Insulina e sinalización: mecanismos de transducción de sinal e efectos metabólicos

Índice

1. Receptor de insulina

2. Transducción do sinal

3. Camiños de sinalización e efectos metabólicos

3.1 3-quinasa PathatidyLinositol Signaling Path (PI3K).

3.1.1 Apoptose

3.1.2 Síntese de glucóxeno

3.1.3. Translocación de glut4 á membrana plasmática

3.1.4 Síntese de proteínas

3.1.5 Síntese de ácidos graxos

3.1.6 Activación da glicólise e inhibición da gluconeogénesis

3.2 Camiño de sinalización do mapa Kinases

Receptor de insulina

O receptor de insulina é un receptor extracelular acoplado á enzima con actividade tirosina quinasa.

O receptor está formado por dúas subunidades de α e dúas unidades. Os tipos de subunidades β.mbos sintetízanse a partir dun único receptor codificado por un xene situado no cromosoma 19. A proteína sintetizada está rota en dúas partes, formando unha subunidade alfa e un Subunidade β. As dúas subunidades β insírense na membrana celular e están conectadas ás subunidades alfa por bonos disulfuro. As subunidades alfa están no lado extracelular da membrana. As subunidades alfa están unidas por pontes disulfuro, pero tamén se xuntan ás subunidades β por bonos disulfuro, polo que a molécula forma un complexo heterotetramérico único. As unidades β son aquelas que teñen a actividade quinasa.

Transducción do sinal

Cando a insulina chega ao torrente sanguíneo, percorre todo o corpo ata chegar a células obxecto de aprendizaxe que conteñan receptores especiais para a insulina. A insulina é capturada polas subunidades α que se unen ao extremo N-terminal e producen un cambio conformacional na proteína, o que fai que as subunidades β teñan maior afinidade polo ATP (actividade quinasa).

Unha vez que a insulina interactúa Co seu receptor e está activado, unha molécula de fosfato combinarase co aminoácido de tirosina. Isto será capaz de seguir diferentes fervenzas de sinalización. Principalmente hai dúas vías de transducción activadas pola acción da insulina:

– fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K): metabolismo de glucosa e lípidos.

– a través de quinasas activadas por mitogenses (mapa Kinasases): Regulación en síntese de proteínas.

Efectos de sinalización e metabólica

3.1 Camiño de sinalización de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)

A ruta PI3K é a principal Mecanismo polo cal a insulina exerce as súas funcións no metabolismo da glicosa e lipídico.

O receptor fosforilado fai que fosfato a outra molécula denominada IRS-1 (substrato 1 do receptor de insulina). O IRS fosforilado-1, á súa vez, únese a varias proteínas chamadas “proteínas de sh2”. Unha das proteínas de SH2 é a quinasa de fosfatidil-inositol-3 (PI3K) á que se forman fosforilados e o complexo.

3.1.1 Apoptose

Activación de AKT controla a supervivencia celular a través da fosforilación de obxectivos que dependen diso, co resultado neto do aumento da supervivencia celular, a proliferación, o crecemento eo metabolismo. As Dianas para a activación AKT poden clasificarse en tres grupos diferentes: proteínas apoptóticas, factores de transcrición e proteínas quinasas. Akt fosforilates directamente dúas proteínas apoptóticas, malas e caspase 9, inhibindo a súa actividade apoptótica e, polo tanto, promovendo a supervivencia celular.

3.1.2 Síntese de glucóxeno

Cando a insulina alcanza as células do fígado e únese ao seu receptor Activa a vía do PI3K que producirá a translocación de glut2 e como consecuencia a entrada da glucosa dentro da célula. Esta glicosa vai entrar no camiño da glucoquinosis, pero é catalizado por glucocinasa fosforda e producindo glucosa-1-fosfato que por activación por UTP poderá unirse ao final dunha cadea de glicóxeno grazas á acción catalítica do glicóxeno Synthetase (anteriormente fosforilada por GSK3). Deste xeito, a glicogenoxénesis vai ocorrer, é dicir, almacenamento de glucosa en exceso en forma de glicóxeno dentro das células hepáticas.

3.1.3 translocación de glut4 á membrana plasmática

No tecido de adiposo e muscular, a insulina promove a translocación do transportador de glicosa de compartimentos intracelulares á membrana plasmática, por un camiño que depende da activación de PI3K e do AKT quinasa. A evidencia recente indica que o tráfico glut4 á membrana plasmática depende de varios mecanismos entre os que se atopa a participación de AS160 (que contén unha dominación RAP / GAP). AS160 (AKT Substrate de 160 KDA) é unha proteína que no seu estado non fosforilado e activo, regula negativamente a actividade da pequena proteína Rab, que participa no tráfico vesicular de glut4, inhibindo a exocitosis basal do transportador. AS160 é un substrato AKT, e cando está fosforilado por AKT, AS160 está inhibido, polo que o glut4 dependente do tráfico de rabifier aumenta á membrana plasmática.

