Objectiu:
Per a determinar la sensibilitat a la insulina i el maneig dels àcids grassos de l’múscul esquelètic (FA) a l’inici de l’estudi i després d’un dinar mixta amb alt contingut de greix en pacients amb problemes de glucosa en dejú (IFG), tolerància a la glucosa alterada (IGT), IFG / IGT i tolerància normal a la glucosa (NGT).
Disseny:
en aquest estudi multicèntric , es va avaluar la sensibilitat a la insulina i la funció de les cèl·lules β (n = 102), utilitzant una pinça euglucémica hiperinsulinémica i hiperglucèmica amb estimulació d’arginina addicional i una prova de tolerància oral a la glucosa de 75 g. El maneig de l’FA esquelètic de l’múscul esquelètic en dejú i postprandial es va examinar en un subestudi utilitzant la tècnica d’equilibri de l’avantbraç (n = 35).
Assignatures:
Un total de 102 subjectes amb IFG (n = 48), IGT (n = 12), IFG / IGT (n = 26) i NGT (n = 16).
Resultats:
Els subjectes amb IFG, IGT i IFG / IGT van tenir una sensibilitat a la insulina més baixa sense diferències entre els grups, i una funció de les cèl·lules β amb un deteriorament menor en comparació amb els controls amb NGT. L’augment postprandial d’hora en la concentració de triacilglicerol (TAG) va ser major (IAUC 0-2 h IFG: 238.4 ± 26.5, IGT: 234.0 ± 41.0 i NGT: 82.6 ± 13.8 mmol μ1 min -1, tots dos P < 0.05) i principis L’extracció de TAG va augmentar (AUC 0-2 h IFG: 56.8 ± 9.0, IGT: 52.2 ± 12.0 i NGT: 3.8 ± 15.4 nmol · 100 ml -1 min -1, P < 0.05 i p = 0.057, respectivament) en tots dos IFG i els subjectes IGT.
Conclusió:
els subjectes IFG, IGT i IFG / IGT tenen menor sensibilitat a la insulina i una funció de les cèl·lules β alterada en comparació amb els controls de NGT aparellats segons l’edat i l’IMC. L’augment de la resposta de la TAG postprandial i la major extracció de la TAG muscular tant en la IFG com en la IGT en comparació de la NGT poden provocar una acumulació de greix ectòpica en el múscul esquelètic, el que contribueix a la resistència a la insulina.
Introducció
Els estats prediabètics, l’alteració de la glucosa en dejú (IFG), l’alteració de la tolerància a la glucosa (IGT) i una combinació (IFG / IGT ), són els precursors de la diabetis mellitus tipus 2 (T2DM) i alimenten aquesta epidèmia a tot el món. El risc de progressar a T2DM difereix entre aquests grups, amb el risc més baix en IFG, seguit per IGT i el risc més alt en subjectes IFG / IGT en comparació amb la tolerància normal a la glucosa (NGT). 1, 2, 3, 4, 5 A més, l’alteració de el metabolisme de la glucosa (IGM) s’associa amb un major risc d’esdeveniments cardiovasculars. 6, 7 Per proporcionar una base per al desenvolupament d’estratègies adaptades per prevenir o retardar l’aparició de la DMT2 i les malalties cardiovasculars, és important obtenir més informació sobre la patogènesi de la IFG, la IGT i la IFG / IGT.
