Analogos d’Insulina

Anàlegs de Insulina

Elizabeth Garrido

Servei d’Endocrinologia. Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins.

RESUM

Els anàlegs d’insulina són una nova família de fàrmacs, dissenyats per suplir les deficiències que encara existeixen amb les insulines ADNr. Existeixen els anàlegs d’acció ultraràpida com la lispro i la insulina aspartat, que eviten la hipoglicèmia postprandial i nocturna; els d’acció intermèdia com l’NPL i les mescles (NPL 25 és la que més s’ha estudiat) que uneixen la durada d’acció de l’NPH amb la rapidesa d’inici d’acció dels anàlegs ultraràpids; i els d’acció prolongada com la insulina glargina que a més no tenen bec marcat. En un futur proper tindrem més els anàlegs acilados que pretenen aconseguir millors nivells hepàtics que les insulines i anàlegs amb què es compta actualment. Aquesta àmplia gamma d’utilitats proporciona noves opcions en el tractament de l’pacient diabètic, en el propòsit d’assolir els nivells glicèmics més propers a la normalitat, que a la fi condueixin a menors riscos de complicacions. Aquesta revisió pretén mostrar el més saltante de cada un d’aquests anàlegs, les propietats fisicoquímiques i les aplicacions terapèutiques possibles, ara que es troben ja a casa nostra.

Paraules clau: Insulina, anàlegs & derivats; Diabetis Mellitus Insulino – Dependent, teràpia; Hipoglicèmia, teràpia.

The Insuline Analogues

SUMMARY

Insulin analogues are a new pharmaceutical family, designed to overcome deficiencies that still exist with the rDNA insulin. There are rapid-acting insulin analogues such as lispro insulin and insulin aspart. They avoid postprandial and nocturnal hypoglycemia. There are also intermediate-acting insulin analogues like NPL and Mix 25 (a mixture between NPL and lispro), which join the neutral protamine insulin length of action and the fast onset of the rapid-acting analogue lispro. Finally, there is a long-acting analog: glargine, showing a 24-hours action and a peakless profile. In the near future we will have acylated analogues, to get better insulin levels into the liver. This large group of novell patterns of insulin activity provides new options in the treatment of diabetic patients, heading for lower Complication risks. The main characteristics, chemical properties and therapeutic applications of each analog were reviewed, because all this drug family is with us Nowadays.

Key works: Insulin, analogs; Diabetis Mellitus Insulin – Dependent, therapy; Hypoglycemia, therapy.

Es requereix manejar períodes aguts de descompensació, o les anomenades falles secundàries, mitjançant insulinoteràpia.

En resposta a totes aquestes situacions clíniques sorgeixen els anàlegs d’insulina; aquestes molècules que, gràcies a canvis estructurals, modifiquen l’acció i utilitat de la insulina natural. En l’àmbit de la recerca, avenços sorprenents s’han aconseguit i altres estan per produir-se. Aquesta revisió pretén brindar als que la llegeixin, una visió global, de les indicacions i avenços aconseguits en el camp de la insulinoteràpia d’anàlegs, així com dels passos que s’han iniciat en la consecució de noves insulines, que unides en el plasma a proteïnes o àcids grassos, posseiran temps d’acció més prolongats, menor pic o major acció a nivell hepàtic, en la mira d’optimitzar el tractament insulínic dels pacients que ho necessitin.

GENERALITATS

La biotecnologia va descobrir a finals dels 80 una nova àrea d’investigació amb la introducció dels anàlegs d’insulina, que no eren només noves insulines, sinó noves entitats químiques. Les modificacions aminoacídiques introduïdes a la molècula d’insulina van conduir a canvis en l’estructura tridimensional, i conseqüentment, a canvis en les seves propietats biològiques.

A causa de la immunogenicitat de les insulines utilitzades fins al moment, i la seva lenta absorció, es va fer necessari idear noves formes insulíniques que suplissin aquestes deficiències, en l’intent de mimetitzar la secreció fisiològica de la insulina. La pobra velocitat d’absorció ha estat atribuïda a la necessitat de dissociació dels vidres d’insulina hexamérica en dímers i monòmers que es requereix per a la difusió i absorció subcutània de les insulines en l’espai intersticial, el que s’associa a gran variabilitat inter i intraindividual (2).Tant en la cèl·lula ß com en els vials que els pacients utilitzen la forma predominant és la hexamérica, deguda a l’alta tendència d’associació que té la insulina. No obstant això, això constitueix un gran obstacle per aconseguir una ràpida acció insulínica després de la seva aplicació subcutània (3).

L’anàleg ideal ha de complir totes aquestes condicions: adequada absorció i distribució, unió només al seu receptor, acció i depuració específica i immunogenicitat mínima.

l’estructura tridimensional de la insulina en solució (Figura 1) és essencialment idèntica a la de la insulina en els vidres de zinc romboïdals. La dissolució dels vidres es realitza millor en un solvent àcid, ja que pel seu contingut de zinc dels cristalls es dissolen molt lentament en pH neutre o alcalí. La insulina monomèrica només predomina en solució aquosa en mitjans molt àcids o bàsics o en solucions molt diluïdes (4). La hipòtesi que una reduïda propensió a la autoassociació podria conduir a una absorció més veloç i així a una menor durada d’acció, va ser desenvolupada mitjançant l’enginyeria proteica i les tècniques de recombinació.

Les tècniques usades en la creació d’anàlegs monomèrics d’insulina van ser:

– Repulsió de càrregues (AspB28; AspB9, GluB27; Glub28, AspA21).

– Disminució de la hidrofobicitat d’interfases (GluB16, GluB26).

– Manipulació estérica:

Tipus I o Hidrancia (Ile B12 ).

Tipus II o de Capa B: Per deleció (B25-B26) i manipulació reversa (Lys B28, ProB29).

Se sap que els aminoàcids involucrats en la dimerització són els que es troben en les posicions B8, 9, 12, 16, 21, 23-29. Els compromesos en la unió a receptor per tant preservats sempre són B12, 16, 23-25. Per aquesta raó, els anàlegs d’insulina AspB28 (o insulina aspartat) i la LysB28, ProB29 (insulina lispro) tenen una pobra tendència de autoassociació, en les concentracions utilitzades en la forma terapèutica (5). Les característiques comunes de

aquestes noves insulines radiquen en la consecució d’una major i més ràpida insulinèmia plasmàtica, i menys durada d’acció que la insulina humana. L’addició de zinc a tots dos anàlegs ha provocat diferències en la taxa d’absorció o al perfil d’acció-temps, fet que s’aprofita per a la creació dels anàlegs d’acció intermèdia. Per prolongar l’activitat de la insulina, s’addiciona aminoàcids bàsics (hidròfobs) aconseguint la interacció entre hexàmers i la variació dels contactes individuals. S’altera llavors la densitat dels vidres, evitant la seva dissolució.

