Insuline et signalisation: mécanismes de transduction de signal et effets métaboliques

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1. Récepteur d’insuline

2. Transduction du signal

3. Signalisation des voies et des effets métaboliques

3.1 Piste de signalisation de phosphatidylinositol de 3-kinases (PI3K).

3.1.1 Apoptose

3.1.2 Synthèse du glucogène

3.1.3. Translocation de GLUT4 sur la membrane plasmatique

3.1.4 Synthèse de protéines

3.1.5 Synthèse d’acides gras

3.1.6 Activation de la glycolyse et d’inhibition de la glyconèse

3.2 Chemin de signalisation de la carte Kinases

Récepteur d’insuline

Le récepteur d’insuline est un récepteur extracellulaire couplé à une enzyme avec une activité de tyrosine kinase.

Le récepteur est formé par deux sous-unités α et deux unités β.mbos Types de sous-unités sont synthétisées à partir d’un seul récepteur codé par un gène situé sur chromosome 19. La protéine synthétisée est cassée en deux parties, formant une sous-unité alpha et une β sous-unité. Deux sous-unités β sont insérées dans la membrane cellulaire et sont attachées aux sous-unités alpha par des liaisons disulfure. Les sous -its alpha sont sur le côté extracellulaire de la membrane. Les sous-unités alpha sont réunies par des ponts disulfure, mais ils sont également à son tour reliés aux sous-unités β par des liaisons disulfure, de sorte que la molécule forme un seul complexe hétérotaméotramérique. Les unités β sont celles qui ont l’activité kinase.

transduction du signal

Lorsque l’insuline atteint le sang, voyagez sur tout le corps jusqu’à atteindre des cellules cibles contenant des récepteurs spéciaux pour l’insuline. L’insuline est capturée par les sous -its α joignant l’extrémité N-terminale et produit un changement de conformation dans la protéine, ce qui provoque une plus grande affinité d’avoir une plus grande affinité par l’ATP (activité kinase).

une fois que l’insuline interagit Avec son récepteur et il est activé, une molécule de phosphate sera combinée à l’acide aminé de tyrosine. Cela pourra suivre différentes cascades de signalisation. Il existe principalement deux voies de transduction activées par l’action de l’insuline:

– phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K): métabolisme du glucose et des lipides.

– via des kinases activées par des mitogènes (carte kinases): règlement dans la synthèse des protéines.

Effets de signalisation et métabolique

3.1 Piste de signalisation de phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)

La voie PI3K est la principale Mécanisme par lequel l’insuline exerce ses fonctions dans le métabolisme glucose et lipidique.

Le récepteur phosphoryé rend le phosphate à une autre molécule appelée IRS-1 (substrat 1 du récepteur de l’insuline). L’IRS-1 phosphoryé, à son tour, relie plusieurs protéines appelées «protéines SH2». L’une des protéines SH2 est la phosphatidyl-inositol-3 kinase (PI3K) auxquelles des phosphorylates et le complexe sont formés.

3.1.1 Apoptose

L’activation de l’AKT contrôle la survie des cellules à travers la phosphorylation des objectifs qui en dépendent, avec le résultat net de l’augmentation de la survie des cellules, de la prolifération, de la croissance et du métabolisme. Les dianas pour l’activation AKT peuvent être classés en trois groupes différents: protéines apoptotiques, facteurs de transcription et protéines kinases. Akt phosphorylate directement deux protéines apoptotiques, mauvaise et caspase 9, inhibant son activité apoptotique et favorisant ainsi la survie cellulaire.

3.1.2 Synthèse du glucogène

Lorsque l’insuline atteint les cellules hépatiques et rejoint son récepteur Active la voie de la PI3K qui produira la translocation de GLUT2 et par conséquent l’entrée de glucose à l’intérieur de la cellule. Ce glucose va pénétrer dans le chemin de la glucoquinose mais doit être catalysé par la glucocinase le phosphoryling et produire du glucose-1-phosphate que par activation par UTP pourra se lier à la fin d’une chaîne de glycogène grâce à l’action catalytique du glycogène. synthétase (précédemment phosphorylée par GSK3). De cette manière, la glycogénogenèse se produira, c’est-à-dire le stockage de glucose en excès sous la forme de glycogène à l’intérieur des cellules hépatiques.

3.1.3 Translocation de GLUT4 sur la membrane plasmatique

dans les tissus adipose et musculaire, l’insuline favorise la translocation du convoyeur de glucose de glucose de compartiments intracellulaires à la membrane plasmique, par un chemin qui dépend de l’activation de PI3K et de l’AKT Kinase. Des preuves récentes indiquent que le trafic de Glut4 sur la membrane plasmatique dépend de plusieurs mécanismes entre lesquels la participation de AS160 est trouvée (qui contient une domination de RAB / GAP). AS160 (substrat AKT de 160 KDA) est une protéine qui, dans son état non phosphoryléé et actif, régule négativement l’activité de la petite protéine de rab, qui participent au trafic vésiculaire de Glut4, inhibant l’exocytose basale du convoyeur. AS160 est un substrat AKT, et lorsqu’il est phosphoryléé par AKT, AS160 est inhibé, de sorte que la glueuse dépendante de la renonciation à la rabifère est augmentée à la membrane plasmique.