Diversos estudis suggereixen que IFG, IGT i IFG / IGT representen diferents vies fisiopatològiques cap a la DMT2, amb un solapament parcial 8, 9, 10 tant en la pèrdua progressiva de la funció de les cèl·lules β com en la sensibilitat a la insulina perifèrica i hepàtica. 5 Tot i així, encara hi ha discrepàncies entre els estudis pel que fa a les diferències en la sensibilitat a la insulina en subjectes amb IGM, el que pot ser degut en part a les diferències en la metodologia. En general, els estudis que van utilitzar la pinça hiperinsulinémica euglycemic estàndard d’or per avaluar la sensibilitat a la insulina han trobat una sensibilitat a la insulina perifèrica més baixa en IGT però no en subjectes IFG en comparació amb NGT. 8, 10, 11, 12, 13, 14 En contrast, s’ha demostrat que la sensibilitat a la insulina és més baixa en els subjectes IFG i IGT quan s’estima en base a una prova de tolerància oral a la glucosa (OGTT) o una avaluació de el model d’homeòstasi per a la resistència a la insulina (HOMA IR). 15, 16, 17
Els mecanismes subjacents per les deficiències en la sensibilitat a la insulina en subjectes amb IGM encara no es comprenen completament. El múscul esquelètic i el teixit adipós són òrgans importants en la regulació de l’metabolisme dels àcids grassos (FA). Existeix evidència substancial que les alteracions en la funció de l’múscul esquelètic i de el teixit adipós poden contribuir a el desenvolupament de la resistència a la insulina i la DMT2.18, 19 En condicions de resistència a la insulina, la capacitat de el teixit adipós per emmagatzemar lípids (especialment en l’estat postprandial) es torna insuficient, el que podria conduir a un augment de l’subministrament d’àcids grassos lliures (FFA) i triacilglicerol (TAG ) a teixits adiposos com el múscul esquelètic i el fetge (hipòtesi de “desbordament de lípids”). 18, 19 En conseqüència, quan la captació de FFA excedeix la capacitat o la necessitat d’oxidar el greix en el múscul esquelètic, els FFA s’emmagatzemen, el que porta a l’acumulació de greix ectòpica, que s’associa amb la resistència a la insulina . 20, 21 Hem demostrat prèviament que l’oxidació de FA de l’múscul esquelètic està disminuïda en T2DM 22, 23 durant l’exercici i l’estimulació β-adrenèrgica i, curiosament, aquestes deficiències ja estaven presents en els subjectes amb IGT. 24 A més, els subjectes amb IGT obesos van mostrar una capacitat disminuïda per canviar l’oxidació de greix a carbohidrats en l’estat postprandial en comparació amb els controls obesos de NGT. 18
El present estudi es va realitzar per investigar la sensibilitat a la insulina en subjectes amb NGT, IFG, IGT i IFG / IGT utilitzant la pinça euglucémica-hiperinsulinémica estàndard d’or, 75 g OGTT i HOMA IR. En segon lloc, el maneig de la FA de l’múscul esquelètic es va avaluar en un subestudi per dilucidar els mecanismes subjacents per disminuir la sensibilitat a la insulina postprandial en IFG i IGT en comparació amb NGT. Un aspecte únic d’aquest estudi és que tots els grups es van comparar per edat, IMC, pressió arterial i distribució per gènere. Aquest enfocament no s’ha realitzat amb freqüència i proporciona informació sobre les diferències atribuïdes a l’estat glucometabólico.
materials i mètodes
L’estudi actual es va realitzar en el marc de l’estudi PRESERVI (Pancreatic β -cell Dysfunction restored by Valsartan Effects), que és un assaig controlat multicèntric, realitzat en dos centres diferents als Països Baixos (centre mèdic de la Universitat VU, Amsterdam). i la Universitat de Maastricht, Maastricht, Països Baixos). El comitè mèdic-ètic de cada centre va aprovar el protocol de l’estudi i tots els subjectes van donar el seu consentiment informat per escrit abans de participar en l’estudi.
Assignatures
Els subjectes masculins i femenins caucàsics van ser reclutats per anuncis als diaris locals. Basat en un OGTT estàndard de 2 h 75 g durant la selecció, 16 NGT (glucosa plasmàtica en dejú (FPG) < 6.1 mmol l -1 (o < 5.6 mmol l -1 i una història familiar de T2DM), 2 h de glucosa plasmàtica < 7.8 mmol l -1), 48 IFG (FPG 6.1-7.0 mmol l -1 (o 5.6-7.0 mmol l -1 i antecedents familiars de T2DM), 2 h de glucosa en plasma < 7.8 mmol l -1), 12 IGT (FPG < Es van identificar 6.1 mmol l -1 (< 5.6 mmol l -1 amb antecedents de T2DM), 2 h de glucosa plasmàtica 7.8-11.1 mmol l -1) i 26 subjectes IFG / IGT. Els subjectes amb una pressió arterial > 140/90 mmHg es van tractar amb amlodipina 5 mg. Si la pressió arterial persistia > 140/90 mmHg, la dosi de amlodipina es va incrementar a 10 mg. Si això no va reduir la pressió arterial a un nivell inferior a 140/90, es van agregar 12, 5 mg de hidroclorotiazida i / o 25 mg d’carvedilol. Només subjectes amb pressió arterial (20 unitats per setmana), antecedents de diabetis, hepatitis i / o pancreatitis, proves anormals de funció renal i hepàtica (> 2 cops els límits superiors del normal ) i canvis recents (< 3 mesos) en el pes (± 3 kg).
