Objectif:
Déterminer la sensibilité à l’insuline et la manipulation des acides gras musculaires squelettiques (FA) au début de l’étude et après un repas mélangé avec une teneur élevée en graisse chez les patients présentant des problèmes de glucose à jeun (IFG), de tolérance altérante de glucose ( IGT), IFG / IGT et tolérance à la glucose normale (NGT).
Conception:
Dans cette étude multicentrique, la sensibilité à l’insuline et la fonction des cellules β (n = 102 ) a été évalué, en utilisant une pince hyperinsulinemique et hyperglycémique euglycémique avec une stimulation de l’arginine supplémentaire et un test de tolérance de glucose buccal de 75 g. Le traitement de la faim du muscle squelettique du jeûne et du squelette postprandial a été examiné dans une technique d’équilibre de l’avant-bras (n = 35).
Sujets:
Un total de 102 sujets avec IFG (n = 48), IGT (n = 12), IFG / IGT (N = 26) et NGT (n = 16).
Résultats:
Sujets avec IFG, IGT et IFG / IGT avaient une sensibilité à l’insuline inférieure sans différences entre les groupes et une fonction de cellules β avec une détérioration inférieure par rapport aux commandes avec NGT. L’augmentation précoce postprandicielle de la concentration en triacylglycérol (étiquette) était supérieure (IFG IIAC 0-2 H IFG: 238.4 ± 26.5, IGT: 234.0 ± 41.0 et NGT: 82,6 ± 13,8 μmol μ1 min -1, P P < 0.05) et principes extraction de balise augmentée (AUC 0-2 H IFG: 56,8 ± 9,0, IGT: 52,2 ± 12,0 et NGT: 3.8 ± 15,4 nmol · 100 ml -1 min -1, p < 0,05 et p = 0,057, respectivement) dans les sujets IFG et IGT.
Conclusion:
Sujets IFG, IGT E IFG / IGT a moins Sensibilité à l’insuline et fonction de cellules β modifiées par rapport aux contrôles NGT correspondant en fonction de l’âge et de l’IMC. L’augmentation de la réponse de la balise postprandiale et de l’extraction accrue de la balise musculaire dans l’IFG et de l’IGT par rapport à la NGT peuvent provoquer une accumulation de graisse ectopique dans le muscle squelettique, qui contribue à la résistance à l’insuline.
Introduction
Etat prédiabétiques, altération du glucose de jeûne (IFG), altération de la tolérance au glucose (IGT) et une combinaison (IFG / IGT), ce sont les précurseurs du diabète Mellitus type 2 (T2DM) et nourrir cette épidémie dans le monde entier . Le risque de progresser vers T2DM diffère entre ces groupes, avec le risque le plus faible de l’IFG, suivi de l’IGT et du risque le plus élevé des sujets IFG / IGT par rapport à la tolérance de glucose normale (NGT). 1, 2, 3, 4, 5 De plus, la modification du métabolisme du glucose (IgM) est associée à un risque accru d’événements cardiovasculaires. 6, 7 de fournir une base au développement de stratégies adaptées pour prévenir ou retarder l’apparition de la maladie DMT2 et cardiovasculaire, il est important d’obtenir plus d’informations sur la pathogenèse de l’IFG, de l’IGT et de l’IFG / IGT.