Au cours des dernières années, il a été décrit dans les adipocytes un transport de glucose indépendant de PI3K Pathway et implique des protéines CBL et des protéines d’adaptateur APS et CAP. La formation d’un complexe de protéines entre APS / CAP / CBL, permet la phosphorylation de cette dernière protéine par IR. Le complexe de capuchon phosphoryléé / CBL est dissocié de la bouchon GO et traversant les interagissants avec la flotilline dans la membrane plasmatique microdomi connue sous le nom de radeaux lipidiques (radeaux lipides), dans lequel CBL recrute le complexe de protéines CRKII-C3G. C3G actif à la protéine TC10, la petite protéine G, un membre de la famille RHO, qui conduit apparemment à la translocation de Glut4.

d’autre part, activation des PKC atypiques λ et ζ induit pour l’insuline, il s’agit également de eux en favorisant le transport du glucose induit par l’insuline. Il a été décrit que l’activation de PKC-λ / ζ pourrait être donnée en aval de PI3K et TC10, c’est-à-dire qu’ils pourraient être des protéines où les deux voies de signalisation impliquées dans le transport de glucose convergent. D’une part, il a été suggéré que les deux PKC puissent être associées à PDK1 lorsqu’il est ancré au PIP3 généré par l’action PI3K, induisant la phosphorylation dans les résidus THR402 / THR410 dans l’activation ASA de PKC. D’autre part, lorsque TC10 est activé, il interagit avec le complexe ATYPIC / PAR6 / PAR3 PKC, qui induit le recrutement des deux PKC dans la membrane plasmique où elles sont activées. Par3 / Par6 Il existe deux protéines d’échafaudages décrits récemment telles que des protéines qui interagissent avec PKC-λ / ζ et que, dans le complexe, participer à la médiation de plusieurs fonctions cellulaires du PKC. Enfin, nous pouvons dire que peu importe le chemin d’accès à être activé par PKC-λ / ζ, les deux contribuent de manière significative à la translocation de Glut4 induite par l’insuline.

3.1.4 Synthèse des protéines

La cascade de la PI3K inclut la sérine kinase qui médiate la réponse à l’insuline, y compris de la synthèse de la protéine qui régule la synthèse des protéines via les voies de P70S6K / S6 et 4EBP1 / EIF4.

Le 4E-BP1 est un inhibiteur du facteur d’initiation de la transduction de protéines appelée EIF4E et lorsque le 4E-BP1 est phosphorylé, l’EIF4E est libéré et peut être joint à EIF4G , qui est également sous le contrôle du mTOR et combiné à l’EIF4A, forme le complexe EIF4F; et la fabrication de ce complexe est nécessaire pour poursuivre la phase d’initiation de la traduction de l’ARNm dans la protéine.

Le MTOR active également le P70S6K, qui stimule l’initiation de la traduction ainsi que l’allongement de la protéine de synthèse par différents mécanismes; Le P70SS6K lorsqu’il est activé, phosphoryla et inactif l’enzyme kinase du facteur d’allongement 2 (EEF2K), qui permet à l’EEF2 d’être activé en favorisant l’allongement. Par conséquent, l’hyperphosphorylation de la P70S6K et stimule la synthèse des protéines.

3.1.5 Synthèse d’acides gras

La synthèse des acides gras se produit lorsque les besoins ont déjà été satisfaits de l’énergie du La cellule et la concentration de substrats oxydables sont élevées. L’insuline est celle qui intervient dans ce processus puisqu’elle est grâce à celle-ci que le glucose pénètre dans les cellules de sorte que la glycolyse se produise et obtient ainsi de l’énergie et d’autres substrats oxydables comme acétyl-coa.

presque toute la synthèse de graisse Les acides se déroulent dans les cellules hépatiques tandis qu’une pièce minimale est effectuée dans les adipocytes eux-mêmes. Dans le foie, une fois synthétisée, ils sont transportés vers des cellules de tissu adipeux.

Les grandes quantités d’acétyl-coa favoriseront que l’enzyme acétyl-coa carboxylase est activée qui conduit à la production de malonile -coa, qui sera chargé d’inhiber l’enzyme d’acyl-carnitin-transférase 1 et en conséquence inhibant une β-oxydation. Cela ne provoque aucun acides gras à libérer du sang.

La synthèse se produit dans le cytosol d’acétyl-coa (2 carbones) d’origine mitochondriale. Cette molécule provient du catabolisme des glucides, de l’oxydation β des acides gras et du catabolisme des acides aminés. Ce premier acétyl-coa sert d’initiateur. L’autre acétyl-COA ne peut pas être ajouté directement, mais doit être activé en transformant en une molécule de malonyl-coa (3 carbones). Le nouveau carbone ajouté provient d’un ion de bicarbonate dissous (HCO3-). La liaison de l’acétyl-coa malonyl-coa provoque une molécule de quatre atomes de carbone et la libération d’un CO2. Ensuite, deux hydrogénations sont produites en dépensant NADPH. Ainsi, un acide gras activé est obtenu à partir de quatre atomes de carbone.

