Cas de sessió anatomo-clínica
Diarrea crònica intractable associada amb diarrea fenotípica de la infància (síndrome tricohepatoentérico )
intractable chronic diarrhea associated with phenotypic diarrhea of infancy (TRICHO-hepato-entèric syndrome)
José Francisco Cadena-León1 i Rodolfo Rodríguez-Jurado2
1 Departament de Gastroenterologia i Nutrició Pediàtrica.
2 Departament de Patologia. Institut Nacional de Pediatria, Mèxic, D.F.
Correspondència:
Dr. Rodolfo Rodríguez Jurat del Departament d’Anatomia Patològica de l’Institut Nacional de Pediatria a Insurgents Sud 3700-C a CP. 04530 Mèxic, D.F.
Tel .: 10840900 ext. 1463
Rebut: 10 de setembre 2014.
Acceptat: 1 d’octubre al 2014.
INTRODUCCIÓ
La diarrea crònica intractable de la infància es caracteritza per evacuacions disminuïdes de consistència, molt freqüents, amb durada de més de quatre setmanes, acompanyades de malabsorció intestinal, desnutrició greu des del naixement fins als tres mesos de vida i dependent de nutrició parenteral.1 la diarrea fenotípica de la infància o síndrome tricohepatoentérico és una entitat relativament nova, descrita el 1994, amb una incidència estimada d’1 per cada milió de nascuts vius. Té patró d’herència autosòmic recessiu associat amb mutacions en dos gens: SKIV2L i TTC37, que són cofactors que formen el complex humà ski. La forma de presentació clàssica es caracteritza per diarrea crònica intractable, dismòrfies facials, anormalitats en el pèl, immunodeficiència i retard de l’creixement intrauterí; té mortalitat de 60% en el primer any de vida. Aquest article descriu el cas d’un lactant amb diarrea crònica intractable l’estudi post mortem va permetre excloure algunes entitats nosològiques i va proporcionar evidència per a diagnòstic probable d’diarrea fenotípica de la infància o síndrome tricohepatoentérico.
RESUM CLÍNIC
Lactant femení de 15 mesos d’edat, producte de segona gesta, amb embaràs d’evolució normal complementat amb àcid fòlic i fumarat ferrós. Filla de dona de 22 anys d’edat referida com sana i sense antecedents rellevants. Un germà de 4 anys d’edat també referit com sa. Va néixer per via abdominal (per cesària prèvia) a les 39 setmanes de gestació amb pes de 3 150 g (centil 42.8) i talla de 47 cm (centil 12.4), perímetre cranial de 32 cm (centil 3), Apgar 8/9. Va patir fractura d’húmer esquerre durant el naixement que va ser tractada amb immobilització. Va ser alimentada amb llet humana, fórmula d’inici, aigua d’arròs endolcida amb piloncillo i anís des del primer mes de vida.
El seu patiment va iniciar als 14 dies de vida amb 10 evacuacions líquides, sense sang; febre no quantificada, somnolència i dispnea. Va ser portada a el servei d’urgències del nostre hospital per deshidratació greu. Va ser tractada amb dues càrregues de cristal a 10 ml / kg / do, bicarbonat de sodi i bicarbonat de potassi de manera que la pacient va mostrar millora. Es van agregar antibiòtics per sospita de sèpsia neonatal primerenca. Es va documentar acidosi metabòlica hiperclorémica de hiatus aniònic normal.
A l’exploració física es va documentar hipertelorisme, pont nasal ample, epicanto bilateral, paladar alt, baixa implantació de pavellons auriculars i plec simiesc incomplet.