Se sap que els anàlegs només són capaços d’unir-se a el receptor d’insulina, i que no intervenen directament cap acció posreceptor. A més s’ha de recordar que el receptor d’insulina té també l’habilitat d’estimular el creixement, com és conegut clínicament (síndrome de Mauriac: hipoinsulinismo crònic i nanismo). Hi ha diferències en les vies moleculars per a la senyalització metabòlica i mitogènica dels receptors d’insulina i IGF-1 (5-7) (Taula 1).

ANÀLEGS D’ACCIÓ RÀPIDA

Insulina lispro

Es tracta d’un anàleg d’insulina heterodimérico, aprovat per a ús clínic a Europa a l’abril de 1996 i als EUA al juny de el mateix any, d’estructura similar a l’IGF-1, que emula la insulina en la seva conformació bicatenaria amb 2 cadenes: a i B, de 21 i 30 aminoàcids respectivament, amb una variació resultant de l’intercanvi recíproc de 2 aminoàcids: la lisina en posició B28 i la prolina en la B29.

Gràcies a aquest canvi conformacional, l’anàleg perd l’atracció entre els seus caretes, constituint-se en un hexàmer estable en solució, que es transforma en el teixit cel·lular subcutani en monòmers dissociats, capaços de formar dímers causa de la seva constant de dissociació dimèrica es veu disminuïda en un factor de 300 respecte a la insulina regular. Això fa la seva absorció molt més ràpida, i altera les seves propietats farmacocinètiques.

Accions biològiques

L’afinitat de lispro pel receptor d’insulina és similar a la de la insulina ja que es respecten els aminoàcids involucrats en aquesta acció. L’afinitat pel receptor d’IGF-1 és gairebé 1½ vegades més gran que la insulina regular, però només 0,1% de l’afinitat de l’IGF-1 per se: el creixement cel·lular és estimulat en la mateixa extensió per insulina lispro que per insulina regular.

Farmacocinètica

Els estudis en subjectes sans realitzats per estudiar la farmacocinètica de la insulina lispro mitjançant clamps euglucémicos demostren que el pic de concentració d’insulina sèrica va ser significativament major i més precoç a l’aplicar insulina lispro que insulina regular (116 contra 51 mU / ml i 42 contra 101 min respectivament). Això produeix un gran estímul a l’acció de les hormones contrarreguladoras, que s’afegeix a la menor insulinèmia que existeix a terme de la seva acció, donant lloc a una major hiperglucèmia poshipoglucemia (8).

L’inici i la durada d’acció de la insulina lispro és més curta que la insulina regular (9). El Multicenter Insulin LISPRO Study Group, va realitzar un estudi multinacional, multicèntric, aleatoritzat, obert i creuat, aplicat a 1008 pacients, les elevacions glucémicas posprandiales van ser significativament menors en el grup tractat amb lispro, mantenint iguals nivells de glucosa preprandial i igual freqüència d’hipoglucèmies , tot i que va ser necessari augmentar lleugerament les dosis d’insulina basal aplicades. No obstant això, no van registrar millores significatives en els nivells d’HbA1c, adduint-se com a explicació que, a l’ésser l’HbA1c una mitjana, es veiés afectada per la disminució d’episodis hipoglucèmics.

Són molts els factors que influencien l’absorció de la insulina corrent dels llocs d’injecció subcutanis (10). En el cas de la insulina lispro, la velocitat en l’inici d’acció disminueix significativament, tot i que seguiria mantenint una durada una mica més gran (aproximadament 1 hora) per a l’aplicació en extremitats. L’activitat pic de la insulina corrent s’incrementa a l’augmentar la dosi aplicada; aquest fenomen no passa amb la insulina lispro: la longitud de temps de l’activitat bec és independent de la dosi, atribuint aquest fet a l’caràcter monomèric de la lispro, que disminueix la variabilitat de la seva absorció. Després de l’administració endovenosa i intraperitoneal, la farmacocinètica de la lispro és semblant a la de la insulina regular.

Seguretat i immunogenicitat

No s’ha reportat diferències entre la insulina lispro i la insulina regular pel que fa a la probabilitat de reaccions al·lèrgiques, esdeveniments adversos i valors anormals de laboratori. No existeixen dades respecte al seu ús en gestants. Respecte a la seguretat de lispro en adolescents és similar a la insulina regular, tot i que no hi ha dades en nens petits. La immunogenicitat de lispro és similar a la de la insulina regular després d’un any d’ús, tot i que la presència d’anticossos és més gran durant els primers 6 mesos d’ús, en forma estadísticament significativa, no altera els requeriments totals d’insulina (11).

Avantatges

Les principals avantatges que ofereixen els anàlegs de curta acció són:

– La seva ràpida absorció, que disminueix la hiperglucèmia i hipertrigliceridèmia posprandiales immediates, que condueixen a la formació de LDL petita i densa, factor de risc per malaltia macrovascular, així com l’estat d’hipercoagulabilitat transitòria, la inducció d’endotelina i PDGF, i l’expressió de molècules d’adhesió que es presenten en l’estat postprandial immediat, quan a més la hiperglucèmia oscil·lant augmenta també el flux retinal, i estimula la producció de col·lagen en cèl·lules mesangials (12,13).

– Millora l’HbA1c anomenada “làbil”, resultat de la glucèmia de poques hores abans de l’anàlisi. El DCCT va demostrar que encara a nivells iguals de HbA1c, el grup que estava en teràpia convencional presentar major nombre de complicacions microvasculars, evidenciant que la millora en l’HbA1c làbil, que es va aconseguir a l’evitar els períodes d’hiperglucèmia, milloraria també aquestes complicacions.

– Disminueix la freqüència d’hipoglucèmies, especialment les nocturnes, ja que la seva acció acaba molt ràpidament, i d’aquesta manera, disminuiria el unawareness of hypoglycemia i la falla en el mecanisme de contrarregulación que es produiria secundàriament a aquesta alteració.

Per tot l’esmentat, aquests anàlegs millorarien la qualitat de vida dels pacients que la reben.

