Insulina e segnalazione: meccanismi di trasduzione del segnale e effetti metabolici

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indice

1. Ricevitore di insulina

2. Trasmissione del segnale

3. Percorsi di segnalazione e effetti metabolici

3.1 Percorso di segnalazione fosfatidylinositolo 3-chinasi (PI3K).

3.1.1 APOPTOSI

3.1.2 Sintesi glucogen

3.1.3. Traslocazione di Glut4 fino alla membrana plasmatica

3.1.4 Sintesi proteica

3.1.5 Sintesi di acidi grassi

3.1.6 Attivazione della glicolisi e inibizione della gluconeogenesi

3.2 Percorso di segnalazione della mappa Kinases

Recettore dell’insulina

Il recettore dell’insulina è un recettore extracellulare accoppiato all’enzima con attività tirosina chinasi.

Il ricevitore è formato da due α-subunità e due unità β.MBOS I tipi di subunità sono sintetizzati da un singolo recettore codificato da un gene situato sul cromosoma 19. La proteina sintetizzata è rotta in due parti, formando una subunità alfa e a β subunità. Due subunità β sono inserite nella membrana cellulare e sono collegate alle subunità alfa dalle obbligazioni disolfuro. Le subunità alfa sono sul lato extracellulare della membrana. Le subunità alfa sono unite insieme da ponti disolfuro, ma, sono anche a loro volta uniti alle subunità β da parte dei legami disolfuro, in modo che la molecola costituisca un singolo complesso eterotetramerico. Le unità β sono quelle che hanno l’attività chinasi.

Transduzione del segnale

Quando l’insulina raggiunge il flusso sanguigno, viaggia su tutto il corpo fino a raggiungere le celle bersaglio che contengono recettori speciali per l’insulina. L’insulina viene catturata dalle subunità α che si uniscono all’estremità del terminale N e produce un cambiamento conformazionale nella proteina, che causa le subunità β di avere una maggiore affinità con l’ATP (Activity Kinase).

una volta che l’insulina interagisce Con il suo ricevitore ed è attivato, una molecola fosfato sarà combinata con l’amminoacido della tirosina. Questo sarà in grado di seguire diverse cascate di segnalazione. Principalmente ci sono due percorsi di trasduzione attivati dall’azione dell’insulina:

– fosfatidylinositolo 3-chinasi (PI3K): metabolismo di glucosio e lipidi.

– tramite kinases attivato da mitogeni (mappa Kinases): Regolamento nella sintesi proteica.

Segnalazione e effetti metabolici

3.1 Percorso di segnalazione di fosfatidylinositolo 3-chinasi (PI3K)

Il percorso PI3K è il principale Meccanismo con cui l’insulina esercita le sue funzioni nel metabolismo del glucosio e del lipidico.

Il recettore fosforilato rende il fosfato a un’altra molecola chiamata IRS-1 (substrato 1 del recettore dell’insulina). La fosforilata IRS-1, a sua volta, si unisce a diverse proteine chiamate le proteine “SH2”. Una delle proteine SH2 è la fosfatidyl-inositol-3 chinasi (PI3K) a cui è formata fosforilate e il complesso.

3.1.1 Apoptosi

Attivazione di AKT Controlla la sopravvivenza cellulare attraverso la fosforilazione degli obiettivi che dipendono da esso, con il risultato netto dell’aumento della sopravvivenza cellulare, della proliferazione, della crescita e del metabolismo. Dianas per l’attivazione AKT può essere classificata in tre gruppi diversi: proteine apoptotiche, fattori di trascrizione e chinasi proteici. AKT fosforiforylates direttamente due proteine apoptotiche, cattiva e caspasi 9, inibendo la sua attività apoptotica e quindi promuovendo la sopravvivenza cellulare.

3.1.2 Sintesi glucogen

Quando l’insulina raggiunge le cellule del fegato e si unisce al ricevitore Attiva il percorso del PI3K che produrrà la traslocazione di Glut2 e di conseguenza l’ingresso del glucosio all’interno della cella. Questo glucosio entrerà nel sentiero del glucoquinosis ma è quello di essere catalizzato da glockinasi fosforyling e produrre il glucosio-1-fosfato che per attivazione da parte di UTP sarà in grado di legarsi alla fine di una catena di glicogeno grazie all’azione catalitica del glicogeno sintetasi (precedentemente fosforilato da GSK3). In questo modo, la glicogenogenesi si verificherà, cioè lo stoccaggio del glucosio in eccesso sotto forma di glicogeno all’interno delle cellule epatiche.

