ARTICLE ORIGINAL
Complicacions digestives i renals per indometacina i ibuprofèn en prematurs extrems amb ductus arteriós permeable
Digestive and Kidney Complications by indomethacin and ibuprofen in extremi preterm infants with patent ductus arteriosus
Rodrigo Salasa, Pablo Lavínb, Yohanna Rincónc, Juan Mirandad, Maria Lopez
aPediatra-neonatòleg. Servei de Neonatologia, Complex Assistencial Fangs Luco (cabl). Santiago, Xile a bGinecólogo-Obstetraginecòleg. Servei d’Obstetrícia i Ginecologia, cabl. Santiago, Xile
cBecada de Pediatria. Hospital Exequiel González Cortés. Santiago, Xile a dCardiólogo-pediatre. Servei de Neonatologia, cabl. Santiago, Xile
Correspondència a:
El ductus arteriós permeable simptomàtic (DAPs) és freqüent en prematurs extrems (PE), sent important el seu tancament per disminuir la repercussió hemodinàmica. Per a això s’usa indometacina o ibuprofèn amb els riscos subjacents. Objectiu: Caracteritzar les complicacions digestives i renals en PE tractats per DAPs. Pacients i Mètode: Estudi retrospectiu en PE nascuts entre gener de 2004 i desembre de 2013. Segons diagnòstic es van distribuir en 3 grups: sense DAPs, amb DAPs tractats amb indometacina i amb ibuprofèn. Es van excloure PE amb altres complicacions greus. Es van avaluar complicacions digestives i renals greus. Es va usar significació estadistica amb p ≤ 0,05. Resultats: Es van enrolar 599 PE; 33,1% va rebre tractament per DAPs, 66,9% no ho va requerir. Hi va haver associació estadística entre DAPs i menor edat gestacional, depressió neonatal i distrès respiratori. De el grup no tractat, el 5% va presentar enterocolitis i el 0,25% falla renal; entre els tractats el 2,5% va presentar enterocolitis i el 1,0% falla renal. No hi va haver diferències estadístiques significatives considerant les dues complicacions (p = 0,17), només enterocolitis (p = 0,11) o només falla renal (p = 0,33) entre tractats i no tractats; tampoc les hi va haver a l’comparar complicacions entre tractats amb indometacina o ibuprofèn. Conclusions: Els resultats a la nostra població demostren que el tractament mèdic de l’DAPs, en absència d’altres complicacions clíniques, no representa un major risc de complicacions greus digestives o renals. No es van demostrar avantatges entre la indometacina i ibuprofèn.
Paraules clau: Ductus arteriós permeable; prematurs; indometacina; ibuprofèn; enterocolitis
The SYMPTOMATIC patent ductus arteriosus (SPDA) is common in extremely premature infants (EPI). In order to decrease the hemodynamic repercussion and avoid Complications it is necessary to close it. Indomethacin or ibuprofen are used for this purpose with its associated risks. Objective: Characterize digestive and renal Complications in EPI who received indomethacin or ibuprofen es SPDA treatment. Patients and Method: Retrospective study on EPI between January-2004 and December-2013. Three groups were compared: treated with indomethacin or ibuprofen and a non-treated group. EPI with other serious Complications were excluded. The primary outcomes on each group were digestive and / or renal Complications. Statistical significance was p < 0.05. Results: 599 EPI were inclòs, 33.1% with PDA received treatment and 66.9% did not need it. A statistical association was found between SPDA and lower gestational ages, neonatal depressió and respiratory distress. In the non-treated group, 5% presented enterocolitis and 0.25% renal failure; on the treated group, 2.5% presented enterocolitis and 1.0% renal failure. No significant differences were found between the treated and non-treated groups in relation to Complications considering enterocolitis (p = 0.11) or renal failure (p = 0.33) alone, or combined (p = 0.17). No difference were detected either between those treated with indomethacin or ibuprofen. Conclusions: The results show that in absence of other clinical Complication, medical treatment of SPDA with indomethacin or ibuprofen, do not increase the risk of serious digestive or renal disorders. There were no Advantages of using indomethacin or ibuprofen over the other.