Aplicacions clíniques

Ús postprandial d’insulina lispro:

Amb la insulina corrent aplicat en el millor dels casos 30 minuts abans dels aliments, hi ha freqüentment el risc d’hipoglucèmia primerenca postprandial, mentre que una injecció aplicada immediatament abans de l’aliment incrementa el nombre d’hipoglucèmies posprandiales tardanes, i condueix a controls posprandiales immediats subòptims. Amb insulina lispro, no hi ha aquesta possibilitat donades les seves propietats farmacocinètiques. La possibilitat de l’ús postprandial va ser confirmada per Schernthaner et al. en 18 diabètics tipus 1, que van ser exposats a una càrrega posprandial estàndard, als que es va avaluar les excursions posprandiales amb diferents teràpies i moments d’aplicació, observant-se que les àrees sota la corba (ABC) corresponents a lispro 20 i lispro 0 van ser significativament menors que la d’insulina corrent (p < 0,001). L’ABC de lispro +15 no va tenir diferència estadísticament significativa amb cap dels grups que van rebre insulina corrent. Així, a més de confirmar que el moment més apropiat per a l’aplicació d’insulina regular és almenys 20 minuts abans de la ingesta, va ser evident que la insulina lispro té millor excursió glucèmica postprandial, sense incrementar el risc d’hipoglucèmia quan s’aplica immediatament abans dels aliments, i que encara 15 minuts després d’iniciat l’aliment, la corba glucèmica no és pitjor que cap tipus d’aplicació de la insulina cristal·lina (14).

Autors com Brunelle i Vignati, que han publicat diversos estudis sobre aquest tema, proposen fins i tot la millora de l’control

Bombes d’insulina:

la insulina lispro semblaria ser la insulina ideal per a les bombes d’infusió insulínica Subcutània Contínua (CSII, Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) (18). La bomba CSII és moltes vegades la millor alternativa terapèutica per a pacients amb Diabetis Inestable, i per aquells l’activitat dels obliga a gran flexibilitat en l’horari d’ingestes. No obstant això, fins i tot amb la bomba la flexibilitat es troba limitada pel que fa a l’hora d’ingesta un cop realitzat el bolo d’insulina preprandial, així com també es limita la conformació de la ingesta (19). A l’comparar l’ús d’insulina lispro amb insulina corrent, les excursions glucémicas posprandiales van estar significativament reduïdes durant el tractament amb lispro (p < 0,001) a la bomba. A l’comparar la freqüència de cetoacidosi en pacients usuaris de CSII 5 hores després de la suspensió de la bomba infusora subcutània, es va observar que la glucèmia es va elevar a nivells més alts en el grup lispro, a l’reinstaurarse la bomba, aquests canvis van ser revertits molt més ràpidament amb lispro que amb insulina cristal·lina (20,21). Zinman et al. va investigar en 30 diabètics tipus 1 el paper de la bomba CSII amb lispro en la millora de l’HbA1c, comparant-la amb insulina corrent. La reducció en l’HbA1c amb lispro va ser significativament major (p < 0,001). Els efectes adversos d’importància van ser cetosi (4,5% amb lispro i 3,7% amb insulina cristal·lina) i oclusió de catèter subcutani. L’estudi de satisfacció dels pacients preferenció a insulina lispro (p < 0,001) (18,22). La hiperglucèmia aguda i la cetosi són ocurrències comuns en pacients diabètics tipus 1. Aquests “dies malalts” (sick days), són generalment manejats a la llar, mitjançant injeccions subcutànies d’insulina cristal·lina cada 2 a 4 hores; en aquests casos lispro pari Ceria ser més adequada per la seva major velocitat d’acció, amb caigudes més ràpides de glucèmia i cetonèmia (21,23).

Efectes immunològics:

Fineberg estudi la capacitat immunogènica de la insulina lispro en diabètics tipus 1 i 2, demostrant que no hi ha evidència d’una major freqüència en l’aparició d’anticossos després d’un any d’ús (encara que si durant les primeres 6 setmanes d’ús). No hi ha augment en la incidència d’al·lèrgies insulíniques, encara que en tots els diabètics tipus 1 es va trobar un major dosaje d’anticossos que en els tipus 2 (p > 0,05) (11, 24).

Risc d’hipoglucèmia:

Tres-cents trenta-sis pacients amb DM1 van ser estudiats per Brunelle et al. (25) en forma aleatoritzada amb lispro i insulina corrent. Els pacients amb insulina corrent van tenir una taxa major d’hipoglucèmia amb iguals valors d’HbA1c (amb HbA1c = 7%, 76,7% contra 50%).Sobre la hipo-glucèmia nocturna, al Regne Unit es van comparar 135 pacients, trobant-3% d’episodis severs amb insulina lispro i 9% per la insulina corrent; però, només es va observar un valor p significatiu a l’comparar les hipoglucèmies ocorregudes entre les 12 i 06:00 (26) (Figura 3).

Tractament insulínic intensificat:

L’anomenat esquema FIT (Functional Insulin Treatment) discrimina l’ús basal d’insulina, el relacionat als aliments i l’ús correctiu. El anàleg lispro aconsegueix millores glucémicas i de les hipoglucèmies (28). Ebeling, Bolli et al. van realitzar una avaluació similar, en què van participar 66 pacients diabètics tipus 1 en diferents hospitals de Finlàndia, Suècia i Itàlia, on van corroborar el descrit, detectant una millora estadísticament significativa en l’HbA1c (29).

Esquema combinat amb aplicacions freqüents d’insulina NPH:

la insulina lispro millora el període postprandial de 2 hores, reduint la freqüència d’hipoglucèmies tardanes. Tot i això, la substitució a llarg termini amb anàlegs de curta acció (insulina lispro o aspartat B28), no ha resultat en un millor control glucèmic, a causa justament de la caiguda en la insulinèmia que es produeix en el període postprandial tardà. Per aquesta raó es va plantejar l’addició de poques unitats d’insulina NPH a la lispro en cada aliment, amb NPH a l’hora d’anar a dormir, inferint a més que aquest règim protegiria contra el unawareness d’hipoglucèmia. Bolli (30) va realitzar un estudi en 24 diabètics tipus 1, amb diferents esquemes de tractament durant 3 mesos, als quals va dividir segons el seu tractament: insulina C + NPH a l’anar a dormir, insulina lispro + NPH a l’anar a dormir, i insulina lispro + NPH en els àpats i a l’anar a dormir. Les dosis de NPH a administrar amb els àpats van ser entre 20% i 30% de l’total de dosi d’insulina en l’esmorzar, gairebé 40% de la dosi total en el dinar i entre 10 i 20% de la dosi total en el sopar. No va obtenir diferències significatives en els requeriments insulínics diaris. El grup d’insulina lispro + NPH en 4 dosis va aconseguir HbA1c menors que els altres 2 grups (p < 0,05), amb un ABC (Àrea Sota la Corba) de glucèmia durant les 24 hores menor que els altres dos grups (p < 0,05), tant en el període postprandial immediat (comparant-lo amb el grup d’insulina cristal·lina + NPH a l’anar a dormir), com en el posabsortivo tardà (en comparació amb el grup d’insulina lispro + NPH a l’anar a dormir). Tot i aquests avantatges, la dosi nocturna de NPH va resultar en quantitats majors que les aplicades amb els menjars, augmentant el risc d’hipoglucèmies nocturnes i l’efecte Somogyi resultant. En aquests casos probablement seria útil la bomba CSII nocturna, o l’altra mesura alternativa, l’anàleg d’insulina lenta, la insulina glargina (31).

