Traitement antigripal: Médicaments actuellement utilisés et nouveaux agents en développement | Fichiers de bronconumologie

structure et caractéristiques générales du virus de la grippe

Les virus de la grippe appartiennent à la famille Orthomyxoviridae et sont classés comme a, b ou c . La grippe un virus circulant dans divers e Les espèces telles que les humains, les équins, le porcin et les oiseaux, tandis que ceux de type B n’affectent que les humains. La photo de la maison causée par les types A et B est indiscernable; Au contraire, le C provoque des symptômes légers respiratoires8-10.

La structure du virus de la grippe est constituée d’une enveloppe lipidique provoquée de la cellule hôte et porte des glycoprotéines hémaglutinine (HA) et la neuraminidase (NA) Les antigènes de surface utilisaient pour classer les virus (par exemple, H1N1, H3N2, H5NN1).Dans la membrane, les protéines matricies M2 et M1 sont également trouvées, tandis que dans le centre de la particule virale se trouvent le complexe ribonucléoprotéique (segments de l’ARN viral et protéines de base polymérase 1, base polymérase 2 et acide polymérase), nucléoprotéine (np), nucléaire Protéines à l’exportation et protéines non structurelles 2. Le génome est l’ARN à la chaîne unique et segmentée en 8 parties, qui donnent lieu entre 8 et 12 protéines du virus11-16.

Le cycle viral

L’ancrage à La cellule hôte est donnée à travers la jonction du virus avec l’acide sialique des glycoprotéines ou des glucolipides de la membrane cellulaire17. L’espèce de grippe qui affecte les humains reconnaissent de préférence l’acide sialique attaché au galactose par un α2.6 (SA α2.6Gal), qui abonde dans les cellules épithéliales de la tractation respiratoire18,19. Une fois que le virus joint le récepteur de la membrane, entrez la cellule hôte par endocytose et est libérée dans le cytoplasme cellulaire enfonçant sa membrane avec l’endosome. HA viral est essentielle dans cette étape, puisque la grignotée par des protéases du Guest20 ,21 expose une région appelée « peptide fondant » qui interagit avec la membrane de l’endosome et détermine la membrane des membranes, libérant le contenu de la virion à CELTOPLASM CELL22224. Une étape importante pour ce processus est l’acidification de l’endosome qui se produit à travers un canal d’ions formé par la protéine M2 virale. Grâce à ce canal, les protons entrent et favorisent la séparation de la protéine matricielle M1 et du complexe ribonucléoprotéique du virus, qui est ainsi libéré dans le cytoplasme pour l’importation nucléaire subséquente25-27. Une fois dans le noyau, l’ARN viral est transcrit à l’ARN de messagerie (ARNm), qui est polyadénylé, un fait fondamental pour l’expression des protéines virales28. La traduction de protéines virales est réalisée par les machines de cellules hôtes et une fois synthétisées de protéines PA, PB et NP sont importées dans le noyau pour faciliter la transcription et la réplication de l’ARN viral. Les complexes de la ribonucléoprotéine sont ensuite exportés du noyau, pour lesquels la protéine 2 non structurelle 2, la protéine d’exportation nucléaire et M1 sont fondamentales. Les protéines virales ont, NA et M2 sont glycosylées dans le réticulum endoplasmique et transportées à travers le réseau Golgi vers la membrane cellulaire29. Les ribonucléoprotéines et les 8 segments viraux une fois transportés sur la membrane cellulaire sont emballés pour générer les nouvelles épidémies virales. Plusieurs protéines structurelles du virus, telles que NA et M2, contribuent au processus d’épidémie en raison de son interaction avec la membrane cellulaire lipidique29. Le processus se termine lorsque les membranes sont encombrées à la base de l’épidémie et le virus est effacé par l’action du NA, qui catalyse l’élimination de l’acide sialique de la glycoprotéines de surface30.