Disseny de l’estudi
Els subjectes van arribar a l’ centre d’investigació a les 0800 h després d’un dejuni nocturn (des de les 2200 h la nit anterior). Tots els subjectes es van sotmetre a una absorciometria de raigs X d’energia dual (Hologic, QDR4500; Hologic, Waltham, MA, EE. UU.) Per mesurar la composició corporal, 1 OGTT de 2 h 75 g (t0, t10, T20, T30, T60, t90 i T120). min), un procediment de pinçament euglucémico-hiperinsulinémico i hiperglucèmic amb estimulació d’arginina addicional. En un subconjunt d’aquests subjectes (n = 35), es va examinar el maneig de FA en el múscul esquelètic postprandial i en dejú al Centre Mèdic Universitari de Maastricht. Tots els mesuraments es van completar dins de les 5 setmanes posteriors a la selecció.
Abraçadora
Per avaluar la sensibilitat a la insulina 25 i la secreció d’insulina es va realitzar una pinça combinada euglucémica- hiperinsulinémica i hiperglucèmica, amb estimulació d’arginina posterior. 26 Es va inserir una cànula retrògradament en una vena dorsal superficial de la mà, que es va escalfar en una caixa calenta (60 ° C) per obtenir sang venosa arterialitzada.En el braç contralateral, es va introduir una segona cànula de forma anterògrada en una vena antecubital de l’avantbraç per a la infusió variable del 20% de glucosa (bomba IVAC560, IVAC, San Diego, CA, EE. UU.) I insulina (40 mU m -2 min. 1 Actrapid, Novo Nordisk Farma BV, Alphen aan den Rijn, Països Baixos, utilitzant una bomba de microinfusión de Harvard, Plat BV, Diemen, Països Baixos). Es van recollir mostres de sang arterialitzada cada 5 minuts per determinar la concentració de glucosa (EML 105, Radiometer, Copenhaguen, Dinamarca). La quantitat de glucosa infosa es va ajustar per mantenir la euglucemia a 5.0 mmol l -1. Després que es va suspendre la infusió d’insulina de la pinça (T120 min) euglyemic-hyperinsulinemic durant 60 min, mentre que la glucosa es va mantenir en 5.0 mmol l -1. Després de la pinça euglucémica-hiperinsulinémica, es va realitzar una pinça hiperglucèmica. Per quantificar la secreció d’insulina, la concentració de glucosa en sang es va elevar ràpidament a 15, 0 mmol l -1 aplicant un bolo de glucosa a l’50% en 2 minuts (ajustat segons el pes corporal), seguit d’una infusió de glucosa variable de l’20% per mantenir 15, 0 mmol l de glucosa en sang Durant els propers 110 min. Als 80 minuts després de la inducció de la hiperglucèmia, es van infondre 5 g d’arginina dissolta en 50 ml durant 45 s per mesurar la capacitat secretora màxima d’insulina (T260), mentre que la concentració de glucosa es va mantenir en 15 mmols 1 – 1.