En el cas de lispro, s’hauria de donar una major dosi de NPH per compensar la seva curta durada a l’esmorzar i al dinar ( 30). En un altre estudi aplicant diversos esquemes, el grup d’insulina corrent va mostrar un pic glucèmic cap als 135 minuts posprandiales, disminuint transitòriament fins als 225 minuts, i elevant posteriorment en forma progressiva. En el grup d’insulina corrent + NPH, el nivell de glucosa no va mostrar diferència estadística amb el del grup d’insulina corrent sola, excepte als 135 minuts. Finalment, en el grup d’insulina lispro + NPH, la glucèmia postprandial va ser consisteixen-ment menor que en els altres grups, especialment des dels 210 fins als 420 minuts (p < 0,05 ) (32).

Un gran dipòsit subcutani d’insulina incrementa la variabilitat de l’absorció d’insulina i el risc d’hipoglucèmia postprandial. Per això, es planteja l’opció altern d’usar petites dosis de NPH (0,07 U / kg), barrejada amb l’anàleg lispro en cada aliment (33) (Figura 4 i 5).

Això demostra: (a) que l’ús d’insulina lispro preprandial millora el control glucídic a llarg termini només si la insulinèmia basal és òptimament reemplaçada, (b) que aquesta millora és deguda a lispro i no a la NPH extra administrada, (c) que la millora de l’control no està associada a major freqüència en hipoglucèmies, i (d) que els efectes benèfics de lispro sobre l’HbA1c poden ser majors en els que no compleixen normalment els intervals recomanats per a l’aplicació insulínica en relació a la ingesta. Amb només un decrement d’HbA1c de 0,04% disminueix el risc de progressió de complicacions microangiopàtiques (29).

Utilització a pacients amb funció de cèl·lula ß residual:

En els diabètics tipus 1 de recent inici, el mantenir glucèmies gairebé normals afavoreix la remissió de la seva diabetis, que fa més fàcil l’ mantenir normoglucemias per més temps, contribuint així a l’estabilitat glucèmica.

En aquests pacients, es van instal·lar insulines d’acció ràpida amb els aliments en un intent d’aconseguir aquesta fita, tot i davant el risc d’hipoglucèmia postprandial tardana, ja que tot i comptar amb funció residual de cèl·lula beta, han perdut l’apropiada resposta insulínica a aliments (1r pic de resposta insulínica), mantenint en alguna mesura la secreció insulínica basal entre àpats.

en 12 persones, diabètics tipus 1 i no diabètics, es van estudiar les accions de insulina corrent i lispro. En el grup d’insulina corrent (30 minuts), la glucèmia va disminuir de 7 a 6,5 mmol / L als 0 minuts, i després de l’nadir als 15 minuts postingesta, es va incrementar progressivament fins 8,1, acabant amb 7 , 6 mmol / l a la fi de l’estudi. En el grup d’insulina lispro, la glucèmia va augmentar de 7,3 a 8,8 mmol / L als 30 minuts, i va disminuir a un nadir de 5,6 als 120 minuts, i va ser 6,7 a la fi de l’estudi. Els nivells d’insulina perifèrica en els subjectes no diabètics van arribar a un pic postprandial de 295 pmol / L als 90 minuts, sobrepassat llargament per la insulina lispro als 30 minuts (340 pmol / L), i més gran que l’altiplà assolida per la insulina corrent (200 pmol / L) als 90 minuts. La diferència trobada va ser estadística-ment significativa. Els nivells d’insulinèmia portal basal no van ser diferents, com sí ho van ser després de la ingesta, en què es van incrementar a 453 pmol / L.

és d’insulina perifèrica en els subjectes no diabètics van arribar a un pic postprandial de 295 pmol / l als 90 minuts, sobrepassat llargament per la insulina lispro als 30 minuts (340 pmol / l), i més gran que l’altiplà assolida per la insulina corrent (200 pmol / L) als 90 minuts. La diferència trobada va ser estadística-ment significativa. Els nivells d’insulinèmia portal basal no van ser diferents, com sí ho van ser després de la ingesta, en què es van incrementar a 453 pmol / L anticossos. L’ús d’insulines purificades i humanes va reduir la incidència a 40-60%. El significat clínic d’aquesta resposta immune roman controversial, i s’ha associat a canvis en la cinètica de la insulina aplicada, lipodistròfia i pobre control metabòlic. Només les bombes endovenoses o intramusculars s’ha reportat són efectives per prevenir la cetoacidosi en aquesta rara condició (freqüència < 0,1%). Ja que la insulina monomèrica pot absorverse molt més ràpid en el teixit subcutani que la insulina hexamérica, se sospita que així pot “escapar” dels processos de destrucció responsables de la inefectivitat de la insulina subcutània (35). En un cas, lispro va produir increment de 27,8 vegades el nivell basal d’insulina als 30 minuts de la seva aplicació, en contrast amb les 4,8 vegades d’ascens aconseguides per la insulina C; en un altre cas la dosi requerida d’insulina es va reduir de 300 a 58 U / dia, i els anticossos van baixar de 8057-1860 Nu / ml. Fins i tot s’ha descrit la disminució de 53% en els valors d’insulina requerits. La insulina lispro constitueix una nova opció terapèutica en casos de severa resistència a la insulina subcutània (36-38).

Acció lipolítica i en la composició de VLDL:

L’estat postprandial es caracteritza en els diabètics per intolerància a la glucosa, però també per intolerància lipídica. Ja que l’acció de la insulina no està present o és insuficient, l’enzim lipoproteïna lipasa (LPL) no és activada, de manera que s’eleva la concentració plasmàtica dels lípids rics en triglicèrids, que haurien de ser degradats per ella. La hiperlipèmia postprandial condueix a la formació de LDL petita i densa, que està al seu torn associada amb HDL disminuïda. Se sap que aquesta hiperlipèmia postprandial és un factor de risc independent per macroangiopatia. L’efecte insulínic sobre LPL, lipasa hepàtica i la composició de VLDL de l’anàleg no varia respecte a altres insulines (39).