Plusieurs études suggèrent que IFG, IGT et IFG / IGT représentent des voies physiopathologiques différentes vers DMT2, avec un chevauchement partiel 8, 9, 10 dans la perte progressive de la fonction des cellules β comme une sensibilité à l’insuline périphérique et hépatique. Cependant, il existe toujours des divergences entre études en ce qui concerne les différences de sensibilité à l’insuline chez les sujets présentant une IGM, qui peut être dû en partie à des différences dans la méthodologie. En général, les études utilisant la pince hyperinsulinémique érudique standard d’or pour évaluer la sensibilité à l’insuline ont trouvé une sensibilité à l’insuline périphérique inférieure dans l’IGT mais non dans des sujets IFG par rapport aux NGT. 8, 10, 11, 12, 13, 14 En revanche, il a été démontré que la sensibilité à l’insuline est inférieure dans les sujets IFG et IGT lorsqu’il est estimé sur la base d’un test de tolérance au glucose oral (OGTT) ou d’une évaluation du modèle d’homéostasie pour la résistance à l’insuline. (Homa ir). 15, 16, 17
Les mécanismes sous-jacents pour les carences en matière de sensibilité à l’insuline chez les sujets d’IgM ne sont pas encore complètement comprises. Le muscle squelettique et le tissu adipeux sont des organes importants dans la régulation du métabolisme des acides gras (FA). Il existe des preuves substantielles que des modifications de la fonction du muscle squelettique et du tissu adipeux peuvent contribuer au développement de la résistance à l’insuline et de la DMT2.18, 19 Dans des conditions de résistance à l’insuline, la capacité du tissu adipeux de stockage des lipides (en particulier dans l’état postprandiel) devient insuffisante, ce qui pourrait entraîner une augmentation de l’offre d’acides gras libres (FFA) et de triacylglycérol (étiquette) un tissu adipeux tel comme muscle squelettique et hépatique (hypothèse de «débordement de lipides»). 18, 19 Par conséquent, lorsque la capture de FFA dépasse la capacité ou la nécessité d’oxyder la graisse dans le muscle squelettique, les FFA sont stockés, ce qui conduit à l’accumulation de graisse ectopique, associée à la résistance à l’insuline. 20, 21 Nous avons déjà démontré que l’oxydation du muscle squelettique est réduite dans les T2DM 22, 23 lors de l’exercice et une stimulation β-adrénergique et, curieusement, ces carences étaient déjà présentes chez les sujets atteints d’IGT. 24 En outre, les sujets atteints d’IGT obèses ont montré une capacité réduite de modifier l’oxydation des graisses en glucides dans l’état postprandiel par rapport aux contrôles NGT obèses. 18
La présente étude a été réalisée pour enquêter sur la sensibilité à l’insuline chez les sujets avec NGT, IFG, IGT et IFG / IGT utilisant une pince hyperinsulinémique standard de Golden Euglucian-hyperinsulinémique, 75 g OGTT et HOMA IR. Deuxièmement, le traitement de la FA squelettique a été évalué dans une sous-estude pour élucider les mécanismes sous-jacents afin de réduire la sensibilité à l’insuline postprandiale dans IFG et IGT par rapport au NGT. Un aspect unique de cette étude est que tous les groupes ont été comparés par l’âge, l’IMC, la pression artérielle et la distribution de genre. Cette approche n’a pas été effectuée fréquemment et fournit des informations sur les différences attribuées à l’état glucométabolique.
matériaux et méthodes
L’étude en cours a été réalisée dans le cadre de l’étude de la conservation (pancréas Le dysfonctionnement de β-cerveau restauré par Valsartan Effects), qui est un essai contrôlé multicentrique, réalisé dans deux centres différents aux Pays-Bas (centre médical de l’Université Vu, Amsterdam). et l’Université de Maastricht, Maastricht, Pays-Bas). Le Comité médical-éthique de chaque centre a approuvé le protocole d’étude et tous les sujets donnaient leur consentement éclairé écrit avant de participer à l’étude.
Sujets
Les matières hommes et femmes Les Caucasiens ont été recrutés par des publicités dans les journaux locaux. Basé sur une norme OGTT de 2 h 75 g pendant la sélection, 16 NGT (glucose plasma à jeun (FPG) < 6.1 mmol L -1 (ou < 5.6 mmol L -1 et une histoire familiale de T2DM), 2 h de glucose plasmatique < 7,8 mmol L -1), 48 IFG (FPG 6.1-7.0 mmol L -1 (ou 5.6-7.0 mmol L -1 et antécédents familiaux de T2DM), 2 h de glucose plasmatique < 7,8 mmol L -1), 12 IGT (FPG < 6.1 mmol L -1 (< 5.6 mmol L -1 avec des antécédents de T2DM), 2 h de glucose plasmatique 7,8-11,1 mmol a été identifié . L -1) et 26 sujets IFG / IGT. Les sujets avec une pression artérielle > 140/90 mm HG ont été traités avec une amlodipine 5 mg. Si la pression artérielle persistait > 140/90 mm HG, la dose d’amlodipine a augmenté à 10 mg. Si cela n’a pas réduit la pression artérielle d’un niveau inférieur à 140/90, 12, 5 mg d’hydrochlorothiazide et / ou 25 mg de carvedilol ont été ajoutés. Seulement des sujets de pression artérielle (20 unités par semaine), une histoire de diabète, hépatite et / ou pancréatite, test anormal de la fonction rénale et hépatique (> 2 fois les limites supérieures de la normal) et les modifications récentes (< 3 mois) dans le poids (± 3 kg).