Keywords: Patent ductus arteriosus; premature infants; indomethacin; ibuprofen; enterocolitis
Introducció
El ductus arteriós persistent (DAP) representa aproximadament a el 7% de totes les cardiopaties congènites, amb una incidència predominant en prematuros1,2 i correlacionades amb menor edat gestacional (EG ) i menor pes de naixement (PN). A Xile el 26% dels prematurs menors de 32 sem d’EG presenten DAP, xifra que s’eleva a 36% en prematurs de 24 a 27 sem3. Xifres internacionals esmenten que el 55% dels prematurs menors a 1.000 g presenten DAP que requereix tractament médico4.El tancament de l’ductus és tardà en els prematurs extrems (PE), generalment més enllà de la primera setmana de vida, a causa d’un menor nombre de fibres musculars i de teixit subendotelial, a més es retarda el tancament o reobre en situacions d’inflamació sistémica5. La repercussió clínica d’el ductus depèn de la magnitud de l’curtcircuit esquerra-dreta i de la redistribució de flux sanguini cap als teixits. Es fa simptomàtic quan apareixen signes d’insuficiència cardíaca (buf, taquicàrdia, cardiomegàlia), hipotensió diastòlica o augment de la diferencial, polsos sortits, distrès respiratori, etc; la perquisició clínica pot ser tardana o confondre amb altres cardiopatías6. La ecocardiografia confirma el DAP, verifica les estructures cardíaques, permet mesurar la mida ductal, valorar la severitat de l’curtcircuit i de la repercussió hemodinàmica, sent molt suggerent quan el diàmetre ductal és ≥ 1,5-2,0 mm, relació diàmetre aurícula esquerra / diàmetre aòrtic > 1,5; baix flux a la vena cava superior, flux retrògrad holosistólico en l’aorta descendent, flux pulmonar / flux sistòlic > 2 a 1, relació mida de l’producte / diàmetre de l’aorta descendent > 0,5; entre otros7. Té l’avantatge que detecta un DAP simptomàtic o hemodinàmicament significativa (DAPs) abans que apareguin els símptomes o les complicacions clíniques amb les quals s’associa com hemorràgia intracraneana, insuficiència cardíaca, hemorràgia pulmonar, insuficiència renal aguda, enterocolitis necrotitzant (ECN), malaltia pulmonar crònica, leucomalàcia periventricular i muerte8.
la necessitat de tractar el DAPs obeeix a l’intent d’evitar o disminuir la repercussió hemodinàmica sobre els diferents òrgans i la morbimortalitat associada, la magnitud està en relació directa amb el grau de inmadurez9. S’usen per a tal efecte la indometacina i l’ibuprofèn, antiinflamatoris no esteroïdals (AINE) amb igual mecanisme d’acció però amb propietats farmacocinètiques i farmacològiques distintas10. La indometacina, utilitzada des de l’any 1976, ha demostrat ser eficaç en produir el tancament de l’ductus entre un 60 a 80% dels pacients; disminuint la seva eficàcia a menor edat gestacional11,12. En l’última dècada, similars resultats s’han observat amb l’ús d’ibuprofèn EV; tots dos fàrmacs han demostrat ser igualment eficaços en el tancament ductal ia reduir les taxes de lligadura quirúrgica de l’DAP13-15. Si no s’aconsegueix el tancament de l’DAP amb un o dos cicles de tractament amb AINE, s’indica el tancament quirúrgico16. En forma més recent s’ha ocupat el paracetamol, l’experiència clínica es troba encara en desarrollo17,18.
Els principals efectes terapèutics i moltes de les reaccions adverses dels AINE poden explicar-se per el seu efecte inhibidor de l’activitat de les ciclooxigenasas, reduint-se la síntesi de prostaglandines endògenes que exerceixen un efecte vasodilatador sobre el ductus i altres òrgans. Amb la inhibició de la síntesi de prostaglandines s’afavoreix el tancament ductal però també es pot comprometre la perfusió gastrointestinal, renal i cerebral, el que explica la presentació de complicacions, moltes vegades de caràcter grave19-21. Així també, les complicacions que produeixen els AINE poden estar influenciades per altres factors, com inestabilitat hemodinàmica, deshidratació, sèpsia, asfíxia, ús d’altres fàrmacs, entre d’altres.