Hipoglucèmia induïda per exercici:

Mentre en els subjectes normals la insulinèmia cau durant l’exercici, els diabètics tipus 1 tenen nivells circulants segons la insulina aplicada.L’exercici millora l’absorció insulínica de el lloc d’aplicació, i tant el múscul per se com la insulina incrementen l’ús perifèric de glucosa i aboleixen la gluconeogènesi hepàtica, encara durant l’exercici. Tot això augmenta el risc d’hipoglucèmies durant l’exercici en aquest tipus de pacients. Es va realitzar un estudi per avaluar la resposta glucèmica davant l’exercici. La hipoglucèmia induïda per l’exercici és fortament depenent de l’interval entre la seva realització i l’aplicació de l’anàleg (40,41); l’exercici s’ha de fer en el període postprandial tardà, quan les concentracions de lispro estan en disminució.

en els usuaris d’insulina lispro. En els usuaris d’insulina corrent van arribar a un valor de 335 pmol / L, sent ambdós nivells menors que els dels no diabètics (pic 912 pmol / L als 90 minuts). Això és important, ja que sustenta l’increment de glucèmies posprandiales dels diabètics i tot en els tractats amb insulina lispro, com a resultat d’una subinsulinización portal (34).

Resistència severa a la insulina:

la resistència immunològica a la insulina pot ser tractada exitósamente amb anàlegs de curta acció: la formació d’anticossos antiinsulina era freqüent quan s’usaven insulines d’origen animal, i més de el 95% de pacients diabètics presentaven

Qualitat de vida:

Potser la més important contribució de la insulina lispro, sigui la millora en la qualitat de vida dels pacients. En un estudi publicat sobre percepció de la teràpia insulínica en dos períodes d’un estudi creuat, amb l’ús de lispro dels pacients van referir els següents avantatges:

– Poder menjar immediatament

després de una injecció 49%

– Millor control 27%

– Major llibertat i sensació de benestar el 29%

En aquest estudi, el 76% dels pacients van triar romandre amb insulina lispro a l’acabar l’estudi (42).

Associació amb retinopatia de risc:

Hi ha tres situacions que provoquen, a causa de l’elevada concentració d’hormones promotores de creixement, l’increment de el risc per al deteriorament de la retinopatia diabètica: la pubertat, l’embaràs i l’acromegàlia. S’hipotetiza que quan el nivell de glucosa és disminuït ràpidament, apareix una extravasació retinal de proteïnes sèriques, que agregada a un augment de factors promotors de creixement i una retina predisposada, provocaria l’agreujament d’aquesta retinopatia. Durant l’embaràs hi ha potents factors mitogènics i angiogènics placentaris, dosables des de la setmana 14, i el pic està entre les 22 i 32 setmanes de gestació (43). Existeix també prolactina, que té característiques promotores de el creixement, i IGF-1 matern el qual també s’eleva. A causa d’aquesta última acció, i la semblança de l’anàleg amb l’IGF-1, alguns investigadors han suggerit que la insulina lispro podria jugar un paper advers en el ràpid deteriorament de la retinopatia en diabètiques gestants (44).

lispro té una lleu major afinitat per les membranes placentàries a l’comparar-se amb la insulina humana, la qual en termes absoluts és extremadament baixa. Es requereix concentracions majors a 1000 vegades el normal per aconseguir 50% d’unió a el receptor d’IGF-1. La molècula d’IGF-1 és una cadena proteica molt més gran que la insulina, amb un 49% d’homologia amb la insulina humana. Amb lispro tal homologia arriba a el 51%. La progressió de la retinopatia que ha estat observada durant el tractament amb lispro en diabètiques gestants, es creu que ocorre quan les correccions glucémicas són molt accelerades, i no per la característica afinitat pel receptor d’IGF-1 que demostra lispro. En el rubro de diabetis gestacional, Louis Jovanovic és una de les majors investigadores, i desmenteix la possibilitat de l’associació amb retinopatia, assenyalant l’absència de progressió si s’eviten els factors consignats per al desenvolupament o deteriorament de la retinopatia al Diabetis in Early Pregnancy Study (45): HbA1c elevades abans de l’inici de la gestació, i durada de la diabetis de més de 6 anys de durada.

Diabetis gestacional:

Se sap que per aconseguir el part d’un nen saludable, les dones diabètiques han d’obtenir concentracions glucémicas el més properes a la normalitat. S’ha suggerit que la morbiditat neonatal és secundària a la variabilitat de la glucosa materna i de la presència d’anticossos antiinsulina. Els nivells d’anticossos transferits a l’fetus són proporcionals a la concentració de complexos insulina-antiinsulina mesurats en la mare i són independents de la glucèmia materna (46). Basant-se en aquest raonament es van comparar els efectes immunològics en 41 pacients amb diabetis gestacional tractades amb insulina corrent i insulina lispro, amb dosajes d’anticossos específics per lispro, per insulina corrent i anticossos creuats.Totes les pacients van tenir menors nivells de glucosa plasmàtica, insulina sèrica i pèptid C que les usuàries d’insulina corrent, no detectant anticossos antiinsulina lispro a la sang de cordó umbilical. Se sap que la prevalença de macrosomia en nens de mares diabètiques té relació positiva amb el nivell glucèmic postprandial matern i d’HbA1c, i també que el pronòstic de cesàries, macrosomia i hipoglucèmies millora amb el control d’una hora postprandial, abans que amb el valor preprandial (43). Ja que lispro suprarregula els receptors d’insulina, podria ser usada en diabetis gestacional amb beneficis comparables als de la insulina regular.

Utilització a diabetis tipus 2:

Un terç de pacients diabètics tipus 2 tenen pobra resposta a les indicacions d’exercici, dieta i hipoglucemiants orals. La freqüència de falla de el tractament entre els 2/3 restants és 5% anual. Lispro és igualment efectiva en la diabetis tipus 1 com 2 respecte a les disminucions posprandiales induïdes tant en la 1ra com 2dóna hora postprandial, i aconsegueix disminuir en 36% el nombre d’episodis hipoglucémics especialment durant la nit (0 a 6 am) (47) .

Diabetis lipoatrófica:

s’han descrit casos de síndromes de insulinoresistència severa en què milloren els requeriments d’insulina a l’utilitzar lispro (48). No es van observar però millores en les hipertrigliceridèmies associades.