Conception d’étude
Les sujets sont arrivés à Centre de recherche à 08h00 H après une nuit rapide (à partir de 22h de la nuit précédente). Tous les sujets ont subi une absorption de rayons X à deux énergies (Hologic, QDR4500, Hologic, Waltham, MA, États-Unis) pour mesurer la composition corporelle, un OGTT de 2-H 75 g (T0, T10, T20, T30, T60, T90 et T120 ). min), un processus de serrage hyperinsulinémique hyperinsulinémique et hyperglycémique hyperglycémique avec une stimulation d’arginine supplémentaire. Dans un sous-ensemble de ces sujets (n = 35), la manipulation de l’AF a été examinée dans les muscles squelettiques postprandaire et à jeun au centre médical de l’Université de Maastricht. Toutes les mesures ont été complétées dans les 5 semaines suivant la sélection.
CLAMP
Pour évaluer la sensibilité à l’insuline 25 et la sécrétion d’insuline a été effectuée une pincer hyperinsulinémique et hyperglycémique combinée avec stimulation de l’arginine ultérieure. 26 Une canule rétrocavante dans une veine dorsale peu profonde a été insérée, qui a été chauffée dans une boîte à chaud (60 ° C) pour obtenir du sang veineux artérialisé.Dans le bras controlatéral, une seconde canule a été introduite anterograde dans une veine antisubitale de l’avant-bras pour la perfusion variable de glucose à 20% de glucose (pompe IVAC560, IVAC, San Diego, CA, USA) et de l’insuline (40 MU M -2 min. 1 , Actrapid, Novo Nordisk Farma BV, Alphen Aan Den Rijn, Pays-Bas, utilisant une pompe à microinfusion de Harvard, un plat BV, des diémons, des Pays-Bas). Les échantillons de sang artérialisés ont été recueillis toutes les 5 minutes pour déterminer la concentration de glucose (EML 105, radiomètre, Copenhague, Danemark). La quantité de glucose infusé a été ajustée pour maintenir l’eugluciumie à 5,0 mmol L -1. Après la perfusion de l’insuline de la pince (T120 min) EUGLYMIQUE-HYPERIINSULIMIQUE a été suspendue pendant 60 min, tandis que le glucose a été maintenu à 5,0 mmol L -1. Après la pince hyperinsulinémique euglucemique-hyperinsulinémique, une pince hyperglychique a été réalisée. Pour quantifier la sécrétion d’insuline, la concentration de glucose sanguine a augmenté rapidement à 15, 0 mmol L -1 en appliquant un bolus de glucose à 50% en 2 minutes (ajusté en fonction du poids corporel), suivi d’une infusion de glucose variable 20% pour maintenir 15%, 0 mmol l de glucose sanguin au cours de la prochaine 110 min. À 80 minutes après l’induction de l’hyperglycémie, 5 g d’arginine dissous dans 50 ml ont été infusés pendant 45 s de mesurer la capacité de sécrétion d’insuline maximale (T260), tandis que la concentration de glucose a été maintenue à 15 mmol 1 – une.
Étude postprandicielle
Le métabolisme du muscle squelettique de l’avant-bras a été étudié dans un sous-ensemble (n = 35). Une canule rétrogradée a été insérée dans une veine dorsale peu profonde, chauffée dans une boîte à chaud (60 ° C) pour obtenir du sang veineux artérialisé. Dans le bras controlatéral, un deuxième cathéter rétrograde a été introduit dans une veine antisubitale de l’avant-bras pour prendre des échantillons de sang veineux profond qui a drainé le muscle squelettique de l’avant-bras. Les échantillons de sang veineux artérialisés et profonds ont été collectés simultanément à trois points de référence (T30, T15 et T0 min) et à six points de temps (T30, T60, T90, T120, T180 et T240 Min) après la consommation d’une normalisée. Farine de grande graisse (T0 min), qui contient 2,6 MJ, composée de 61e% de graisse (35.5e% de FA saturée, 18.8e% des polyunésaturadas monoinsaturés et 1.7E%), 33e glucides et 6e de protéines Les sujets ont été invités à consommer le repas de test en 5 min. Distatement après l’échantillonnage du sang, le flux sanguin de l’avant-bras a été mesuré par une pléthysamographie d’occlusion veineuse (pléthismographe EC5R; Hokanson, Bellevue, WA, USA) pour calculer les flux de substrat à travers l’avant-bras, comme décrit ci-dessus. 23
Méthodes biochimiques
Les concentrations de glucose plasmatique ont été déterminées à l’aide d’une méthode hexkinase (Gluco-Quant, Roche Diagnostics, Mannheim, Allemagne). La FFA (Kit Wako Nefa C, Sopar Biochimicales, Koekelberg, Belgique) a été analysée avec des techniques enzymatiques standard automatisées dans un spectrophotomètre de Cobas Fara (Roche Diagnostic, Basel, Suisse). Étiquette plasma (Sigma, diffchamb, Västa Frölonda, Suède) et Lactato (ABX Diagnostics, Montpellier, France) ont été analysées enzymatiquement dans un spectrophotomètre automatique de COBAS MIRA (ROCHE DIAGNOSTIC).