Es van sol·licitar estudis per descartar errors innats de l’metabolisme: àcids orgànics en orina per cromatografia de gasos, perfil d’aminoàcids, acilcarnitinas, espectrometria de massa en tàndem i tamís metabòlic ampliat, que van ser reportats dins dels paràmetres normals; va ser egressada per continuar seguiment ambulatori. Als dos mesos d’edat va tornar per tenir evacuacions líquides (de tres a deu vegades per dia) que provocaven deshidratació greu. Al seu ingrés va pesar 3.5 kg i va fer 50 cm, talla / edat (ET) 89.3%, pes / edat (PE) 76%; es va documentar acidosi metabòlica. Davant el quadre de diarrea crònica i desnutrició se li va administrar fórmula extensament hidrolitzada de proteïnes de sèrum a 15%. Es va documentar, a més, dermatosis localitzada al capdavant i pell cabelluda, en regions frontal i biparietal considerada com dermatitis seborreica, així com dermatitis de la zona del bolquer amb sobreinfecció per Candida que va rebre tractament amb itraconazol. Durant l’hospitalització va desenvolupar infecció de vies urinàries per fongs tractada amb fluconazol i infeccions associades amb catèter, en múltiples ocasions, tractades amb ceftriaxona i vancomicina.
Es van realitzar estudis de videopanendoscopia i rectosigmoidoscopia. Macroscópicamente la mucosa esofàgica no va mostrar alteracions; l’estómac tenia la mucosa eritematosa; es va observar bulbitis nodular i en rectosigmoides no es van observar alteracions.Les biòpsies preses als 3 i als 11 mesos de vida van mostrar atròfia moderada focal al duodè amb infiltrat inflamatori en làmina pròpia en els quals va destacar la presència de fins a 15 eosinòfils per camp a sec fort. En el còlon es van trobar més de 20 eosinòfils per camp d’alt poder (Figures 1, 2, 3 i 4). En el seu moment aquestes troballes es van considerar com a part d’una enteropatia eosinofílica i es va donar tractament amb fórmula elemental, nutrició parenteral total i esteroides sistèmics. Durant la seva evolució es va canviar la dieta a fórmula de pollastre (artesanal) amb la que va mostrar millor tolerància. Es va suspendre la nutrició parenteral total als 11 mesos.
als 11 mesos d’hospitalització i 13 mesos d’edat va pesar 4.970 g, va mesurar 63 cm, pes per a la talla (P / T) 75.3%, talla per l’edat (T / i) 83.77%; pes per a l’edat (P / E) 54%. Se li va diagnosticar desnutrició greu.
Es va sospitar una probable immunodeficiència primària (alteració en la inmunorregulación) per les infeccions recurrents, diarrea crònica i desnutrició greu, de manera que es van sol·licitar immunoglobulines, complement, citometria de flux i reducció de nitroazul de tetrazole que no van mostrar alteracions. Es va iniciar tractament amb ciclosporina a 3 mg / kg / d, metilprednisolona i gammaglobulina intravenosa 2 g / kg / do en dues ocasions amb millora clínica.
Als 15 mesos va tenir una infecció per l’ús de catèter, amb dades de resposta inflamatòria sistèmica. Se li va tractar amb vancomicina, meropenem i amfotericina B; no hi va haver millora i va tenir aturada cardiorespiratòria.
troballes anatomopatològiques
A més de l’hipertelorisme i el pont nasal ample referits, va cridar l’atenció una hipertricosi facial peculiar a la zona per a dalt de el llavi superior i el solc llavi mentonià (Figura 5). Els cabells era lacio.
L’estudi morfològic de l’tub digestiu mostrar atròfies lleus i focals en l’intestí prim i el còlon, amb hiperplàsia de cèl·lules caliciformes sense evidència d’infiltrat inflamatori eosinofílico. En el sistema immunològic es va trobar atròfia tímica moderada amb corpuscles de Hassall (Figura 6); disminució de la població limfoide en els ganglis limfàtics i la melsa. Va haver-hi hemosiderosis hepàtica lleu (Figura 7) i dades anatòmiques de septicèmia amb broncopneumònia incipient, hepatitis i esplenitis sèptiques. En els talls histològics de ronyó es va trobar nefrocalcinosis (Figura 8).