Pacients dialítics crònics:

La falla renal crònica s’incrementa considerablement el temps de vida mitjana de la insulina, a causa de la restricció en la degradació a causa de la malaltia renal (manca de insulinasa renal). En estadis més avançats de la insuficiència renal, aquest efecte és antagonizado per la resistència insulínica, que s’origina pels transtorns associats a aquesta patologia, com ara l’hiperparatiroïdisme, la presència d’inhibidors de la captació de glucosa, etc. Per això no és possible predir els requeriments insulínics dels pacients diabètics en diàlisi. Aisenpreis, de la Universitat de Berlín, va realitzar un estudi en 8 pacients diabètics tipus 1 i 2 hemodialisados, als que Doso glucèmies i insulinemias als 0, 20, 40, 60, 90, 120, 180 i 240 minuts després de l’aplicació d’insulina 5 minuts després d’iniciar la hemodálisis. Va trobar que l’absorció va ser mes ràpida per insulina lispro (30 minuts posaplicación contra 51 minuts per a la insulina corrent), amb concentracions pic grans (146 mU / ml contra 88 mU / ml), i un retorn a l’basal també més ràpid. No va ser diferent el temps mitjà d’eliminació (43 ± 21 contra 40 ± 9 minuts), ni el volum de distribució (61 ± 54 contra 75 ± 49 L). El perfil farmacocinètic de la lispro podria facilitar les correccions hiperglucémicas sense augmentar el risc d’hipoglucèmia tardana en pacients diabètics hemodialitzats (49).

insulina aspartat (Asp B28)

Per a la creació d’aquest anàleg monomèric es va realitzar un canvi en la seqüència d’aminoàcids en la composició de la cadena B de la molècula d’insulina, la prolina en posició B28 es va reemplaçar per àcid aspàrtic, introduint la “hidrancia estérica” o repulsió de càrregues elèctriques entre les interfases de contacte, que va remoure els llocs d’unió a metalls. A l’igual que amb altres anàlegs monomèrics (AspB9, GluB27, AspB10), es va mesurar la corba de desaparició mitjançant centelleografía amb I127, marcant els residus tirosina en posició A14, observant-se que desapareixia de el lloc d’injecció en forma lineal les primeres 2 hores posaplicación. La taxa d’absorció inicial va ser 50,6 ± 3,9% a la primera hora. L’absorció va ser similar a la de l’AspB10 i AspB9. A l’comparar les taxes d’absorció de qualsevol d’aquests anàlegs amb els dimèrics i els hexaméricos es va confirmar que l’anàleg monomèric va ser absorbit tres vegades més ràpid que el hexàmer no dissociat. Això també explica perquè el volum, la concentració i el flux sanguini aconseguits en la zona d’aplicació varien la taxa de dilució i així la dissociació en monòmers. Aconseguint una més ràpida absorció també s’aconsegueixen pics més primerencs i més grans de insulinèmia que retornen a l’basal dins de 4 a 5 hores.

Respecte a la seva unió a l’receptor d’insulina s’ha estudiat en cèl·lules HepG2 (cèl·lules d’hepatoma humà intacte): les delecions consecutives dels aminoàcids de l’C-terminal de la cadena B no tindrà sens dubte aplicació important en aquest grup de pacients, tal com es descriurà més endavant.

insulina Mix 25

El Humalog Mix 25 Study Group va publicar un estudi realitzat en 89 individus diabètics tipus 2, comparant Mix 25 amb barreges d’insulina NPH i cristal·lina en règims de 2 dosi, observant-se que posseeixen semblant perfil d’acció, amb 2 avantatges: l’aplicabilitat periprandial, i la poca elevació de la glucèmia postprandial després d’aplicada, sense increment de la freqüència d’hipoglucèmies (53) .

Es va comparar també la barreja Mix 25 i la barreja d’insulina 70/30, i després d’avaluar la seva acció en 37 diabètics tipus 1 i 63 diabètics tipus 2, es va determinar que la barreja de anàlegs aconsegueix menors excursions glucémicas posprandiales, amb similar control glucèmic total i amb menor nombre d’hipoglucèmies nocturnes (54,55).

INSULINES d’ACCIÓ PERLLONGADA

insulina novosol basal

Davant la necessitat d’una insulina que assembli la secreció basal diària d’insulina, es va crear aquest anàleg intentant que complís amb les següents característiques:

– Aplicació només una vegada diària,

– Concentració estable de insulinèmia,

– Reproductibilitat durant les 24 hores,

– Gran solubilitat,

– Pobre variació intraindividual en la seva absorció.

El primer a estudiar aquest anàleg, que va ser el primer de llarga acció que es va desenvolupar, va ser el grup de Jorgensen de Dinamarca (56). Per desgràcia, quedava durant molt temps en el teixit cel·lular subcutani i es va reportar creixents requeriments de dosi i moltes reaccions locals inflamatòries, el que va conduir al seu descontinuación. Tot i això, va servir de base per als avenços farmacodinàmics que es van produir a partir de llavors.

insulina glargina

Es requeria una insulina nova que mimetitzi la secreció pancreàtica basal d’insulina, que complís amb els criteris ja descrits per a un bon anàleg, de fàcil maneig (injeccions en diferents llocs, a diferents temps, no necessitat de barrejar) i amb alta satisfacció i acceptació per part dels pacients.

La insulina glargina, HOE-901 o insulina humana 21-Gly-30Ba-l-Arg-30Bb-l-Arg, és un anàleg de la insulina humana produït per tecnologia ADNr que es caracteritza per la seva acció prolongada i sense bec. És un anàleg de llarga acció produït per a ús clínic. Resulta de 2 modificacions en la insulina humana, que busquen reduir la solubilitat dels hexàmers, estabilitzant els vidres insulínics. Aquestes modificacions són:

– S’afegeixen dues càrregues positives (2 residus d’arginina) al carboxil terminal de la cadena B. Això dóna com a resultat una desviació del punt isoelèctric de l’pH natiu 5,4 a el 6, 7 ± 0,2, fent a la molècula més soluble a un pH lleument acídic i menys soluble a l’pH fisiològic de el teixit subcutani.

– Es requereix una segona modificació per evitar la deamidación i dimerització que passa davant d’aquest pH àcid. Això s’aconsegueix canviant el residu d’asparagina sensible a pH àcid que es troba en la posició 21 de la cadena A, i reemplaçant-ho per glicina la càrrega és neutral i s’associa amb bona estabilitat (57). La informació genètica d’aquesta seqüència és incorporada a l’Escherichia coli K12 via plasmidi.

Aquests canvis estructurals fan difícil dissoldre la molècula a pH fisiològic, i causen també precipitació subcutània, que alenteix i perllonga l’absorció de la insulina anàloga.

A l’tractar-se d’una solució clara, no pot ser barrejada amb insulina ràpida, la qual és formulada com a tal a pH neutre, ja que provocaria la precipitació de la glargina.