Nos últimos anos foi descrito en adipocitos un transporte de glucosa independente PI3K Camiño e implica proteínas de proteína e Adapter de CBL e Adapter. A formación dun complexo proteico entre APS / CAP / CBL permite a fosforilación desta última proteína por ir. O complexo de CAP / CBL fosforilado está disociado da tapa e a través da tapa interactúa con flotilina en microdomi de membrana plasmática coñecida como balsas de lípidos (balsas de lípidos), onde CBL recluta o complexo de proteína C3G-C3G. C3G activo para a proteína TC10, a pequena proteína G, un membro da familia RHO, que aparentemente leva á translocación de GLUT4.

Por outra banda, a activación de PKCS atípicos λ e ζ inducida pola insulina tamén implica para favorecer o transporte de glucosa inducido pola insulina. Describiuse que a activación de PKC-λ / ζ podería ser dada a abaixo de PI3K e TC10, é dicir, poderían ser proteínas onde ambas as vías de sinalización implicadas no transporte de glicosa converxen. Por unha banda, suxeriuse que ambos PKCs poden estar asociados con PDK1 cando está ancorado ao PIP3 xerado pola acción PI3K, inducindo a fosforilación nos residuos THR402 / THR410 na activación ASA de PKC. Doutra banda, cando o TC10 está activado, interactúa co complexo ATYPIC / PAR6 / PAR3 PKC, que induce a contratación de ambos PKC na membrana plasmática onde están activados. Par3 / par6 Hai dúas proteínas de andamios recentemente descritas como proteínas que interactúan con PKC-λ / ζ, e que en complexo participan na mediación de varias funcións celulares do PKC. Finalmente, podemos dicir que, independentemente do camiño que se active por PKC-λ / ζ, ambos contribúen significativamente á translocación de glut4 inducida pola insulina.

translocación de glut4

3.1.4 Síntese de proteínas

A fervenza do PI3K inclúe as serinas quinasas que median a resposta da insulina, incluíndo MTOR que regula a síntese de proteínas a través das rutas de P70S6K / S6 e 4EBP1 / EIF4.

O 4E-BP1 é un inhibidor do factor de iniciación da tradución proteica coñecida como EIF4E e cando o 4E-BP1 está fosforilado, o EIF4E é liberado e pódese unirse a EIF4G , que tamén está baixo o control do MTOR e combinado a EIF4A, forma o complexo EIF4F; e a fabricación deste complexo é necesario continuar a etapa de iniciación da tradución do ARNm en proteínas.

O MTOR tamén activa o P70S6K, que estimula a iniciación da tradución así como a elongación de a proteína de síntese por diferentes mecanismos; O P70S6K cando está activado, Phosphoryla e inactivo a enzima quinasa do factor de elongación 2 (EEF2K), que permite que a EEF2 se activase promovendo a alongación. Polo tanto, a hiperfosforilación do P70S6K e estimula a síntese de proteínas.

3.1.5 Síntese de ácidos graxos

A síntese de ácidos graxos ocorre cando as necesidades xa foron a enerxía satisfeita do A célula ea concentración de substratos oxidables é alta. A insulina é a que intervén neste proceso xa que é grazas a iso que a glucosa entra nas células para que a glicólise ocorre e así obter enerxía e outros substratos oxidables como acetil-coa.

Case toda a síntese de graxa Os ácidos teñen lugar nas células do fígado mentres se realiza unha parte mínima nos propios adipocitos. No fígado, unha vez sintetizado son transportados a células de tecido adiposo.

As grandes cantidades de acetil-CoA favorecerán que a enzima acetil-Coa carboxilase está activada que conduce á produción de Malonile -COA, que encargarase de inhibir a enzima de acil-carnitina-transferir 1 e como consecuencia inhibindo a β-oxidación. Isto fai que non se liberen aos ácidos graxos cara ao sangue.

Síntese ocorre no citosol de acetil-CoA (2 carbonos) de orixe mitocondrial. Esta molécula provén do catabolismo dos glúcidos, a β-oxidación dos ácidos graxos eo catabolismo dos aminoácidos. Este primeiro acetil-CoA serve como iniciador. Outro acetil-CoA non se pode engadir directamente, pero debe ser activado transformándose nunha molécula de Malonyl-CoA (3 carbonos). O novo carbono engadido provén dun ión bicarbonato disolto (HCO3-). A unión do acetil-CoA Malonyl-CoA causa unha molécula de catro átomos de carbono e a liberación dun CO2. A continuación, prodúcense dúas hidrogenaciones gastando NADPH. Deste xeito, obtense un ácido graxo activado a partir de catro átomos de carbono.