Estudi postprandial
el metabolisme de l’múscul esquelètic de l’avantbraç es va estudiar en un subconjunt (n = 35). Es va inserir una cànula retrògradament en una vena dorsal superficial de la mà, que es va escalfar en una caixa calenta (60 ° C) per obtenir sang venosa arterialitzada. En el braç contralateral, es va introduir un segon catèter retrògrad en una vena antecubital de l’avantbraç per prendre mostres de la sang venosa profunda que drenava el múscul esquelètic de l’avantbraç. Les mostres de sang venosa arterialitzada i profunda es van recollir simultàniament en tres punts de temps de referència (T30, t15 i t 0 min) i en sis punts de temps (T30, T60, t90, T120, T180 i T240 min) després de l’consum de una barreja estandarditzada alta en greix farina (t0 min), que conté 2.6 MJ, que consisteix en 61E% de greix (35.5E% de FA saturats, 18.8E% de monoinsaturats i 1.7E% de poliinsaturats), 33E de carbohidrats i 6E de proteïnes. Es va demanar als subjectes que consumissin el menjar de prova en 5 min. Directament després de l’mostreig de sang, es va mesurar el flux de sang de l’avantbraç mitjançant pletismografia d’oclusió venosa (pletismògraf EC5R; Hokanson, Bellevue, WA, EE. UU.) Per calcular els fluxos de substrat a través del avantbraç, com es va descriure anteriorment . 23
Mètodes bioquimicos
Les concentracions de glucosa en plasma es van determinar utilitzant un mètode de hexocinasa (Gluco-quant, Roche Diagnostics, Mannheim, Alemanya). El FFA (kit Wako NEFA C, Sopar Biochemicals, Koekelberg, Bèlgica) es va analitzar utilitzant tècniques enzimàtiques estàndard automatitzades en un espectrofotòmetre centrífug Cobas Fara (Roche Diagnostica, Basilea, Suïssa). Plasma TAG (Sigma; Diffchamb, vasta Frölunda, Suècia) i lactat (ABX Diagnostics, Montpeller, França) es van analitzar enzimàticament en un espectrofotòmetre automàtic Cobas Mira (Roche Diagnostica).
L’hemoglobina glucosilada (HbA 1c) es va mesurar mitjançant cromatografia d’intercanvi catiònic (Menarini Diagnostics, Florència, Itàlia; valors de referència: 4.3-6.1%). Les concentracions d’insulina i pèptid C es van quantificar utilitzant un assaig inmunométrico (ADVIA, Centaur; Siemens Medical Solutions Diagnostics, Deerfield, IL, EE. UU.). La precisió intraensayo va variar de 3 a 4% en un rang mitjana de 20 a 1500 pmol l -1 per insulina i de 4 a 5% en un rang mitjana de 0.13 a > 0.5 nmol l -1 per pèptid C.
Càlculs
la sensibilitat a la insulina es va determinar mitjançant mesuraments en dejú; HOMA IR, 27 pels índexs derivats de OGTT; l’índex de sensibilitat a la insulina 8, 28 i OGIS 29 i durant la pinça euglucémico-hiperinsulinémica; el valor de m.
Durant la pinça euglucémica-hiperinsulinémica, el valor M es va calcular en funció dels últims 30 minuts (estat estable) i després dels ajustos per a la concentració d’insulina en estat estable (M / I). La secreció de pèptids C de primera i segona fase en el pinçament hiperglucèmic es va calcular com l’àrea sota la corba (AUC 180-190 min i AUC 190-260 min, respectivament) dividida pel AUC 180-190 min i AUC 190-260 min glucosa, respectivament. La secreció de pèptid C estimulada per arginina (AIR arg) es va calcular com el AUC 260-270 min incremental per sobre de la concentració de pèptid C en dejú dividit per la concentració de glucosa AUC 260-270 min.L’índex de disposició (DI 1a fase, DI 1a / 2a fase i DI Arg260-290) es va determinar multiplicant la primera, la primera i la segona fase, i la secreció d’insulina estimulada per arginina amb el valor M.
Durant l’estudi postprandial, el flux de plasma es va calcular multiplicant el flux de sang de l’avantbraç amb ((1-hematòcrit) / 100). Un flux positiu indica la captació neta a través del múscul de l’avantbraç, mentre que un flux negatiu indica l’alliberament neta. Per comparar les respostes postprandials, l’AUC i el AUC incremental (IAUC) es van calcular per hora (0-2 h), mitjà (2-4 h) i total (0-4 h després de la ingesta de menjar).
La composició corporal es va mesurar mitjançant absorciometria de raigs X d’energia dual. El greix de el cos superior es va determinar per la regió de l’tronc, i el greix corporal inferior es va determinar per la regió de la cama esquerra i dreta.
anàlisi estadística
Les dades s’expressen com a mitjana ± sem. Per obtenir una distribució normal, totes les variables que no es van distribuir normalment es van transformar. ANCOVA es va aplicar per provar les diferències de grup en l’estudi multicèntric amb gènere i centre com a covariable. En l’estudi postprandial, es va utilitzar l’anàlisi de variància d’una via (ANOVA) per avaluar les diferències de grup, ja que l’ajust per gènere no va afectar els resultats. Totes les anàlisis estadístiques es van realitzar en SPSS versió 16.0 (SPSS, Chicago, IL, EE. UU.). Un valor de p < 0, 05 va ser considerat estadísticament significatiu.
