguais do HBA1C nos darão a resposta sobre o papel real que os análogos se reúnem no tratamento do diabetes.

comentário

O papel do análogo a ser fundado na escala terapêutica de pacientes diabéticos requer, como tudo em medicina, tempo para adquirir experiência com eles. A utilidade de cada tipo de análogos e seu papel específico ainda está em pesquisa. Essas novas moléculas ocorreram para responder a algumas das deficiências terapêuticas apresentadas pelas insulinas convencionais, mesmo aquelas produzidas pela ADNR. Além disso, as futuras possibilidades são incrivelmente valiosas e aplicáveis; Apesar de tudo isso, o uso de análogos ainda é insatisfatório. Não demonstrou sua capacidade de reduzir o HBA1C e, portanto, nem as complicações crônicas dependem de sua alteração. Alguns análogos têm tão pouco tempo em uso que só são capazes de basear uma vantagem de flexibilidade, não melhor do que as insulinas mais comuns, e em certos casos, como a gravidez, seu uso não provou ser prejudicial.

Análogos futuros, com múltiplos alvos metabólicos, certamente fornecerão aos pacientes mais modos coerentes de tratamento. Infelizmente, muito está faltando para reinstalar o saldo glicêmico sutil que é alterado com diabetes ainda invencível.