DISCUSSIÓ
en aquesta pacient amb diarrea crònica recurrent i intractable, d’inici a la segona setmana de vida, els estudis de biòpsia amb microscòpia electrònica van permetre descartar malaltia d’inclusió microvellosa (Figura 4). A més, es va descartar enteropatia en plomall (displàsia intestinal) en les biòpsies d’intestí prim ja que no existia atròfia vellosa greu amb formació de “flocs” d’epiteli intestinal regeneratiu ni enteròcits individuals en forma de “llàgrima”. Una altra entitat que es va descartar amb les biòpsies d’intestí prim va ser la enteropatia autoimmunitària, ja que no hi havia atròfia total de vellositats amb destrucció de criptes i apoptosi a la base de les criptas.1
Les troballes morfològiques de les biòpsies intestinals, les dismòrfies facials (hipertelorisme i pont nasal ample amb pèl escàs) (Figura 5), units a la sospita d’immunodeficiència primària (alteració en la inmunorregulación), va recolzar les probabilitats de diarrea fenotípica de la infància o síndrome tricohepatoentérico. Aquesta entitat va ser descrita en 1994 per Girault i els seus col·laboradors com diarrea intractable fenotípica o sindromática, associada amb dismorfisme facial, retard en el creixement intrauterí, immunodeficiència i anormalitats en el pelo.2 La diarrea sindròmica / síndrome tricohepatoentérico és la primera afecció mendeliana associada amb alteració en els exosomes citosólicos de les cèl·lules. Verloes i els seus col·legues van descriure la diarrea fenotípica de la infància o síndrome tricohepatoentérico com diarrea intractable amb fenotip d’hemocromatosi neonatal i anormalitats en el pelo.3 S’han agrupat en un sol síndrome perquè les característiques clíniques principals són idèntiques. Diversos autors han identificat mutacions en el gen TTC37 a 21 individus amb l’anàlisi de mapeig homozigot després de realitzar arranjament de polimorfisme de nucleòtid únic (SNP per les seves sigles en anglès); aquest gen va ser identificat en el locus 5q14.3-5q21.2 i codifica una proteïna repetida, tetratricopeptídica no caracteritzada anomenada thespin (proteïna de la síndrome tricohepatoentérico per les sigles en anglès).L’efecte d’aquesta mutació es pensa que és multisistèmic encara que s’han trobat, amb estudis d’immunofluorescència confocal, inadequada distribució o expressió disminuïda de múltiples proteïnes transportadores apicals en enteròcits yeyunales.4
Fabre i el seu grup van observar que 6 de 15 individus que mostraven característiques clíniques de diarrea fenotípica de la infància o síndrome tricohepatoentérico no van mostrar la mutació en TTC37; van considerar a TTC37 homòleg a el gen SKI3 de llevats i aquest és un component clau d’un complex multiproteínico denominat Ski, requerit per a la vigilància exosomal de descomposició de l’ARN i la vigilància de l’expressió de la fidelitat genètica de l’propi ARN. Van buscar mutacions en el gen ortòleg humà de SKI3 que va resultar en la identificació de mutacions deletèries en el gen SKIV2L en els sis individus referidos.5 En el Quadre 1 es resumeixen les troballes d’aquests autors amb les dades observades en la nostra pacient. Ells mateixos assenyalen un altre gen candidat per als casos potencials on la indagació de mutacions conegudes sigui negativa: el gen WDR61, ortòleg humà de l’tercer cofactor SKI8.
La dermatitis seborreica que juntament amb diarrea crònica, falla de creixença i infeccions recurrents, va fer pensar a descartar fenotip de Leiner, encara que el complement va ser normal i no es va corroborar un defecte immunitari específic. Cal esmentar que tampoc es va documentar xerosi ni les taques “cafè amb llet” que s’han descrit en els pacients amb diarrea fenotípica de la infància o síndrome tricohepatoentérico.