Hémoglobine glucosylée (HBA 1C) a été mesuré par chromatographie d’échange cationic (Menarini Diagnostics, Florence, Italie, Valeurs de référence: 4,3 à 6,1%). Les concentrations d’insuline et de peptide C ont été quantifiées à l’aide d’un dosage immunométrique (AVIA, CENTAUR; SIEMENS Medical Solutions Diagnostics, Deerfield, IL, USA.). La précision intra-assassay variait de 3 à 4% dans une plage moyenne de 20 à 1500 pmol L -1 pour l’insuline et de 4 à 5% dans une plage moyenne de 0,13 à 0.5 nmol l -1 pour peptide c.
Calculs
La sensibilité à l’insuline a été déterminée par des mesures de jeûne; HOMA IR, 27 par les index dérivés d’OGTT; Le taux de sensibilité à l’insuline 8, 28 et ogis 29 et pendant la pince hyperinsulinémique euglucemique; La valeur de m.
pendant la pince hyperinsulinémique euglucémique-hyperinsulinémique, la valeur M a été calculée en fonction des 30 dernières minutes (état stable) et après les réglages de la concentration de l’insuline dans l’état stable (m / i) . La sécrétion des peptides de premier et deuxième phase au cours de la pince hyperglycémique a été calculée en tant que zone sous la courbe (AUC 180-190 min et AUC 190-260 min, respectivement) divisée par le glucose AUC 180-190 min et AUC 190-260 min, respectivement . La sécrétion de peptide C stimulée par l’arginine (Air ARG) a été calculée comme la CAV 260-270 min incrémentielle au-dessus de la concentration de peptide dans le jeûne divisé par la concentration de glucose de l’AUC 260-270 min.L’indice d’arrangement (phase DI 1ST, DI 1 / 2ème phase et DI Arg260-290) a été déterminé en multipliant la première, la première et la deuxième phase, et la sécrétion d’insuline stimulée par l’arginine avec la valeur m.
Au cours de l’étude postprandicielle, le flux de plasma a été calculé en multipliant le flux sanguin de l’avant-bras avec ((1-hématocrite) / 100). Un débit positif indique l’absorption nette à travers le muscle de l’avant-bras, tandis qu’un débit négatif indique la libération nette. Pour comparer les réponses post-prandiales, l’AUC et l’AUC incrémentiel (IACH) ont été calculées pour tôt (0-2 h), moyen (2-4 h) et total (0-4 h après l’admission alimentaire).
le La composition corporelle a été mesurée par une absorption de rayons X à double énergie. La graisse du corps du corps a été déterminée par la région du tronc, et la graisse de la baisse a été déterminée par la région de la jambe gauche et droite.
analyse statistique
Les données sont exprimées en moyenne ± SEM. Pour obtenir une distribution normale, toutes les variables qui n’ont pas été distribuées normalement ont été transformées. ACOVA appliquée aux différences de groupes de test dans l’étude multicentrique avec le sexe et le centre comme covariable. Dans l’étude postprandicielle, l’analyse de la variance d’une route (ANOVA) a été utilisée pour évaluer les différences de groupe, car l’ajustement par sexe n’a pas affecté les résultats. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées dans la version 16.0 SPSS (SPSS, Chicago, IL, États-Unis.). Une valeur de p < 0, 05 a été considérée comme statistiquement significative.