Todo este proceso está catalizado por un conxunto de enzimas unidas, que forman o complexo de ácidos graxos de Synthetase (SAG). A unión repetida de moléculas de Malonil-CoA permite engadir dous carbonos en cada ocasión, formando unha longa cadea cun número de par de carbono. O ácido graxo xeralmente formado é o ácido palmítico, de 16 átomos de carbono.

3.1.6 Activación de glucolisis e inhibición da gluconeogénesis

Insulina Unha vez que está adxunto o seu receptor vai ser capaz Para facelo entre a glucosa á célula por translocación dun transportador de glicosa. No fígado, o transportador é glut2. Dado que no fígado, a gluconeogénesis é principalmente dada, haberá un pequeno camiño de activación de glucolisis e inhibición da gluconeogénesis xa que ambos os procesos metabólicos non poden ocorrer ao mesmo tempo. A glucosa que entra na célula o que vai facer ao chegar ao segundo punto de control da glucolisis xa se converteu en fructosa-6-fosfato, é catalizado pola fosfacimiento de fosfatase de fosfofructo, que, como desenrolado actúa como quinasa transformando fructosa -6 -Fosfato en frutosa-2,6-bifosfato. Esta molécula activa á enzima fosfofructoquinasa 1 que produce a fosforilación de frutosa-6-fosfato producindo fructosa-1,6-bifosfato. A presenza de fructosa-1,6-bifosfato inhibe a fructosa-1,6-bifosfatase. Deste xeito, a gluconeogénesis é inhibida e a glucolisis está activada.

3.2 Camiño de sinalización do mapa Kinases

Esta vía intervén na regulación da síntese de proteínas e enzimas que principalmente Regular o metabolismo. A fosforilación dos residuos de TYR do dominio do citoplasmático IR, promove a Asociación da Proteína SHC, que une o complexo GRB2 / SOS; SOS é un factor de substitución de nucleótidos de guanina (GEF), capaz de activar a flush. A activación de RAS (GTP-RAS) comeza a ignición do mapa Kinasases Cascade. GTP-RAS únese e activa RAF-1 que posteriormente conduce á fosforilación e á activación da estrada, que implica a contratación e activación de MEK (tamén chamado Mapa quinasa quinasa) e ERK1 (quinasa extracelularmente regulada 1) e ERK2. Alternativamente a esta ruta de sinalización que conduce á activación de ERK1 e ERK2 (xenéricamente coñecida como kinases mapas), a insulina é capaz de activar estas proteínas por unha vía independente de SHC, pero depende da activación do IRS (substrato do receptor de insulina) .. Unha vez que o IRS está activo, une o complexo GRB2 / SOS e desde este punto a secuencia de activación de proteínas é a mesma que se describe para SHC. O mapa Kinasas ten unha ampla gama de substratos potenciais, incluíndo factores de transcrición e outras quinasas, que participan principalmente na regulación da expresión xenética nos tecidos sensibles á insulina, pero non na regulación do transporte de glucosa.

– Bioloxía molecular da cela, 5A ed. Bruce Alberts. Omega. 2010.

– Lehninger. Principios de bioquímica, 4ª ed. Nelson, D.L. e cox, m.m. Omega. 2006.

– Trudy McKee e James McKee (2003). Bioquímica: as bases moleculares da vida, a 3ared. McGraw Hill.

– Kasper, Braunwald, Fauci, Stephen e Cols. (2005). Harrison. Manual de medicamentos, 16a ed. McGraw Hill.

– Chillion, Goday, Pedro-Boet. (2008). Síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo 1 e resistencia á insulina, medicina clínica (Barcelona).

– Ahluwalia, Vora. (2010). Tratamento da diabetes tipo 2 Mellitus baseada nas directrices de práctica clínica, Medicina Clínica (Barcelona).

– Pallardo Sánchez, L.F. (2004). Endocrinoloxía Clínica, Díaz de Santos

– http://bioquimicaenelhospitall3.wetpaint.com/page/Cascada+de+la+insulina

– http://yasalud.com/sindrome-de-donohue/

– http://themedicalbiochemistrypage.org/es/insulin-sp.php

– http://computo.sid.unam.mx/Bioquimica/PDF/2008/01/f_Articulo2.pdf

– http://www.bago.com/BagoArg/Biblio/clmedweb523.htm

– http://www2.ing.puc.cl/~iee3802/cap2.pdf

– http://www2.uah.es/tejedor_bio/bioquimica_Farmacia/R-T23-glucogeno-11.pdf

– http: // http://www.medicinenet.com