Estudi 1: sensibilitat a la insulina i funció de les cèl·lules β
Les característiques basals dels subjectes es resumeixen a la Taula 1. No hi va haver diferències entre els subjectes amb NGT, IFG, IGT i IFG / IGT pel que fa a l’edat, l’IMC, el percentatge de greix corporal total, la proporció W / H, la pressió arterial i el perfil lipídic (Taula 1).
Taula de mida completa
OGTT: sensibilitat a la insulina
la sensibilitat a la insulina , determinada per l’índex de sensibilitat a la insulina i OGIS, va ser significativament més baixa en els subjectes amb IFG, IGT i IFG / IGT en comparació amb els subjectes amb NGT (Taula 2). No obstant això, l’IR HOMA va ser significativament major només en els subjectes IFG / IGT en comparació amb els subjectes amb NGT (Taula 2).
Taula de mida completa
Pinça: sensibilitat a la insulina, secreció de pèptid C i índex de disposició
Els subjectes IFG, IGT i IFG / IGT van tenir menor sensibilitat a la insulina durant la pinça euglucémica-hiperinsulinémica en comparació de la NGT (valor M: 4.3 ± 0.2, 3.5 ± 0.7, 3.8 ± 0.4, 9.4 ± 0.7 mg min -1 kg -1, respectivament; ANCOVA P < 0, 001; Bonferroni P < 0, 001 per a tots), però no es van trobar diferències significatives entre els subjectes amb IGM. Les diferències en la secreció de pèptids C es mostren a la Taula 2. A més, els subjectes amb IFG, IGT i IFG / IGT van tenir una secreció de pèptid C a la primera fase més baixa en comparació amb els subjectes amb NGT. Els subjectes IFG / IGT també van mostrar defectes greus en la secreció de l’pèptid C de la segona fase i una tendència cap al deteriorament de la secreció de l’pèptid C durant l’estimulació amb la forta arginina secretagoga d’insulina. La DI (primera fase, primera / segona fase i fase estimulada per arginina) va ser significativament més baixa en IFG, IGT i IFG / IGT en comparació amb els subjectes amb NGT (Taula 2).
No es van trobar diferències significatives de gènere en la sensibilitat a la insulina, la secreció d’insulina i l’índex de disposició (dades no mostrades).
estudi 2: estudi postprandial
Les característiques inicials dels subjectes que van participar en el subestudi per examinar el maneig de la FA de l’múscul esquelètic es mostren a la Taula 3. Els grups es van comparar segons l’edat i l’IMC. IGT va tenir un valor M més baix en comparació amb els subjectes NGT i IFG (2.5 ± 0.2, 4.8 ± 0.3 i 4.9 ± 0.6 mg min -1 kg -1, respectivament; ANOVA P = 0.004; Bonferroni P < 0.05 per a tots dos), però diferència en la sensibilitat a la insulina entre els subjectes IFG i IGT no va aconseguir significació estadística. És de destacar que els subjectes amb NGT que van participar en l’estudi postprandial tenien un IMC més alt i eren més resistents a la insulina en comparació amb el grup total de subjectes amb NGT en l’estudi 1.
Taula de mida completa
Sensibilitat a la insulina postprandial i metabòlits circulants.
a la Figura 1 es mostren les concentracions plasmàtiques de glucosa i insulina plasmàtiques en condicions de dejuni i posprandiales.Tot i les concentracions d’insulina plasmàtiques arterializadas significativament majors durant el període postprandial en IFG i IGT en comparació amb els subjectes NGT (AUC 0-4 h 9851 ± 1125, 10.425 ± 884 i 5983 ± 684 pmol l- 1, respectivament, ANOVA P < 0.05; Bonferroni P < 0.05 per IFG i P = 0.08 per IGT) (Figura 1b), no es van trobar diferències significatives en les concentracions de glucosa plasmàtica arterialitzada (AUC 0-4 h 1575 ± 24, 1568 ± 19 i 1612 ± 41 mmol l -1, respectivament, ANOVA P = 0, 622) (Figura 1a). De la mateixa manera, no hi va haver diferències en la captació neta de glucosa a l’avantbraç (AUC 0-4 h 162 ± 22, 101 ± 14 i 135 ± 25 mmol · 100 ml -1 min -1, respectivament, ANOVA P = 0.148) (Figura 2a) en IFG i IGT en comparació amb els subjectes NGT.