3.1.3 Traslocazione di Glut4 alla membrana plasmatica

In tessuto adiposo e muscolare, l’insulina promuove la traslocazione del trasportatore di glucosio glucosio di compartimenti intracellulari della membrana plasmatica, da un percorso che dipende dall’attivazione di PI3K e dall’AKT chinasi. Le prove recenti indicano che il traffico Glut4 alla membrana plasmatica dipende da diversi meccanismi tra i quali si trova la partecipazione di AS160 (che contiene una dominazione RAP / GAP). AS160 (substrato AKT di 160 kDA) è una proteina che nel suo stato non fosforilato e attivo, regola negativamente l’attività di piccole proteine di Rab, che partecipano al traffico vescicolare di Glut4, inibendo l’esocitosi basale del trasportatore. AS160 è il substrato AKT, e quando è fosforilato da AKT, AS160 è inibito, quindi Rabified-dipendente dal traffico Glut4 è aumentato alla membrana plasmatica.

Negli ultimi anni è stato descritto in Adipocytes un trasporto di glucosio indipendente PI3K Pathway e coinvolge proteine CBL e APS e proteine dell’adattatore Cap. La formazione di un complesso proteico tra APS / Cap / CBL, consente la fosforilazione di questa ultima proteina da IR. Il complesso fosforolato / Complesso CBL è dissociato dal GO e tramite il cappuccio interagisce con la flotillina nella membrana al plasma microdomi conosciuta come zattere lipidiche (zattere lipidiche), in cui CBL recluta il complesso proteico CRKII-C3G. C3G attivo alla proteina TC10, Piccole proteine G, un membro della famiglia Rho, che apparentemente conduce alla traslocazione Glut4.

D’altra parte, l’attivazione di PKC atipiche λ e ζ indotta per l’insulina coinvolge anche loro nel favore del trasporto del glucosio indotto dall’insulina. È stato descritto che l’attivazione di PKC-λ / ζ potrebbe essere data a valle di PI3K e TC10, cioè, potrebbero essere proteine in cui entrambe le vie di segnalazione coinvolte nel trasporto di glucosio convergono. Da un lato, è stato suggerito che entrambi i PKC possono essere associati a PDK1 quando è ancorato per il PIP3 generato dall’azione PI3K, inducendo fosforilazione in residui THR402 / THR410 nell’attivazione ASA di PKC. D’altra parte, quando TC10 è attivato, interagisce con il complesso Atipico / PAR6 / PAR3 PKC, che induce il reclutamento di entrambi i PKC nella membrana plasmatica in cui sono attivati. PAR3 / PAR6 Ci sono due proteine di impalcature recentemente descritte come proteine che interagiscono con PKC-λ / ζ, e che in complessi partecipano a mediazione di diverse funzioni cellulari del PKC. Infine, possiamo dire che indipendentemente dal percorso da attivare da PKC-λ / ζ, entrambi contribuiscono in modo significativo alla traslocazione di Glut4 indotti dall’insulina.

3.1.4 Sintesi proteica

La cascata del PI3K include chinasi serine che mediano la risposta all’insulina, incluso MTOR che regola la sintesi proteica attraverso i percorsi di P70S6K / S6 e 4EBP1 / EIF4.

Il 4E-BP1 è un inibitorio del fattore di avvio della traduzione proteica nota come EIF4E e quando il 4E-BP1 è fosforilato, l’EIF4E viene rilasciato e può essere unito a EIF4G , che è anche sotto il controllo del mTOR e combinato a EIF4A, costituisce il complesso EIF4F; e la fabbricazione di questo complesso è necessaria per continuare la fase dell’iniziazione della traduzione del mRNA in proteina.

L’mTOR attiva anche il P70S6K, che stimola l’iniziazione della traduzione e dell’alpirazione di la proteina di sintesi da parte di diversi meccanismi; Il P70S6K quando attivato, fosforila e inattivo la chinasi enzimatica del fattore di allungamento 2 (EEF2K), che consente di attivare l’EEF2 promuovendo l’allungamento. Pertanto, l’iperfosforfolazione del P70S6K e stimola la sintesi proteica.

3.1.5 Sintesi di acidi grassi

La sintesi di acidi grassi si verifica quando i bisogni sono già stati soddisfatti dell’energia La cella e la concentrazione di substrati ossidabili sono elevate. L’insulina è quella che interviene in questo processo poiché è grazie ad esso che il glucosio entra nelle cellule in modo che la glicolisi si verifica e quindi ottenere energia e altri substrati ossidabili come acetil-coa.