Étude 1: Sensibilité à l’insuline et à la fonction de β
la ligne de base Les caractéristiques des sujets sont résumées dans le tableau 1. Il n’y avait aucune différence entre les sujets avec NGT, IFG, IGT et IFG / IGT en ce qui concerne l’âge, l’IMC, le pourcentage total de graisse corporelle, la proportion W / H, la pression artérielle et le profil lipidique (Tableau 1).
Table de taille complète
OGTT: Sensibilité à l’insuline
Sensibilité à l’insuline, déterminée par l’indice de sensibilité à l’insuline et ogis, il était nettement inférieur chez des sujets avec IFG, IGT et IFG / IGT par rapport aux sujets avec NGT (tableau 2). Cependant, l’HOMA IR n’était significativement plus élevée que dans les sujets IFG / IGT par rapport aux sujets avec NGT (tableau 2).
Table rempli de taille
Pince: Sensibilité à l’insuline, sécrétion de peptide L’indice C et d’arrangement
IFG, IGT et IFG / IGT ont présenté une sensibilité à l’insuline inférieure lors de la pince hyperinsulinémique EUGLUCÉMIQUE par rapport à NGT (valeur M: 4,3 ± 0,2, 3,5 ± 0,7, 3,8 ± 0,7, 9,4 ± 0,7 mg min -1 kg -1, respectivement, Ancova P < 0, 001; Bonferroni P < 0, 001 pour tous), Mais aucune différence significative n’a été trouvée chez les sujets avec IgM. Les différences de sécrétion de peptides C sont présentées dans le tableau 2. De plus, les sujets ayant une IFG, IGT et IFG / IGT avaient une sécrétion de peptide C dans la première phase la plus basse par rapport aux sujets avec NGT. Les sujets IFG / IGT ont également montré de graves défauts dans la sécrétion du c-peptide de la deuxième phase et une tendance à la détérioration de la sécrétion de peptide C lors de la stimulation avec la forte sécrétagogue d’insuline arginine. DI (première phase, première / seconde phase et phase stimulée par l’arginine) était significativement plus faible dans l’IFG, IGT et IFG / IGT par rapport aux sujets avec NGT (tableau 2).
non trouvé différences de sexe dans l’insuline Sensibilité, sécrétion d’insuline et index de l’arrangement (données non représentées).
Etude 2: Étude postprandicielle
Les caractéristiques initiales des sujets qui ont participé à la manipulation de la manipulation du squelettique Les AF musculaires sont présentés dans le tableau 3. Les groupes ont été comparés en fonction de l’âge et de l’IMC. L’IGT avait une valeur m inférieure par rapport aux sujets NGT et IFG (2,5 ± 0,2, 4,8 ± 0,3 et 4,9 ± 0,6 mg min -1 kg -1, respectivement; anova p = 0,004; BONFERRONI P < 0,05 pour les deux), mais la différence de sensibilité à l’insuline chez les sujets IFG et IGT n’a pas atteint une signification statistique. Il convient de noter que les sujets avec NGT qui ont participé à l’étude postprandicielle avaient un IMC plus élevé et étaient plus résistants à l’insuline par rapport aux sujets totaux avec NGT dans l’étude 1.
Tableau de taille réelle
Sensibilité à l’insuline postprandaire et aux métabolites circulants.
à la figure 1 Les concentrations plasmatiques plasmatiques de glucose plasmatique et d’insuline sont présentées dans des conditions de jeûne et de post-prandonie.Malgré des concentrations de plasma plasma plasma artérialisées de manière significative au cours de la période postprandaire de l’IFG et de l’IGT par rapport aux sujets NGT (AUC 0-4 H 9851 ± 1125, 10 425 ± 884 et 5983 ± 684 PMOL L-1, respectivement, ANOVA P < 0.05; BONFERRONI P < 0,05 pour IFG et P = 0,08 pour IGT) (Figure 1b), aucune différence significative n’a été trouvée aux concentrations d’artérialisées Glucose plasmatique (AUC 0-4 H 1575 ± 24, 1568 ± 19 et 1612 ± 41 mmol L -1, respectivement, anova p = 0, 622) (figure 1a). De la même manière, il n’y avait pas de différence dans l’absorption de glucose nette dans l’avant-bras (AUC 0-4 H 162 ± 22, 101 ± 14 et 135 ± 25 μmol · 100 ml -1 min -1, respectivement, ANOVA P = 0,148 ) (Figure 2a) Dans l’IFG et IGT par rapport aux sujets NGT.