Glucosa plasmàtica en dejú i postprandial (a), insulina (b), FFA (c) i TAG (d) en subjectes amb NGT, IFG i IGT durant l’estat de dejuni i postprandial. FFA, àcids grassos lliures; TAG, triacilglicerol. NGT: cercles negres, línia discontínua; IFG: quadrats blancs, línia contínua; IGT, triangle gris, línia discontínua. Els valors són mitjana ± sem
Imatge de mida completa
Dejuni i glucosa neta posprandial (a), lactat (b), FFA (c) i flux TAG (d) a través del múscul esquelètic en subjectes amb NGT, IFG i IGT. FFA, àcids grassos lliures; TAG, triacilglicerol. NGT: cercles negres, línia discontínua; IFG: quadrats blancs, línia contínua; IGT, triangle gris, línia discontínua. Els valors són mitjana ± sem
Imatge de mida completa
Les concentracions de FFA i TAG en plasma arterializado en dejú van ser comparables entre els grups. Les concentracions de FFA en plasma arterializado van disminuir durant les primeres 2 h després de la ingesta del menjar mixta, i van tornar als valors de referència propers a les 4 h en tots els grups (Figura 1c). No hi va haver diferència en la disminució postprandial de la concentració de FFA en plasma en el període de t0-90 min (IAUC 0-90 min) entre els subjectes amb NGT, IFG i IGT (-207.5 ± 18.5, -264.6 ± 24.0 i – 221.8 ± 15.8 mmol l -1 min -1, respectivament, p = 0.118).
No obstant això, la resposta TAG postprandial primerenca (IAUC 0-2 h) va ser significativament major en el IFG i el IGT ( ANOVA P < 0.05; Bonferroni tots dos P < 0.05) en comparació amb els subjectes NGT (IAUC 0-2 h 238.4 ± 26.5, 234.0 ± 41.0 i 82.6 ± 13.8 mmol l -1 min -1, respectivament) (Figura 1d).
Metabolisme el múscul de l’avantbraç
el flux sanguini inicial de l’avantbraç va ser significativament menor en el NGT en comparació amb els subjectes IFG i IGT (1.3 ± 0.2, 2.3 ± 0.1 i 2.1 ± 0.2 ml · 100 ml de teixit -1 min -1, respectivament, P = 0.006). No obstant això, el flux de sang de l’avantbraç no va canviar en cap dels grups després de la ingesta del menjar mixta alta en greix.
Els fluxos nets de glucosa en dejú, lactat, FFA i TAG a través de l’múscul de l’avantbraç no van ser significativament diferents entre els grups. El flux net de lactat a través del múscul de l’avantbraç va augmentar durant la primera hora després de la ingesta del menjar, i va disminuir a prop dels valors inicials després de 4 h en tots els grups (Figura 2b). A més, el flux net de FFA a través d’l’avantbraç va disminuir durant els primers 90 minuts de la fase postprandial primerenca, el que indica una reducció en la captació de FFA pel múscul de l’avantbraç, sense diferències significatives entre els grups (Figura 2c). Curiosament, l’extracció de TAG net a través del múscul de l’avantbraç va ser significativament més gran en IFG i IGT (ANOVA P < 0.05; Bonferroni P < 0.05 i P = 0.057, respectivament) en comparació amb subjectes NGT durant la fase postprandial primerenca (AUC 0-2 h 56.8 ± 9.0, 52.2 ± 12.0 i 3.8 ± 15.4 nmol · 100 ml -1 min -1, respectivament) (Figura 2d).
l’augment d’hora en la concentració de TAG en plasma després de la ingesta d’un dinar mixta alta en greix es va correlacionar fortament amb l’extracció neta de TAG a través del múscul esquelètic (r = 0.716, P < 0.001). A més, l’extracció fraccionada de TAG va tendir a ser més alta en subjectes amb IGM (P = 0.065).