thérapeutrarm actuellement utilisée

de Les 5 médicaments anti-influenza actuellement disponibles, seuls 3 sont recommandés par la Food and Drug Administration des États-Unis pour cette saison: Oseltamivir (Tamiflu®) via Oral, Zanamivir (Relenza®) par inhalation et Peramivir (Rapivab®) via intraveineux, tous Inhibiteurs de NA31. Les inhibiteurs du canal d’ions m2, de l’amantadine et de la rivantitidine, ne sont pas recommandés que les virus circulants ont un grand taux de résistance à ceux-ci et qui n’ont pas d’effet sur le virus de la grippe B ou C32.

inhibiteurs de canaux ions M2

Les dérivés d’adamantane, tels que l’amantadine et la rimantadine, sont des médicaments avec un effet anti-influenza connu et ont été la première option pour le traitement de la grippe pendant de nombreuses années. Son action consiste à lier à une poche spécifique de protéine virale M2, stabilisant sa conformation fermée et empêchant qu’après la fusion, le virus peut libérer le complexe ribonucléoprotéique au cytoplasme pour progresser avec le cycle Viral33. Il a également été démontré que l’amantadine peut affecter le pH des vésicules qui transportent des glycoprotéines virales, interférant ainsi avec le processus d’assemblage34.

en raison de la résistance virale à ces médicaments, de nouveaux composés structurels ont été développés liés, tels que comme AzoloadamantanoS35,36. Cependant, il n’y a pas de médicaments de ce groupe avec une activité éprouvée contre tous les virus circulants résistants à l’amantaine.

Les inhibiteurs de la neuraminidase

ont une activité contre la grippe A et B; Le oseltamivir et le zanamivir sont les plus anciens et ceux des nouvelles générations sont Peramivir et Laninamivir. Ces médicaments empêchent le clivage de l’acide sialique en inhibant la libération de la virion, empêchant ainsi les nouvelles particules virales de se propager à d’autres cellules37.La résistance mondiale des inhibiteurs de N N est inférieure à 2% des virus circulants en 2013-2014; Cependant, des virus ont été identifiés dans les communautés localisées (Japon, Chine, Australie) qui ont une résistance élevée à ces médicaments38. Le développement de nouvelles molécules inhibitrices NA est prometteur, avec une activité contre des souches résistantes à la drogue39-42.

dans la pratique clinique NA Les inhibiteurs sont les seuls antigrips actuellement recommandés; Parmi eux, l’oseltamivir est le plus utilisé, étant donné sa bonne biodisponibilité à usage oral. Cependant, il existe un débat intense sur l’interprétation des études cliniques garantissant son efficacité. Une méta-analyse réalisée par le groupe Cochrane en 2014 a montré un avantage modeste du traitement à l’oseltamivir en cas de légère grippe, avec une réduction de la durée des symptômes de 7 à 6,3 jours chez l’adulte et une réduction des symptômes chez les enfants en bonne santé; Cependant, ne montrez pas les bénéfices des enfants asthmatiques. Le taux d’hospitalisation des patients atteints d’oseltamivir était similaire à celui de non traité43. D’une méta-analyse publiée à Lancet en 2015, il apparaît que, pour les légers cas d’infection grippale confirmée, le traitement à l’oseltamivir diminue le temps des symptômes, des infections respiratoires faibles et des admissions de l’hôpital. Dans les deux études, les nausées et les vomissements sont rapportés comme des effets secondaires principaux44. Quant aux présentations graves de la grippe, bien qu’il n’y ait pas de travaux cliniques randomisés, des études d’observation indiquent un avantage de l’utilisation de l’oseltamivir avec une réduction significative du taux de mortalité pour les cas graves45-47. Les lignes directrices sur la pratique clinique recommandent le début précoce des antiviraux pour le traitement des cas graves de grippe confirmée nécessitant une hospitalisation ou chez des patients à risque de complications graves, à mesure que les enfants de moins de 2 ans ou plus de 65 ans, des transporteurs de maladies pulmonaires chroniques, immunosuppressées, morbides obèses, femmes enceintes ou puerpera moins de 2 semaines. La chimioprophylaxie possexpose peut être envisagée chez les personnes ayant un risque élevé de complications ou non immunisées, et de commencer toujours dans la première 48H post-exposition. Le médicament de première ligne est le oseltamivir, tandis que l’utilisation d’inhalation, de zanamivir nébulisé ou intraveineux est indiquée en cas de souches résistantes à l’oseltamivir ou à l’absorption intestinale. La dose indiquée d’Oseltamivir est de 75 mg 2 fois par jour pour le traitement et une fois par jour pour la chimioprophylaxie et pour l’inhalation zanamivir, de 10 mg 2 fois par jour pour le traitement et une fois par jour pour la chimioprophylaxie; Ce dernier n’est pas recommandé dans les cas d’asthme ou de la MPOC. La durée du traitement doit être de 5 jours, pouvant être prolongée dans des cas graves, tandis que la prophylaxie est recommandée 10 jours pour le oseltamivir et le zanamivir32,48,49.