Tout ce processus est catalysé par un ensemble d’enzymes unies, qui forment le complexe d’acides gras synthétase (SAG). L’union répétée de molécules de Malonil-Coa permet d’ajouter deux carbones à chaque occasion, formant une longue chaîne avec un numéro de paire de carbone. L’acide gras habituellement formé est l’acide palmitique, de 16 atomes de carbone.

3.1.6 Activation de la glucolyse et de l’inhibition de la glyconèse

insuline une fois qu’il est attaché à votre récepteur va pouvoir Pour ce faire entre le glucose de la cellule par translocation d’un convoyeur de glucose. Dans le foie, le convoyeur est GLUT2. Comme dans le foie, la glyconèse est principalement donnée, il y aura une petite voie d’activation de la glycolyse et de l’inhibition de la glyconèse, car les deux processus métaboliques ne peuvent pas se produire en même temps. Le glucose qui pénètre dans la cellule ce qui va faire lors de l’arrivée au deuxième point de contrôle de la glycolyse déjà convertie en fructose-6-phosphate, doit être catalysé par phosphofructo kinase phosphatase, qui est déployée comme une kinase transformant le fructose -6 -6 -Phosphate dans le fructose-2,6-bifosphate. Cette molécule active à l’enzyme phosphofructoquinase 1 qui produit la phosphorylation de fructose-6-phosphate produisant du fructose-1,6-bifuphate. La présence de fructose-1,6-bifuphate inhibe le fructose-1,6-bifosphatase. De cette manière, la gluconérogenèse est inhibée et la glycolyse est activée.

3.2 Chemin de signalisation de la carte Kinases

Cette voie intervient dans la régulation de la synthèse de protéines et d’enzymes qui seront principalement réglementer le métabolisme. La phosphorylation des résidus de TYR du domaine cytoplasmique infrarouge favorise l’association de la protéine SHC, qui unit le complexe GRB2 / SOS; SOS est un facteur de remplacement de nucléotides de guanine (FEM), capable d’activer la chasse au rinçage. L’activation de RAS (GTP-RAS) commence l’allumage de la cascade de la carte Kinase. GTP-RAS Joinks et RAF-1 actif qui conduit par la suite à la phosphorylation et à l’activation de la route, qui implique le recrutement et l’activation de MEK (également appelé carte Kinase Kinase) et ERK1 (kinase 1 extracellulaire régulée) et Erk2. Alternativement à cette voie de signalisation qui conduit à l’activation d’Erk1 et Erk2 (connue génériquement des kinases de carte), l’insuline est capable d’activer ces protéines par une voie SHC indépendante, mais dépend de l’activation de l’IRS (substrat du récepteur de l’insuline). . Une fois que l’IRS est actif, il unit le complexe GRB2 / SOS et à partir de ce point, la séquence d’activation des protéines est la même que celle décrite pour SHC. La carte Kinases a une large gamme de substrats potentiels, y compris des facteurs de transcription et d’autres kinases, qui participent principalement à la réglementation de l’expression génétique dans les tissus sensibles à l’insuline, mais pas dans la régulation du transport de glucose.

– Biologie moléculaire de la cellule, 5a éd. Bruce Alberts. Oméga. 2010.

– Lehninger. Principes de biochimie, 4ème éd. Nelson, d.l. et cox, m.m. Oméga. 2006.

– Trudy McKee et James Mckee (2003). Biochimie: les bases moléculaires de la vie, 3Ared. McGraw Hill.

– Kasper, Braunwald, Fauci, Stephen et Cols. (2005). Hardison Manuel de médecine, 16A ed. McGraw Hill.

– Chillion, Goday, Pedro-Boet. (2008). Syndrome métabolique, diabète Mellitus Type 1 et résistance à l’insuline, à la médecine clinique (Barcelone).

– Ahluwalia, Vora. (2010). Traitement du diabète de type 2 Mellitus à base de directives de pratique clinique, de médecine clinique (Barcelone).

– Pallardo Sánchez, L.f. (2004). Endocrinologie clinique, Díaz de Santos

– http://bioquimicaenelhospitall3.wetpaint.com/page/Cascada+de+la+insulina

– http://yasalud.com/sindrome-de-donohue/

– http://themedicalbiochemistrypage.org/es/insulin-sp.php

– http://computo.sid.unam.mx/Bioquimica/PDF/2008/01/f_Articulo2.pdf

– http://www.bago.com/BagoArg/Biblio/clmedweb523.htm

– http://www2.ing.puc.cl/~iee3802/cap2.pdf

– http://www2.uah.es/tejedor_bio/bioquimica_Farmacia/R-T23-glucogeno-11.pdf

– http: // http://www.medicinenet.com