Farmacocinètica i farmacodinàmia

Té marcades diferències amb la insulina NPH. La seva absorció és dependent de zinc. La insulina glargina té menor pic (50% de la insulina NPH), i la durada és el doble que l’NPH (59). Heinemann demostra que la insulina glargina proveeix un “perfil sense pic”, l’inici d’acció és 2 a 4 hores, amb durada major a les 24 hores (58).

L’US Study Group of insulina Glargine in Type 1 Diabetis va comparar l’eficàcia clínica de la insulina glargina amb l’NPH. Allà, la glargina va mostrar una gran disminució en els nivells glucèmics en dejú, sense incrementar el nombre d’hipoglucèmies nocturnes, encara que no va millorar la HbA1c.

Els estudis realitzats han caracteritzat el perfil d’activitat de la insulina glargina com una insulina amb concentracions plasmàtiques relativament planes (59).

A l’comparar la seva absorció (mesurada a través de la radioactivitat residual de I125), es va observar la persistència in situ molt més prolongada que la insulina NPH (p < 0,0001) (60,61). A més, en les primeres 6 hores posaplicación, la glucèmia va ser significativament menor per a la insulina NPH, i entre les 6 i 24 hores de l’estudi, la glucèmia no va ser diferent entre les dues insulines. Existeix també evidencia que l’absorció de la insulina glargina no es modifica pels llocs d’absorció, ja siguin aquests paret abdominal, regió deltoidea o cuixes.

En l’European Study Group of HOE-901 in Type 1 Diabetis es va comparar l’eficàcia de la insulina glargina observant una millora en l’HbA1c de 0,14% a l’aconseguida amb NPH. D’aquesta manera, la insulina glargina administrada una vegada per dia a l’anar a dormir va ser més efectiva que la insulina NPH aplicada una o dues vegades per dia.No es va observar diferències en el nombre d’hipoglucèmies i reaccions cutànies, ni en la generació d’anticossos antianálogos, ni amb la senyalització posglargina per IGF-1.

Un altre fenomen que contribuiria a perllongar l’activitat de l’HOE901 és el fet d’unir juliol en lloc de 6 molècules fenòliques a l’hexàmer en els aminoàcids A21Gli-B31Arg 2 de la insulina, que actuarien com efectors al·lostèrics (62).

Control glucèmic nocturn

Es estudiar aquest ítem en nens diabètics tipus 1 com a part d’un règim de 3 injeccions, sabent que el pic insulínic és un dels més importants factors de risc per al desenvolupament d’hipoglucèmia nocturna, presentant generalment aquesta sobreinsulini-zació durant la part inicial de la nit. La HOE-901 sense bec, va millorar aquesta situació disminuint el nombre d’episodis hipoglucèmics que a l’usar insulina NPH (58) (Figura 6).

Hipoglucèmia

A l’insistir en apropar-nos a la normoglicèmia, ens exposem a l’increment de el risc d’hipoglucèmia. La insulina ultralenta, que va ser formulada com a alternativa per evitar aquest fenomen, presenta gran variabilitat, tant intra com interindividual; la insulina NPH està limitada a més pel risc d’hipoglucèmia durant les seves concentracions pic, que freqüentment ocorren durant la nit.

La insulina glargina és una bona possibilitat terapèutica. Es va realitzar un estudi a 12 setmanes comparant els efectes de la insulina glargina i l’NPH en 534 pacients diabètics tipus 1, tant en el control glucèmic com en la incidència d’hipoglucèmies, trobant-igual control glucèmic amb dos esquemes, van ocórrer menys esdeveniments d’hipoglucèmies severes (p < 0,005), sent ambdues modalitats terapèutiques similars en la tolerància obtinguda.

Futurs anàlegs

El patró no fisiològic de la insulina , que comporta una excessiva variabilitat en la seva absorció, triplica el risc d’hipoglucèmia severa. Una part de la variabilitat d’aquesta absorció s’associa a la naturalesa insoluble de la molècula, i a les barreges que moltes vegades es realitzen en forma artesanal. La lenta dissolució de l’material cristal·lí en el lloc d’aplicació perllonga el seu temps d’acció. A més, com l’absorció de la insulina depèn també de el flux sanguini, els canvis normals en aquest poden potencialment alterar el perfil d’absorció.

Grans esforços s’han dedicat a el desenvolupament de anàlegs d’insulina que posseeixin una acció més prolongada i reproduïble. Un avanç possible en la millora d’aquestes limitacions és l’enginyeria de insulines aciladas amb àcids grassos, que tenen una substancial afinitat per l’albúmina, el mitjà per obtenir una insulina soluble de llarga acció. Està ben establert que el temps de vida mitjà de nombroses hormones es perllonga mitjançant la seva unió a proteïnes transportadores específiques.

Una altra possible utilitat d’aquests anàlegs acilados està en relació amb l’accés dels anàlegs teixits perifèrics i fetge . En els diabètics tipus 1 el balanç entre la periferie i el fetge s’altera, deixant de ser 60:40, com normalment passa, per igualar-se entre ells i provocar un menor efecte en la gluconeogènesi hepàtica. La mida dels dímers d’insulina impedeix que arribi a nivell hepàtic a una concentració adequada, que sí s’aconseguiria a l’unir-se a l’albúmina.

Complexos insulina-tiroxilo

Com a part dels anàlegs “hepatoselectivos”, que serien més actius a nivell hepàtic que sistèmic, es troba també l’anàleg insulina-tiroxilo. Aquest pèptid similar a la insulina té la capacitat d’unir-se a el receptor d’insulina i gràcies a la seva unió tiroxilo,

es lliga a proteïnes transportadores de T4, i pot romandre en els sinusoides hepàtics, pel que la seva acció és menor, sent necessari aplicar grans volums, fet que limita el seu ús. A més, la gran grandària de la molècula podria obstaculitzar la unió de l’anàleg a el receptor d’insulina, per la qual cosa s’ha creat un “braç espaiador”, donant lloc a l’anàleg insulina B1 T4 AHA, que està actualment en estudi (64).

Acilació amb àcid palmític

La insulina s’uneix a una proteïna sèrica acilándola en el grup e-amino de la Lis B29 amb àcid palmític, per promoure la seva unió a proteïnes. L’albúmina va ser triada com a proteïna transportadora perquè els seus nivells circulatoris són alts i raonablement constants, la seva capacitat d’unió a àcids grassos és ben coneguda i es coneix la forma d’unir la insulina als àcids grassos. El anàleg insulina humana Ne-palmitoil Lis (B29) s’obté per la ràpida addició de N-Hidroxi-succimidil-palmitat a 20 mmol d’insulina (65).