Autres groupes pharmacologiques

Il y a un Une quantité considérable de médicaments testés pour leur potentiel antiviral, mais ne sont pas encore disponibles pour une utilisation dans la clinique. Nous allons décrire les groupes les plus importants.

Drogues actifs avant les composants de l’Union Virusinhibitors et Fusion virale

Ligands synthétiques du virus: Ce groupe comprend une variété de molécules capables d’être reconnues par le HA viral, interférant ainsi dans l’interaction de virus-cellule. Des exemples de ceci sont MBX2329 (un amino alkyl phénylique-ester) et MBX2546 (un sulfonamide), qui inhibent l’entrée de la grippe A au moyen du rapport de tige de HA, interférant avec Fusion virale50. Également étudié des peptides synthétiques analogues à l’acide sialique reconnu par le viral a été reconnu et inhibé son action51 et des antagonistes de peptide de fusion qui interrompent le changement de conformation de celui-ci sont nécessaires à la fusion correcte du virus de la cellule52.

Arbidol: Drogue synthétique actuellement approuvée pour le traitement de la grippe en Russie et en Chine, mais pas aux États-Unis. UU compte tenu de la preuve clinique insuffisante49. Il s’agit d’une molécule hydrophobe qui pénètre dans la membrane lipidique de virus encapsulée et interagit avec les phospholipides à membrane et les protéines transmembranaires riches en résidus aromatiques de l’enveloppe virale, interférant avec les procédés d’entrée et de fusion à la cellule hôte53,54. Une étude clinique multicentrique randomisée (arbitr) montrée chez des patients atteints d’une grippe traitée à l’arbidol, un raccourcissement de la maladie avec une réduction de la gravité et des émissions de virus55.

Les souches de grippe résistantes à l’arbidol ont été identifiées par des mutations du HA2 Subunit, permettant au virus de continuer avec le processus de membrane à la membrane endosoma56.La synthèse des composés structurellement liés ouvre une porte à de nouveaux antiviraux, telle est le cas d’indoles synthétiques que les études in vitro ont un pouvoir antiviral plus élevé que Arbidol sur certains sous-types de grippe A57.

Antibodries anti-ha: anticorps monoclonaux ont été développés contre les sites hautement conservés HA, capables de neutraliser les souches de virus de la grippe. À titre d’exemple, l’anticorps CH65, décrit de l’échantillon d’un patient atteint de vaccin anti-influenza en 2007, a été démontré efficacement in vitro contre un large éventail de souches de grippe H1N1, grâce à son syndicat dans la poche de liaison de la Subunit ha158. L’anticorps D1-8 a montré une efficacité pour neutraliser différentes souches de virus de la grippe H3N2 in vitro et in vivo, atteignant une plus grande survie par rapport au traitement avec oseltamivir59 chez les souris. De plus, les anticorps dirigés contre la tige de la protéine peuvent être efficaces contre le virus de la grippe. Le HB36.6 a montré de l’efficacité contre différentes souches de H1N1 et H5N1 in vitro, tandis que chez la souris, il a démontré la réplication virale et améliorer la survie60.