En el Servei de Neonatologia de el Centre Assistencial Fangs Luco (cabl) neixen cada any al voltant de 120 prematurs extrems (PE) definits com a menors de 32 setmanes i / o menors de 1.500 g; on la taxa de DAPs entre els que sobreviuen a l’almenys 7 dies és de 20% aproximadament, i entre els menors de 1.000 g és d’al voltant de l’30%. Als PE se’ls realitza ecocardiografia per cardiòleg per confirmar la presència de DAP, i si aquest és hemodinàmicament significativa, llavors procedir a l’tractament farmacològic segons l’esquema nacional que pot ser indometacina o ibuprofeno22. En cas de fracàs terapèutic es pot repetir l’esquema si la condició clínica d’el pacient ho permet, si posterior a això persisteix l’DAP simptomàtic s’indica seu tancament quirúrgic. Per al tractament medicamentós de l’DAP es va usar Indometacina EV des de l’any 2001 fins al 2008, data en la qual es va decidir canviar a ibuprofèn EV pels informes de menor taxa de complicacions digestives i renals. La impressió de l’equip neonatal sobre el canvi de Indometacina a ibuprofèn per al tractament mèdic de l’DAP va ser controversial en relació a les taxes de complicacions greus associades.
Propòsit
Fer una comparació de les taxes de complicacions digestives i renals relacionats a l’ús de Indometacina i / o ibuprofèn intravenós en prematurs extrems amb ductus simptomàtic.
Objectius
Conèixer les taxes de complicacions greus, tant digestives com renals, en prematurs extrems amb DAPs tractats amb indometacina o ibuprofèn i en els sense DAPs (grup control).
-Comparar les taxes de complicacions digestives greus entre PE que van rebre AINE per al tancament ductal i els que no van ser tractats (sense DAPs).
– Comparar les taxes de falla renal entre els PE tractats amb AINE i el grup control.
-Comparar les taxes de complicacions entre els grups de PE tractats per DAPs que van rebre indometacina i ibuprofèn.
Pacients i Mètode
es va dissenyar un estudi retrospectiu, analític, comparatiu i longitudinal en prematurs extrems nascuts durant el període 1 de gener de 2004 a 31 de desembre de 2013 al Servei de Neonatologia de l’Complex Assistencial Fangs Luco, als quals se’ls perquisició la presència de DAP mitjançant mètodes clínics i / o ecocardiogràfics. Si el DAP està tancat o és petit sense repercussió hemodinàmica no es tracta i s’espera el tancament espontani; per contra, quan el DAP és simptomàtic o hemodinàmicament significativa s’indica el tractament farmacològic, el qual va ser indometacina fins a juliol de 2008 i posteriorment ibuprofèn.
Criteris d’inclusió van ser: prematurez de 24 a 31 setmanes EG, pes de naixement 500-1500 g, i sobrevida > 7 dies.
Tota la informació requerida dels pacients es va registrar a la base de dades de el Programa de Seguiment de Prematurs del nostre Servei. La llista de criteris d’exclusió és extensa i té com a propòsit excloure variables que puguin incidir en l’aparició de DAPs i / oa les complicacions a estudiar, aquestes van ser:
– Apgar als 5 minuts menor o igual a 3.
– Presència de malformacions o genopatías.
– DAP simptomàtic però amb impossibilitat de rebre AINE per recompte de plaquetes < 60.000, BUN ≥ 30 mg / dl, creatininemia ≥ 1,8 mg / dl, diüresi ≤ 0,5 ml / kg / hora en últimes 8 hores, sagnat actiu, hemorràgia intracraneana extensa i recent.
– Persistència de l’DAPs després de tractament amb medicaments amb AINE, amb la qual cosa sigui necessari una segona cura amb indometacina o Ibuprofè i / o necessitat de tancament quirúrgic.
– DAP tancat amb només una dosi d’AINE.
– Patologia renal o digestiva prèvia a l’tractament amb AINE.
– Asfíxia neonatal severa.
– Infecció connatal demostrada.
– Mort de l’pacient per causa extradigestiva o extrarrenal abans dels 14 dies d’iniciat el tractament farmacològic.
– Confirmació d’infecció associada a l’atenció en salut abans de 7 dies post tractament de causa no digestiva.
– Shock de qualsevol tipus i etiologia abans de 14 dies pos tractament.
Sent aquest un estudi quasi-experimental, avaluació de tractaments no assignats a l’atzar en una mostra de “conveniència” no probabilística, es va treballar amb el total de prematurs extrems que van reunir els criteris d’inclusió, per la qual cosa no es va realitzar càlcul de la grandària mostral. els PE es van distribuir en 3 grups segons tractament rebut: prematurs sense DAPs que no van requerir AINE, els que van presentar DAPs i que van rebre indometacina i els amb DAPs tractats amb ibuprofèn, assignació que no va anar a l’atzar sinó per la normativa de Servei. Es va confeccionar planilla per registrar tota la informació requerida en els pacients enrolats.