Discussió
Les persones amb IGM tenen un major risc de desenvolupar DMT2. 1, 2, 3, 4, 5 No obstant això, les vies fisiopatològiques que finalment condueixen a la DMT2 poden diferir entre els subjectes IFG, IGT i IFG / IGT.El present estudi va demostrar que l’IFG, el IGT i l’IFG / IGT tenien una sensibilitat a la insulina més baixa i una funció de les cèl·lules β alterada en comparació amb els subjectes NGT de la mateixa edat i l’IMC. El subestudi va mostrar una menor sensibilitat a la insulina perifèrica a la IGT i un augment de les concentracions d’insulina després d’un àpat mixta sense alteracions en la concentració de glucosa i la captació de glucosa a l’avantbraç, el que indica una menor sensibilitat a la insulina postprandial en IFG i IGT en comparació amb els controls de NGT de la mateixa edat i l’IMC. Això va ser acompanyat per un augment de l’extracció de TAG postprandial en ambdós grups, el que suggereix que un major emmagatzematge de greix muscular pot tenir un paper en la progressió cap a la sensibilitat a la insulina deteriorada i, posteriorment, el desenvolupament de T2DM en ambdós subjectes IFG i IGT.
Abraçadora i sensibilitat a la insulina perifèrica derivada de OGTT
la sensibilitat a la insulina va ser més baixa en els subjectes IFG, IGT i IFG / IGT en comparació amb els controls de NGT aparellats segons l’edat i l’IMC, mesurats amb la pinça euglucémica-hiperinsulinémica, el OGTT o derivats de mesuraments en dejú.
d’acord amb els nostres troballes, en molts estudis s’han observat alteracions en l’eliminació de la glucosa estimulada per la insulina en els subjectes amb IGT i IFG / IGT. 8, 10, 12, 13, 14, 17, 30, 31 No obstant això, les troballes són inconsistents en individus amb IFG aïllat, ja que tenen 8, 10, 11, 12, 13 normals o una menor sensibilitat a la insulina 14, 17, 30, 31, 32, 33 en comparació amb els controls de NGT. Algunes discordances entre aquests estudis poden resultar d’l’ús de marcadors substituts (per exemple, els paràmetres derivats de HOMA IR i OGTT), en lloc de mesuraments directes de la sensibilitat a la insulina (pinça euglucémica-hiperinsulinémica). No obstant això, les troballes segueixen sent contradictoris quan limiten la consideració als estudis de pinça, mostrant una sensibilitat a la insulina més baixa de 14, 31, 34 i 8, 10, 13 comparable en subjectes IFG en comparació amb els subjectes amb NGT. Una possible explicació d’aquestes discrepàncies, a més de les diferències en la metodologia, podrien ser les diferències en l’estadificació clínica (per exemple, el nombre d’anys amb IGM) i la (in) comparabilitat dels grups d’estudi; en molts informes anteriors, els subjectes amb IGM eren grans, tenien més pes corporal i més anomalies metabòliques en comparació amb el grup control. 8, 10, 11, 14, 17, 31, 32 L’aspecte únic d’aquest estudi és que tots els grups es van comparar per edat, IMC, pressió arterial i distribució per sexe. Aquest enfocament proporciona informació sobre les diferències atribuïdes a les deficiències en el metabolisme de la glucosa en si.
Sensibilitat a la insulina postprandial
El flux net de glucosa postprandial a través del múscul de l’ avantbraç no va ser significativament diferent entre els grups, tot i les concentracions d’insulina postprandial significativament més altes en IFG i IGT en comparació amb els subjectes NGT. Aquestes dades suggereixen resistència a la insulina en el múscul esquelètic postprandial en subjectes IFG i IGT en comparació amb els controls de NGT. Tot i que la pinça hiperinsulinémica-euglucémica és l’estàndard d’or per mesurar la sensibilitat a la insulina, la sensibilitat a la insulina derivada del menjar no és només un desafiament de la insulina sinó que reflecteix un efecte postprandial perquè involucra la via d’administració oral, la secreció associada de l’hormona incretina i la presència de no. L’estimulació de nutrients de la glucosa durant la ingesta d’un menjar mixta és, per tant, una prova més fisiològica.