Les inhibiteurs de la polymérase virale

La polymérase virale est une très protéine conservée entre les différentes souches de la grippe, étant un objectif thérapeutique d’intérêt.

FaviPiravir (T-705): C’est une molécule capable de devenir à l’intérieur de la cellule dans un nucléoside analogique, le ribonucléotide T-705-4-ribofuranosil-5 ‘-Monophosphate, qui inhibe l’activité de l’ARN virale polymérase sans affecter la synthèse cellulaire de l’ARN ou de l’ADN61. Il a été démontré son efficacité contre différentes souches de grippe62-64.

Inhibiteurs PB2: Pour la traduction de l’ARNm virale, un initiateur de 5’CAP est requis, que le virus « Roba » de l’ARNA pré-ARNA de l’invité. Dans ce processus, la liaison de la sous-unité PB2 est essentielle à la capuchon de pré-ARNA hôte et à l’excision ultérieure de l’extrémité 5 ‘par la protéine PA avec endonucléase -65,66. Les médicaments à l’étude qui interfèrent avec ce processus ont un grand potentiel comme antiviral67. Tel est le cas de VX-787, qui a démontré une activité in vivo contre divers types de grippe A, étant efficace à la fois en prophylaxie et en traitement68.69.

inhibiteurs de nucléoprotéine

nucléoprotéine est attaché à l’ARN viral et fait partie de l’ARN. du complexe ribonucléoprotéique. Il est essentiel pour la synthèse de l’ARN viral et participe également à l’exportation nucléaire des ribonucléoprotéines virales et dans le trafic cytoplasmatique70.

Nucleoozina: est le médicament le plus étudié de ce groupe. Il a été montré qu’il a une activité antivirale à différents moments du cycle de virus: il inhibe la transcription de la synthèse virale de l’ARN et des protéines, et les phases tardifs bloque le trafic cytoplasmique de la nouvelle ribonucléoprotéines71. Les analogues récemment ont été développés à la nucléoozine avec une puissance antivirale à différentes espèces de la grippe A72.

Naproxen: est un inhibiteur de cyclooxygénase 2 dont l’activité anti-influenza a été récemment identifiée. Il a été mis en évidence que cela formera des complexes avec le NP et inhibe concurrentielle l’Union du NP à ARN. Il a de manière in vitro et in vivo contre la grippe virale A73. Les dérivés de naproxènes ont également été synthétisés avec un effet antiviral potentiel, qui sont soumis à l’étude744.

NS1 inhibiteurs de protéines

NS1 est une protéine multifonction qui se lie à l’ARNm et régule les étapes de transcription suivantes: joint l’ARN à double chaîne bloquant l’inhibition de Transcription par la Kinase PKR75.76 et inhibe l’exportation nucléaire d’ARNm polyadénylée de Host77-79. De plus, NS1 protège le virus de la défense cellulaire antivirale en inhibant la réponse médiée par interféron80-82. Différents médicaments ont été développés qui inhibent l’activité de NS183. Par exemple, NSC125044 et ses dérivés84, y compris le composé JJ3297, affectent la réplication du virus in vitro restauré l’effet antiviral de l’interféron85. Baicalina a démontré une activité anti-influenza in vitro et in vivo, exerçant son effet par altération du domaine de liaison de la protéine NS186.