Es va considerar complicacions gastrointestinals greus a 3 patologies: enterocolitis necrotitzant, perforació gàstrica o intestinal no associada a enterocolitis i hemorràgia digestiva massiva. Al seu torn, complicació renal greu es va considerar tot esdeveniment d’insuficiència renal transitòria o permanent definida com oligúria 1 cc / kg / hora per 24 hores o més i / o un ascens de la creatinina per sobre de 1,8 mg / dl.
A taula 1 es detalla l’esquema de tractament de l’DAPs a nivell nacional amb indometacina i ibuprofèn, expressat en mg / kg / dosi, amb infusió en 30-60 minuts, on 3 dosis corresponen a una cura completa.
Es presenta una anàlisi descriptiva de totes les variables i després associació de variables en taules resums de freqüències segons categories dels casos (indometacina, ibuprofèn i no tractats). Es presenten mesures resums, mitjanes amb desviacions estàndards per a variables numèriques (discretes o contínues) i proporcions amb intervals de confiança per a variables dicotòmiques o diferències de probabilitats. Per taules amb freqüències baixes en alguns casellers es va usar la Prova Exacta de Fischer. Sent les variables intervinents no controlades pels investigadors es van realitzar correlacions i anàlisis multivariades, inclosa regressió logística.Es va calcular per a cada associació estudiada la probabilitat d’atzar pertinent i es van usar per definir significació estadista els valors convencionals d’error tipus Alfa de p ≤ 0,05 i un error tipus Beta de 0,20.
Taula 1 . Esquema de Tractament de DAPs
Resultats
Durant el període estudiat van néixer 777 PE en el cabl que complien amb els criteris d’inclusió. Van ser exclosos 178 nens, la majoria per mort, seguits per persistència de l’DAPs post tractament medicamentós i necessitat de segona cura o tancament quirúrgic, infeccions, asfíxia i altres causes. Es van enrolar finalment 599 PE a l’estudi, dels quals 198 van presentar DAPs i per tant van rebre tractament amb AINE (33,1%); subdividits en 102 nens tractats amb indometacina (51,5%) i 96 amb ibuprofèn (48,5%). Al seu torn els 401 que no van tenir DAPs conformen el grup control o no tractats (66,9%).
El mètode de diagnòstic de l’DAP va ser principalment ecogràfic (71,8%). En els PE amb DAPs, i per tant tractats, hi va haver confirmació ecogràfica en 166 de 198 (83,5%), en canvi en els qui no van presentar DAPs només es va realitzar ecocardiografia en 264 de 401 nens (65,8%).
Entre les característiques demogràfiques dels grups comparats no hi va haver diferències estadísticament significatives en relació a l’sexe, distribució per PN, per edat gestacional, per adequació de pes per a l’edat gestacional, pel Test d’Apgar als 5 minuts i proporció de casos tractats amb Indometacina o ibuprofèn. Pel que fa a l’PN, els PE de 500 a 1.000 g van presentar DAPs en el 36,4% dels casos (74/203), i en els de 1.001 a 1.500 g el DAPs va estar present en el 31,3% dels casos ( 124/396). El risc de presentar DAPs és lleugerament major en els de 500 a 1.000 g, però no representa una diferència estadística significativa entre els grups (OR = 0,79 IC95% 0,56-1,13; i p = 0,12); per la qual cosa en aquest estudi al PN dels prematurs no va influir significativament en la necessitat de tractament per al tancament ductal.
Els nens amb PN adequat per a l’edat gestacional representen el 78,3% de l’total de PE enrolats i el 35,6% d’ells va presentar DAPs. Els petits per a la EG (21,7% de l’total) van presentar DAPs només en el 23,9%. No hi va haver casos de prematurs grans per a la EG. Aquestes diferències són estadísticament significatives (OR = 0,5663 IC95% ,3627-,8841; p = 0,0069). No obstant això, els “petits” tenen a favor seu una EG mitjana més gran que els “adequats” (29,2 versus 28,2 setmanes), això ajudaria a explicar la menor incidència de DAPs en ells, ja que és difícil concloure que ser ” petit “tindria un efecte protector de DAPs.
el diagnòstic de DAPs i el tractament usat no van ser esbiaixats per l’EG. Es va diagnosticar DAPs en el 45,6% dels nens amb menor EG (24-27 sem) i només 27,9% en els amb major EG (28-31 sem), sent el rang de EG una variable que va mostrar diferències estadístiques significatives respecte a la presència de DAPs (OR = 0,4612 IC95% 0,3197 -0,6654; p = 0, 000027), la qual cosa confirma la menor EG (o major immaduresa) com a factor de risc per a la presència de DAPs. en els nens tractats per DAPs haver lleugeres diferències en la proporció d’ús de indometacina o ibuprofèn entre els de 24-27 i de 28-31 setmanes però sense diferències significatives (OR = 0,7563 IC95% = ,4272-1,3390; p = 0,20).