S’ha realitzat estudis suggerint la formació d’un complex estable albúmina insulina humana Nepalmitoil Lis (B29).També s’ha determinat el seu temps d’acció i activitat, tant posadministración endovenosa (per determinar el temps d’acció i activitat independents de el lloc d’aplicació), com posadministración subcutani.

L’anàleg resultar ser tan potent com la insulina humana no modificada, amb una durada almenys 70% més llarga que la insulina humana l, a causa de la prolongació de 6 vegades el temps de vida mitjana. Així, la unió de l’anàleg a l’albúmina brinda un alentiment de la resposta fisiològica, amb increment de la durada de l’acció i un temps de permanència perllongat en el compartiment vascular.

Les concentracions plasmàtiques assolides van ser substancialment més grans (20 a 30 vegades més gran) que els de la insulina humana. Això indicaria una disminució de la depuració de l’complex albúmina-anàleg.

Pel que fa a la seva farmacocinètica, la acilació pot disminuir significativament la depuració d’insulina tal com s’ha esmentat, incrementant la seva vida mitjana i el seu temps d’acció. Hi ha diferències en la farmacocinètica després de l’administració IV o SC, suggerint que almenys una part de la prolongació de el temps d’acció es deu a la retenció de l’anàleg al TCSC, aparentment a causa de la unió d’aquest a l’albúmina tissular.

NN304

es tracta d’un altre anàleg acilado d’insulina, en què l’àcid mirístic (àcid gras de 14 carbonis), s’ha unit covalentment amb el residu Lis (B29), aconseguint així la major afinitat d’unió possible de tots els compostos acilados cap a la albúmina, formant la insulina humana LysB29-tetradecacoil, des- (B30), o NN304 (66).

a més, a l’unir-se amb la albúmina, es fa a l’anàleg presumiblement inaccessible el receptor hepàtic d’insulina, disminuint la seva depuració. Si bé la concentració plasmàtica d’aquest anàleg és 6 a 10 vegades la de la insulina humana, això no passa en el teixit intersticial, on les concentracions totals són més similars (NN304: 163 pmol / L contra insulina humana: 106 pmol / L) .

d’una o altra manera, la captació i acció cel·lular de l’NN304 probablement seria una funció de la taxa de dissociació de l’complex NN304-albúmina i la unió a receptor d’insulina, més que de les concentracions intersticials de NN304, tant en la seva forma unida com lliure.

Heinemann (67) va demostrar en un estudi realitzat en subjectes sans amb clamps euglucémicos que tant amb NN304 com amb insulina NPH la resposta metabòlica no mostra un pic pronunciat, tot i que sí que va tenir un lent inici d’acció (446 ± 162 min contra 359 ± 174 min). No obstant això, no va ser possible demostrar una relació dosi-resposta clara en l’efecte metabòlic.

Anàleg acilado amb àcid a-aminobutíric per A13Leu-A14Tir

Un anàleg insulínic a la cadena A , la cadena A13-14 GABA, A21 Ala, en el qual el dipèptid Leu-Tir de les posicions A13-A14 va ser substituït per l’aminoàcid no codificat GABA (àcid g-aminobutíric) i el AspA21 per alanina, va ser preparat amb la cadena B de la insulina porcina, produint-se un anàleg insulínic, la insulina porcina A13-14 GABA, A21 Ala, o insulina substituïda amb GABA. Aquest anàleg reté 50% de la seva activitat biològica in vivo i 59% de la seva capacitat d’unió a receptor. Està encara en investigació si el reemplaçament d’un pont peptídic normal NC per un no natural CC pot representar un canvi en l’estructura i funció d’aquesta i altres proteïnes (68).

CONCLUSIONS

Els anàlegs insulínics constitueixen una nova arma terapèutica per al tractament de la diabetis. Aquesta família de fàrmacs supleix diverses deficiències farmacocinètiques i farmacodinàmiques de les insulines conegudes fins al moment. L’estudi i la síntesi de la molècula d’insulina va permetre el desenvolupament de l’Enginyeria de Proteïnes, de l’Enginyeria Molecular i la Bioenginyeria, bases de la investigació actual. Pel que fa a la durada d’acció tenim els anàlegs d’acció ràpida, amb els anàlegs lispro i aspartat B28, els d’acció intermèdia com l’anàleg NPL i el

Mix en els seus diferents concentracions i els d’acció prolongada, com la glargina. La insulina lispro és la més estudiada, comparteix les seves propietats amb la insulina aspartat. Compten amb ràpid inici d’acció, major pic i menor freqüència d’hipoglucèmies entre els seus avantatges. No han demostrat millorar la HbA1c. El anàleg NPL en mescla i la insulina Mix 25 poden ser utilitzats en els mateixos casos que les mescles fixes de insulines. El anàleg glargina representa la possibilitat de suplir la insulinèmia basal, ja que no té bec marcat, el seu temps d’acció és bastant prolongat i té poca variabilitat. Hi ha múltiples investigacions en marxa per obtenir anàlegs d’acció prolongada, amb hepatoselectividad i similar concentració insulínica tissular. En la diabetis gestacional els anàlegs d’acció ràpida són tan eficaços com la insulina corrent.No està aprovat el seu ús per diabetis pregestacional. Els estudis prospectius a llarg termini que avaluïn l’impacte de la millora de la glucèmia postprandial tot i iguals valors d’HbA1c ens donaran la resposta respecte a el veritable paper que compleixen els anàlegs en el tractament de la diabetis.

COMENTARI

El paper dels anàlegs per fonamentar-se en l’escala terapèutica dels pacients diabètics requereix, com tot en medicina, temps per adquirir experiència amb ells. La utilitat de cada tipus d’anàlegs i el seu paper específic està encara en investigació. Aquestes noves molècules s’han produït per donar resposta a algunes de les deficiències terapèutiques que presenten les insulines convencionals, encara les produïdes per ADNr. A més, les possibilitats a futur són increïblement valuoses i aplicables; malgrat tot això, l’ús d’anàlegs resulta encara insatisfactori. No s’ha demostrat la seva capacitat de disminuir l’HbA1c i, per tant, tampoc les complicacions cròniques dependents de la seva alteració. Alguns anàlegs tenen tan poc temps en ús que només són capaços de fonamentar un avantatge de flexibilitat, no millor que les insulines més comuns, i en certs casos, com l’embaràs, la seva utilització no ha demostrat no ser perjudicial.

els futurs anàlegs, amb múltiples blancs metabòlics, de segur proveiran als pacients maneres més coherents de tractament. Lamentablement, falta molt per reinstal·lar el subtil equilibri glucèmic que s’altera amb la diabetis encara invencible.