Quasi tutta la sintesi di grasso Gli acidi avviene nelle cellule del fegato mentre una parte minima viene eseguita negli stessi adipociti. Nel fegato, una volta sintetizzato vengono trasportati con le cellule del tessuto adiposa.

Le grandi quantità di acetil-coa favoriranno che l’enzima acetil-coa carbossilasi è attivata il che conduce alla produzione di malonile -coa, che sarà responsabile dell’enzima di inibizione dell’enzima di Transferase Acil-Carnitin 1 e di conseguenza inibendo il β-ossidazione. Ciò non provoca acidi grassi da rilasciare verso il sangue.

La sintesi si verifica nel citosol da acetil-coa (2 carboni) di origine mitocondriale. Questa molecola deriva dal catabolismo dei glucidi, la β-ossidazione degli acidi grassi e il catabolismo degli aminoacidi. Questo primo acetil-coa serve come iniziatore. Altro acetil-coa non può essere aggiunto direttamente, ma dovrebbe essere attivato trasformando in una molecola di malonyl-coa (3 carboni). Il nuovo in carbonio aggiunto proviene da uno ione di bicarbonato disciolto (HCO3-). Il legame di Acetil-Coa Malyl-Coa provoca una molecola di quattro atomi di carbonio e il rilascio di una CO2. Quindi due idrogenazioni sono prodotte spendendo il nadph. Pertanto, un acido grasso attivato è ottenuto da quattro atomi di carbonio.

Tutto questo processo è catalizzato da un insieme di enzimi uniti, che formano il complesso di acido grasso sintetizzato (SAG). L’unione ripetuta delle molecole di Malonil-Coa consente di aggiungere due carboni in ogni occasione, formando una catena lunga con un numero di coppia di carbonio. L’acido grasso di solito formato è acido palmitico, di 16 atomi di carbonio.

3.1.6 Attivazione della glucolisi e inibizione della gluconeogenesi

Insulina Una volta che è allegato il ricevitore sarà in grado di essere in grado per farcela tra il glucosio alla cella per traslocazione di un trasportatore di glucosio. Nel fegato, il trasportatore è Glut2. Dal momento che nel fegato, è principalmente dato la glugoneogenesi, ci sarà un piccolo percorso di attivazione della glucolisi e inibizione della gluconeogenesi poiché entrambi i processi metabolici non possono verificarsi allo stesso tempo. Il glucosio che entra nella cella ciò che farà quando arrivate al secondo punto di controllo della glucolisi già convertito in Fructost-6-fosfato, deve essere catalizzato dalla fosfatasi di fosfofructro chinasi, che, come agisce aperta come chinasi trasformando il fruttosio -6 -Phosfato in fruttosio-2,6-bifosfato. Questa molecola attiva per l’enzima fosfofrucruttaccherasi 1 che produce la fosforilazione del fruttosio-6-fosfato che produce fruttosio-1,6-bifosfato. La presenza di fruttosio-1,6-bifosfato inibisce fruttosio-1,6-bifosfatasi. In questo modo, la glugoneogenesi è inibita e viene attivata la glucolisi.

3.2 Percorso di segnalazione della mappa Kinases

Questo percorso interviene nella regolazione della sintesi di proteine ed enzimi che principalmente lo faranno principalmente regola il metabolismo. La fosforilazione dei residui di Tyr dal dominio citoplasmatico IR, promuove l’Associazione della proteina SHC, che unisce il complesso GRB2 / SOS; SOS è un fattore di sostituzione del nucleotidico Guanino (GEF), in grado di attivare lavare. L’attivazione di RAS (GTP-RAS) avvia l’accensione della mappa Kinases Cascade. GTP-RAS Joins e Active RAF-1 che successivamente porta alla fosforilazione e attivazione della strada, che coinvolge il reclutamento e l’attivazione di MEK (chiamato anche mappa Kinase Kinase) ed ERK1 (Kinase 1 extracellularmente regolamentata 1) ed ERK2. In alternativa a questo percorso di segnalazione che porta all’attivazione di ERK1 ed ERK2 (genericamente noto come mappa Kinases), l’insulina è in grado di attivare queste proteine da un percorso SHC indipendente, ma dipende dall’attivazione dell’IRS (substrato del recettore dell’insulina) . Una volta attivo IRS, unisce il complesso GRB2 / SOS e da questo punto la sequenza di attivazione delle proteine è la stessa come descritto per SHC. La mappa Kinases ha una vasta gamma di potenziali substrati, compresi i fattori di trascrizione e altre chinasi, che partecipano principalmente nel regolamento dell’espressione genetica nei tessuti sensibili all’insulina ma non nella regolazione del trasporto del glucosio.

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