Atès que els nascuts amb depressió s evera o asfixiats no van ser enrolats, la distribució dels valors de l’Test d’Apgar als 5 min no té casos amb valors inferiors a 4. Hi va haver 4 casos de naixements extrahospitalaris quedant llavors fora d’aquesta part de l’anàlisi; per tant, a l’reagrupar els 595 PE segons el valor de l’Apgar als 5 min es distribueixen en 51 PE (8,6%) amb depressió neonatal moderada (valors en rang de 4-6) i 544 PE (91,4%) sense depressió neonatal (valors entre 7-10) (taula 2). Dels subjectes que no van presentar DAPs (no tractats) el 7,04% (28 de 398 casos) van presentar Apgar als 5 minuts en rang de depressió moderada, i en els amb DAPs (tractats) el 11,68% (23 casos de 197), taula 2. Malgrat que la diferència entre els grups és de només un 4,64%, hi ha una lleugera diferència estadísticament significativa (p = 0,0423), per tant, l’antecedent de depressió respiratòria moderada dona un lleuger major risc de presentar un DAPs en aquesta cohort.
Taula 2. Apgar als 5 minuts en els grups segons tractament rebut
a tall d’informació, ja que no és l’objectiu de l’estudi, com a caracterització de la població estudiada esmentarem que 526 nens dels 599 (87,8%) van presentar distrès respiratori després de el part, distribuïts en 441 (73,6%) amb Malaltia de membrana Hialina (EMH), 86 (14,4%) amb destret Transitori i 9 (1,5%) classificats com a “Altres”. Entre els PE amb DAPs haver distrès en 190 de 198 (96,0% ), I d’ells 177 (89,4%) va ser per EMH.Entre els 401 PE que no van presentar DAPs hi va haver 336 (83,8%) que van tenir algun tipus de distrès respiratori, dels quals 261 va ser per EMH (65,1%). Dels nens diagnosticats amb destret respiratori a l’néixer, el 36,1% d’ells van presentar DAPs i van ser tractats; en canvi, entre els que no van tenir destret respiratori només el 11,0% va presentar DAPs; aquesta diferència és molt significativa estadísticament
2. Hoffman JI, Kaplan S. The incidence of congenital heart disease. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 1890-900
3. Informe MINSAL Sotssecretaria de Xarxes Assistencials. “Anàlisi Epidemiològic dels Nounats amb menys de 32 setmanes a la xarxa pública de salut de Xile”. Quinquenni 2000-2004. Xarxa de Seguiment Neonatal Xilena. Dra. Mònica Morgues N. 2007.
4. Koch J, Hensley G, Roy l, et al. Prevalence of spontaneous closure of the ductus arteriosus in neonates at a birth weight of 1000 grams or less. Pediatrics 2006; 117: 1113-1121.
5. Schneider DJ, Moore JW. Patent ductus arteriosus. Circulation 2006; 114: 1873-1882.
6. Evans N. Diagnosi of patent ductus arteriosus in the preterm newborn. Arch Dis Child. 1993; 68: 58 -61.
7. Skinner J. Diagnosi of patent ductus arteriosus. Semin Neonatol 2001; 6: 49-61.
8. Laughon M, Bose C, Clark R. Treatment strategies to prevent or close a patent ductus arteriosus in preterm infants and outcomes. Journal of Perinatology 2007; 27: 164-70.
9. Herrman K, Bose C, Lewis K. Spontaneous closure of the patent ductus arteriosus in very low birth weight infants following Disch arge from the neonatal unit. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2009; 94: 48-50.
10. Johnston PG, Gillam-Krakauer M, Fuller MP, Reese J. Evidence-based usi of indomethacin and ibuprofen in the neonatal intensive care unit. Clin Perinatol. 2012; 39: 111-36.
11. Gersony WM, Peckman GJ. Effects of indomethacin in premature infants with patent ductus arteriosus. Resultats of a national collaborative study. J Pediatr 1983; 102: 895-906.
12. Knight DB. The treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants: A review and overview of randomized trials. Semin Neonatol 2001; 6: 63-73.