En l’aspecte immunològic de diarrea fenotípica de la infància o síndrome tricohepatoentérico, originalment es va descriure immunodeficiència funcional de cèl·lules T6 amb proves de pell antigen específiques defectuoses i producció defectuosa d’anticossos, tot i poder cursar amb nivells sèrics d’immunoglobulines normals. En informes addicionals amb proves immunològiques més extenses s’ha trobat hiper-IgA monoclonal amb singlot-IgG. La nostra pacient va cursar amb intertrigo per Candida, infecció de vies urinàries sense germen aïllat i va morir per complicacions infeccioses (i.e. sèpsia). És molt probable que un estudi més detallat de la funció immunològica hagués mostrat la disfunció. Una altra troballa que no s’ha descrit en la literatura és l’acidosi metabòlica hiperclorémica amb hiat aniònic normal i nefrocalcinosis que obliga a considerar el diagnòstic d’acidosi tubular renal; en aquest cas no es va associar amb síndrome de Fanconi (glucosúria, aminoacidúria o fosfaturia) però pot cursar amb diarrea crònica i detenció de creixement.
El tractament de la diarrea fenotípica de la infància o síndrome tricohepatoentérico consisteix a mantenir adequats creixement i desenvolupament, ia evitar complicacions associades com desnutrició greu i sèpsia mitjançant l’ús de fórmules especials, nutrició parenteral i immunoglobulina G intravenosa.
Cal destacar, des del punt de vista clínic, que tot i haver rebut tractament mèdic vigorós, abastant aspectes nutricionals, infecciosos i immunològics, la pacient no va tenir la resposta esperada. Només van haver millores parcials i recaigudes constants de la síndrome diarreic, que no van permetre recuperar l’estat de salut de la pacient; les troballes histològics en l’estudi post mortem no van documentar activitat inflamatòria ni eosinofílica a l’intestí.
En el Quadre 1 es mostren les troballes més freqüentment observats en 24 pacients reportats en diversos estudis. Dels deu troballes més freqüents 7 es van observar en la nostra pacient. La probabilitat de trobar alguna de les mutacions descrites és alta, per corroborar el diagnòstic en forma contundent. Així mateix, l’exercici clinicopatològic d’excloure altres possibilitats, com queda demostrat en aquest article, encara que sigui un diagnòstic no corroborat, permet ampliar el nostre panorama diagnòstic. Un cas nou potencial de la consulta de gastroenterologia pediàtrica ha iniciat el seu estudi diagnòstic, el que sens dubte va ser motivat per l’estudi d’autòpsia d’aquesta pacient i la seva discussió.
REFERÈNCIES
1 . Russo P. Enteropathies associated with chronic diarrea and malabsorption. En: Russo P, Ruchelli I, Piccoli D (eds). Pathology of pediatric gastrointestinal and liver disease. Capítol 4. New York: Springer, 2004; pp. 63-99.
2. Girault D, Goulet O, Li Deist F, Brousse N, Colomb V, Cesarini J, et al. Intractable infant diarrhea associated with phenotypic abnormalities and Immunodeficiency. J Pediatr 1994; 125: 36-42.
3. Verloes A, Lombet J, Lambert I, Hubert A, Deprez M, Fridman V, et al. TRICHO-hepato-entèric syndrome: Further delineation of a distinct syndrome with neonatal hemo-chromatosis Phenotype, intractable diarrhea, and hair Anomalies. Am J Med Genet 1997; 68: 391-395.
4.Hartley J, Zachos N, Dawood B, Donowitz M, Forman J, Pollett R, et al. Les mutacions de TTC37 causen síndrome trichohepatoentèric (diarrea fenotípica de la infància). Gastroenterologia 2010; 138 (7): 2388-2398.
5. Fabre A, Charroux B, Martínez-Vinson C, Rochelaure B, Odul E, Sayar E, et al. Les mutacions SKIV2L causen diarre síndroni, o síndrome tricohepatoentèric. Am J Hum Genet 2012; 90 (6): 689-692.
6. Goulet O, Vinson C, Roquelaure B, Brouse N Bodemer C, Cézard J. Diarrea (fenotípica) en la primera infància. Orphanet J Rare D 2008; 3: 1-6.