Drogues actifs avant les composants invités

La connaissance des fonctions cellulaires nécessaires au cycle viral nécessaire au cycle viral a permis d’identifier des objectifs thérapeutiques pour la conception des médicaments antiviraux. La réponse de l’invité modulaire est une stratégie minimisant le développement des souches résistantes, car elles ne sont pas soumises à la variabilité génétique que le virus a. D’autre part, le risque d’effets secondaires associés au traitement est un inconvénient. Les enquêtes sur l’interaction entre les protéines virales et l’hôte décrit un réseau étendu avec plus de 130 interactions entre 10 protéines virales et 87 protéines humaines87.Les analyses les plus récentes ont identifié 91 facteurs de l’hôte dont l’inhibition empêche la réplication virale in vitro88. Des centaines de molécules qui interagissent avec des facteurs d’invité essentiels pour la réplication virale résultent de l’analyse informatique. La plupart d’entre eux sont des médicaments actuellement utilisés avec d’autres buts thérapeutiques89.

ancrage viral et fusion

DAS181 (Fludase®): Il s’agit d’une protéine développée en fusionnant le domaine catalytique de Na avec une séquence d’ancrage à la surface de la Les cellules épithéliumium respiratoires, dont la fonction est de diviser les résidus d’acide sialique de la surface de la cellule, évitant ainsi l’entrée du virus à la cellule. A démontré une activité anti-influenque A et B dans des expériences animales; Toutefois, les études cliniques n’ont pas montré d’efficacité dans l’amélioration des symptômes de la grippe90.91.

Aprotinine: il s’agit d’un polypeptide qui inhibe les protéases hôtes qui divisent le viral. Il interfère généralement avec le processus de liaison et de fusion du virus à la cellule, ayant une activité anti-influenza in vitro et in vivo92,93. D’autres composés synthétiques ont été développés, des inhibiteurs de l’épithélité respiratoire, in vitro anti-influenza94.

endocytose et fusion

glycyrrizine: il s’agit d’un composé qui a montré une activité anti-influenza pour modifier la stabilité du lipide de la membrane de la cellule hôte, empêchant le processus d’endocytose du virus encapsulé95-97.

LJ001: Il s’agit d’une molécule d’un mécanisme d’action similaire que glycherrizina et affecte le processus de fusion de la cellule avec la cellule. Il a un effet antiviral d’un large spectre contre les virus encapsulés, notamment la grippe A98.

Bafilomycine A1 et Concanamycine A: Les antibiotiques macrossais qui inhibent l’action des chauds chauds qui pompent des protons du cytoplasme cellulaire dans endosoma99, 100. Plus récemment, le salphénylhalamide a été étudié, un autre inhibiteur de Hacuolar H + Atpase, montrant une efficacité antivirale101.

Bud and Sortie du virus

L’enzyme Farnesyl Diffospato Sintasa, qui participe à la synthèse des composés lipidiques du plasma Membrane, il est inhibé par la protéine viticale dont l’expression est induite par interféron. Il a été démontré que ladite inhibition modifie la composition de la membrane plasmine cellulaire, interférant avec l’assemblage et l’éclosion des particules virales. L’enzyme Farnesil Diffospato Sintasa a été proposée comme potentiel cible de développement de médicaments avec une activité antivirus grippale -102.

Transcription et transport d’ARN viral

La protéine chaperon HSP90 participe à l’importation nucléaire d’ARN viral et de l’assemblage de La polymérase du virus et il a été démontré qu’il se lie à la protéine PB2, transportant le noyau avec elle et modulant l’interaction entre la protéine de base polymérase 1 et P103. Les inhibiteurs HSP90 tels que la geldanamycine et son dérivé synthétique de 17-AAG ont montré une activité contre le virus de la grippe dans les cultures cellulaires104.

Ribavirin et son précurseur de la viramidine: les antiviraux de large spectre. La ribavirine (Virazole®), utilisée dans le traitement du virus de l’hépatite C, est un analogue du nucléotide de la guanosine et son principal mécanisme d’action est l’inhibition concurrentielle de l’enzyme inosine 52 monophosphatase déshydrogénase de la cellule hôte, affectant la biosynthèse du GTP et Par conséquent, la synthèse de l’ARN viral et la production de protéines virales105. Bien qu’il ait obtenu des résultats positifs dans les animaux106, des études cliniques n’ont pas été démontrées efficacement leur utilisation107,108.