13. Llac P, Bettiol T, Salvadori S, et al. Safety and efficacy of ibuprofen versus indomethacin in preterm infants treated for patent ductus arteriosus: a randomised controlled trial. Eur J Pediatr 2002; 161: 202-7.
14. La seva BH, Lin HC, Chiu HY, et al. Comparison of ibuprofen and indomethacin for early-targeted treatment of patent ductus arteriosus in extremely premature infants: a randomised controlled trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2008; 93: 94-9.
15. Johnston PG, Gillam-Krakauer M, Fuller MP, Reese J. Evidence-based usi of indomethacin and ibuprofen in the neonatal intensive care unit. Clin Perinatol 2012; 39: 111-36.
16. Malviya MN, Ohlsson A, Shah SS. Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for SYMPTOMATIC patent ductus arteriosus in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2013; 3: CD003951.
17. Allegaert K. Paracetamol to close the patent ductus arteriosus: From serendipity toward evidence based medicine. J Postgrad Med. 2013; 59: 251-2.
18. Graham GG, Davies MJ, Day RO, Mohamudally A, Scott KF. The modern pharmacology of paracetamol: therapeutic actions, mechanism of action, metabolism, toxicity and recent pharmacological findings. Inflammopharmacology. 2013; 21: 201-32.
19. Christmann V, Liem KD, Semmekrot BA, Van de Bor M. Changes in cerebral, renal and mesenteric blood flow velocity during continuous and bolus infusion of indomethacin. Acta Pediatr 2002; 91: 440-6.
20. Paciffici GM. Clinical pharmacology of indomethacin in preterm infants: Implications in patent ductus arteriosus closure. Paediatr Drugs. 2013; 15: 363-76.
21. Mosca F, Bray M, Lattanzio M, Fumagalli M, Tosetto C. Comparative evaluation of the effects of indomethacin and ibuprofen on cerebral perfusion and oxygenation in preterm infants with patent ductus arteriosus. J Pediatr 1997; 131: 549-54.
22. Guies Nacionals de Neonatologia. 2005. Ministeri de Salut.
23. Nizarali Z, Marques T, Costa C, Barroso R. Patent Ductus arteriosus: Perinatal Risk Factors. J Neonatal Biol 2012; 1: 109.
24. Dollberg S, Lusky A, Reichman B. in collaboration with the Israel Neonatal Network. Patent Ductus arteriosus, Indomethacin and Necrotizing Enterocolitis in Very Low Birth Weight Infants: A Population-Based Study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 40: 184-8.
25. Yang C, Lee J. Factors affecting successful closure of hemodynamically significant patent ductus arteriosus with indomethacin in extremely low birth weight infants. World J Pediatr. 2008; 4: 91-6
26. Llegeix J, Kim M, Oh S, Choi B. Current Status of Therapeutic Strategies for Patent Ductus arteriosus in Very-Low-Birth-Weight Infants in Korea Korean Med Sci 2015; 30: 59-66.
27. Chiang PC, Hsu JF, Tsai MH, et al.The Impact of Patent Ductus arteriosus in Neonates with Late Onset Sèpsia: A Retrospective matched-Casi Control Study. Pediatrics and Neonatology 2012; 53: 309-14.
28. Gimeno A, Cano A, Fernández C, et al. Ibuprofèn davant indometacina en el tractament de conducte arteriós persistent de l’prematur. An Pediatr 2005; 63: 212-8.
29. The Cochrane collaboration. Ibuprofèn per al tractament de conducte arteriós persistent en lactants prematurs o de baix pes a l’néixer (Revision Cochrane traduïda). Cochrane Database of Systematic Reviews 2013; 4: CD003481.
30. Rolland A, Shankar-Aguilera S, DOUTY Diomandé D, et al. Natural evolution of patent ductus arteriosus in the extremely preterm infant. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015; 100: 55-8.
31.Wilkins BH. Renal function in sick very low birthweight infants: Urea and creatinina excretion. Arch Dis Child 1992; 67: 1146-1153.
___________________
Rebut el 18 de març de 2016, acceptat el 14 de setembre de 2016
Responsabilitats ètiques
Protecció de persones i animals: Els autors declaren que els procediments seguits es van conformar a les normes ètiques de el comitè d’experimentació humana responsable i de acord amb l’Associació Mèdica Mundial i la Declaració d’Hèlsinki.
Confidencialitat de les dades: els autors declaren que han seguit els protocols del seu centre de treball sobre la publicació de dades de pacients.