Metabolisme el múscul de l’avantbraç
Hi ha evidència substancial que les alteracions en el maneig de la FA de l’múscul esquelètic poden tenir un paper important en l’etiologia de la resistència a la insulina i la DMT2. El present estudi és, al nostre entendre, el primer a examinar el maneig de la FA de l’múscul esquelètic en subjectes amb NGT, IFG i IGT aparellats per edat i IMC. Com s’esperava, la captació neta de glucosa a través del múscul de l’avantbraç va augmentar significativament, mentre que la captació neta de FFA va disminuir significativament després de la ingesta del menjar mixta en tots els grups, el que reflecteix un canvi de la utilització de greixos a carbohidrats en el període postprandial d’hora. L’augment en les concentracions plasmàtiques de TAG durant el període postprandial d’hora va ser significativament major en els dos IFG i IGT en comparació amb els subjectes NGT. L’extracció de TAG net a través del múscul de l’avantbraç també va ser significativament més gran en aquests subjectes durant la fase postprandial primerenca.De manera interessant, vam demostrar que l’augment d’hora en la concentració de TAG en plasma després de la ingesta del menjar mixta alta en greix es va associar fortament amb l’extracció neta de TAG en el múscul esquelètic, el que indica que el subministrament de TAG a l’ múscul esquelètic pot determinar l’extracció de TAG. Aquests resultats estan en línia amb les troballes recents del nostre grup, 35 que mostren que els homes resistents a la insulina tenen una major captació de TAG en el múscul de l’avantbraç postprandial.
La major extracció de TAG podria estar relacionada amb la hiperinsulinèmia postprandial en el grup de IGM, que pot ser la base d’una major activitat de la lipoproteïna lipasa de l’múscul esquelètic. A més, el transportador de FA CD36 està fortament regulat durant l’estimulació de la insulina. 36 Per tant, l’augment de l’contingut de CD36 en el múscul esquelètic, com a conseqüència de la hiperinsulinèmia, també pot contribuir a una major extracció de TAG en subjectes amb IGM.
Una oxidació de FA reduïda, les alteracions en el subministrament i l’absorció de FA de l’múscul esquelètic poden contribuir a l’emmagatzematge excessiu de greix en el múscul esquelètic. Per tant, les alteracions observades en el maneig de TAG en IFG i IGT poden portar a un augment de l’emmagatzematge de lípids en el múscul esquelètic en el període postprandial, que està estretament relacionat amb la resistència a la insulina i pot contribuir a la progressió de la T2DM manifesta. 20, 21 Es necessiten més investigacions per dilucidar els mecanismes subjacents, com l’oxidació de FA de l’múscul esquelètic i l’emmagatzematge intramuscular de lípids en aquests grups.
Secreció d’insulina
La T2DM es caracteritza per una disfunció de les cèl·lules β en un context de sensibilitat a la insulina deteriorada. A l’igual que la sensibilitat a la insulina alterada, la disfunció de les cèl·lules β ja pot estar present en subjectes amb IGM. No obstant això, només uns pocs estudis han mesurat la secreció de pèptids C de primera i segona fase amb la pinça hiperglucèmica comparant IFG, IGT i IFG / IGT amb controls de NGT. 8, 11, 14, 37 El present estudi va demostrar que la secreció de l’pèptid C de la primera fase va ser menor en els subjectes amb IGM en comparació amb els subjectes NGT aparellats per edat i IMC. Els subjectes amb IFG / IGT també van mostrar defectes greus en la secreció de l’pèptid C de la segona fase i una tendència cap al deteriorament de la secreció de l’pèptid C durant l’estimulació amb la forta arginina secretagoga d’insulina, que és consistent amb els estudis longitudinals que mostren un major risc de progressió a la T2DM en els subjectes IFG / IGT combinats en comparació amb IFG i IGT. 2
En conclusió, el present estudi va demostrar que els subjectes IFG, IGT i IFG / IGT tenen una sensibilitat perifèrica a la insulina més baixa i una funció de les cèl·lules β alterada en comparació amb els controls de NGT aparellats segons l’edat i l’IMC. La disminució de la sensibilitat a la insulina postprandial va estar acompanyada per una major concentració de TAG postprandial i una major extracció de TAG a través del múscul esquelètic en IFG i IGT. Aquestes deficiències poden portar a un major emmagatzematge de greix en el múscul esquelètic i contribuir a la progressió de la T2DM manifesta en aquests individus.