Exportation des processus du complexe ribonucléoprotéique viral et des processus post-transcriptionnels

VerdineXor (KPT-335): c’est une molécule qui est une molécule qui est une molécule qu’elle inhibe l’exportation 1 protéine 1 nécessaire pour la sortie du complexe ribonucléoprotéique du virus central au cytoplasme. Il a été démontré que d’avoir une activité antivirale contre différentes souches de grippe109.

NITAZOXANIDE: C’est un médicament antiparasitaire avec une activité contre différentes souches de grippe A, car elle inhibe la maturation de ha Viral110. Une étude clinique randomisée a montré une réduction des symptômes chez les patients présentant une infection grippale non compliquée111.

Les voies de défense intracellulaires

RAF / MEK / ERK appartiennent à la famille des protéines actives Kinases -Mapk- et il est activé par les virus de la grippe. Son blocage inhibe l’exportation nucléaire de ribonucléoprotéines par son interaction avec la protéine virale de l’exportation nucléaire112.113. Les expériences in vivo montrent que l’administration du composé U0126, un inhibiteur de MEK réduit la charge virale dans le tissu pulmonaire et améliore la survie des souris infectées par la grippe114. L’association d’inhibiteurs de MEK avec oseltamivir augmente l’efficacité antivirale in vitro de ce last115.

La voie du facteur de transcription NF-κB régule l’expression des cytokines antivirales dont l’activation a été associée à une augmentation de la réplication de la grippe116 117. Acide acétylique salicylique qui inhibe IKK2, active la kinase de IκB, a un effet antiviral, modifiant l’exportation nucléaire de ribonucléoprotéines virales118. La modulation de cet itinéraire est prometteuse pour le développement de nouvelles thérapies.

Autres agents présentant une activité anti-influenza potentielle

Une grande variété de médicaments utilisés pour d’autres maladies ont été identifiées comme des inhibiteurs de la réplication du virus de la grippe par des tests in vitro . Par exemple, il a été montré que les inhibiteurs de NA, K-ATPASE ont une activité antivirale par rapport à différents types d’ADN et de virus d’ARN. Les glycosides cardiotoniques, inhibiteurs spécifiques de NA, K-Atpase, ont une activité puissante in vitro contre le cytomégalovirus et les autres virus de l’herpès; En particulier, l’Ouabaine a été démontrée inhibé la synthèse des protéines virales119.120. Le virus Ebola peut également être inhibé in vitro par le Ouabaine121; Dans le coronavirus, le mécanisme inhibiteur principal de l’Ouabaine est donné par l’activation de la voie de signalisation intracellulaire de la SRC Kinase et de l’inhibition du processus de fusion122. Les réovirus sont également sensibles à l’action de la Ouabaine par altération de la melting virale123. La digoxine, un autre inhibiteur de NA, K-AtPase, est actif in vitro contre la vaccinie virus124. Récemment, il a été constaté que différents membres de la famille des glycosides cardiotes inhibent la réplication du virus de la grippe à Vitro125 126.

en résumé, le traitement anti-fatigant continue de relever un défi. Les médicaments actuellement utilisés sont destinés aux composants viraux et, par conséquent, son efficacité peut être affectée par les changements génétiques du virus de la grippe. Ces dernières années, un grand nombre de médicaments visant à moduler la réponse cellulaire de l’invité ont été étudiés et développés. Comme ils ont un effet sur différentes souches du virus et minimisent l’émergence d’espèces résistantes, elles sont prometteuses en tant que nouveaux agents pour la thérapie antivirale (Fig. 1).

Figure 1.

Schéma représentatif du virus Cycle influenza A et ses sites d’action pour les antiviraux actuellement utilisés et à l’étude.

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