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Dr. Victoria Hernández Sous-documentaire. Service de rhumatologie, Hôpital Clínic. Barcelone |
inhibition de l’interleukine 6 (IL-6) a été montré efficacement dans Le traitement des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (AR) réfractaire au méthotrexate (MTX) et à des médicaments inhibiteurs de facteur de nécrose tumorale (TNF). Actuellement, nous avons ToCilizumab (TCZ), un anticorps monoclonal humanisé qui inhibe le récepteur IL-6, bien que d’autres médicaments qui inhibent également la voie IL-6 seront bientôt disponibles, y compris Sarilumab (SAR), anticorps monoclonal humain. TCZ et SAR sont joints à la forme soluble et transmembranaire du récepteur de l’IL-6, bloquant le signal proinflammatoire médié par l’IL-6.
Depuis que IL-6 est une cytokine pléiotrope, avec de multiples actions produits par différents types de types de types de types de Les cellules, les effets indésirables produits par son blocage comprennent un large spectre.
Ensuite, nous examinerons les aspects de sécurité les plus pertinents du bloc IL-6 ainsi que ses effets indésirables les plus fréquents.
infections
Les infections sont l’effet indésirable le plus répandu décrit avec les inhibiteurs de l’IL-6, avec une vitesse de 81/100 patients-année et un taux d’infections graves de 4,5 / 100 patients d’une année (1-3). Un risque accru d’infections graves a été décrit chez les patients atteints d’âge avancé (4) et avec des comorbidités telles que la maladie pulmonaire chronique ou le diabète, entre autres (1). Les infections graves les plus fréquentes décrites sont les suivantes: pneumonie, gastro-entérite et infection des voies urinaires (1). Le taux d’infections graves est similaire à celui des patients atteints de TR traités avec des inhibiteurs de TNF ou d’autres agents biologiques, et reste relativement stable sur le traitement (5). Une augmentation du risque d’infections opportunistes (0,23 / 100 patients-an) n’a pas été décrite, y compris la tuberculose, et aucun cas de tuberculose extrapulmonaire ou diffusée n’a été notifiée (1,3,6). Bien que les taux de tuberculose soient similaires à ceux de la population générale, avant de commencer le traitement avec un inhibiteur de l’IL-6, un diagnostic de la tuberculose latente doit être effectué.
Les inhibiteurs de l’IL-6 produisent une suppression des valeurs de vitesse de sédimentation globulaire (VSG) et la protéine C-réactive (PCR), qui peut augmenter le risque d’un délai de diagnostic en cas d’infection, car ils peuvent rester dans la gamme de normalité malgré l’infection (7). En cas de chirurgie élective, il est recommandé d’éviter principalement des complications infectieuses, de programmer l’intervention chirurgicale entre deux doses de drogue ou interrompre une administration.
néoplasmes
données d’essais cliniques Ils ne montrent pas un risque accru de néoplasmes, y compris des lymphomes, chez des patients traités avec des inhibiteurs de l’IL-6 (3). Le taux global des néoplasmes était de 1,1 / 100 patients d’année (8), comparable au taux décrit précédemment chez les patients atteints de AR (1,3 / 100 patients-anéon; Exposition 41 912 patients-an), dont 62% avaient reçu Anti-TNF. (9) , 0.78-0.82) (1), ne pas montrer des différences avec la population en général. En outre, les taux mondiaux de néoplasme sont restés stables au fil du temps sans être observés après une exposition prolongée (1).
Malgré ne pas avoir un risque accru de néoplasme, l’utilisation d’il-inhibiteurs n’est pas recommandée. 6 chez les patients qui ont avait un néoplasme au cours des cinq dernières années (8). Cependant, plus d’études sont nécessaires, notamment des données sur la vie réelle, pour déterminer le risque réel, constituant les archives nationales des différents pays un outil précieux pour cela.
Risque cardiovasculaire
Patients avec AR ont une augmentation du risque cardiovasculaire (CV). De même, les niveaux élevés d’IL-6 et de PCR ont également été associés, indépendamment, avec une augmentation du risque de CV dans la population en général, y compris l’infarctus du myocarde (IM) et un AVC (ACV) (10, 11). Pendant le traitement avec des inhibiteurs de l’IL-6, la diminution de l’activité inflammatoire des patients atteints d’AR a été associée à un risque significativement plus faible d’événements graves CV (12). Ainsi, l’IM (0,17 / 100 patients-an) et ACV (0.33/100 ANNÉE DES PATIENTS) chez les patients atteints d’AR traités avec des inhibiteurs de l’IL-6 étaient similaires à ceux décrits chez les patients atteints d’AR (1,13). Il n’existait pas non plus une augmentation des événements de CV au fil du temps.
Les résultats d’une étude en comparant le risque d’événements de CV chez les patients traités par des inhibiteurs anti-TNF VS IL-6 n’ont pas trouvé de risque accru d’événements de CV à risque dans un médicament à l’égard d’un autre (14). En outre, les inhibiteurs de l’IL-6 ont montré une réduction du risque de thrombose, favorisant une incidence inférieure d’événements de CV et, par conséquent, un avantage sur le CV de risque, selon les données décrites dans les études d’observation (13, 15).
immunogénicité
Le développement de l’immunogénicité dans ces médicaments, tous deux administrés avec d’autres modificateurs de médicaments antirétumatiques (FAMES) concomitants comme en monothérapie, sont faibles (16 ), ayant détecté de très faibles niveaux d’anticorps anti-drogue dans les différentes études réalisées (17). Cette faible immunogénicité peut probablement être médiée en bloquant l’IL-6, la cytokine nécessaire à la stimulation des cellules B et la production d’anticorps (18). Aucune corrélation n’a été observée entre le développement d’anticorps anti-drogues et la perte d’efficacité ou l’apparition d’effets indésirables (3.6).
risque d’exposition pendant la grossesse
chez les patients en traitement Avec les inhibiteurs de l’IL-6 qui manifestent le désir gestationnel, la planification de la grossesse est recommandée une fois que la maladie inflammatoire est contrôlée et un traitement interrompu au moins 3 mois avant la conception (19-21). Les inhibiteurs de l’IL-6 sont classés comme catégorie C dans la classification de la FDA, bien que des cas d’anomalies congénitales ontient été signalés, suggérant qu’il n’y a pas de risque tératogène. Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de ces médicaments pendant l’allaitement ou sur l’effet de l’exposition paternelle à ces médicaments, bien qu’il soit peu probable qu’il soit nocif (19).
altérations analytiques
Les altérations analytiques sont l’un des effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités avec des inhibiteurs de l’IL-6 et se produisent généralement dans les premiers mois de traitement. L’analyse est recommandée (y compris l’hémogramme et la biochimie) tous les trois mois au cours des six premiers mois suivant le début du traitement pour exclure les altérations analytiques. Ensuite, les plus fréquents sont discutés:
neutropénie
est généralement dépendant de la dose, transitoire et de la notes 1 ou 2. Le développement de la neutropénie 3 (500-1000 cel / mm3) ou 4 (< 500 cel / mm3) est beaucoup moins fréquent (4,1-7,8% et 0,6% des patients, respectivement) (1,3). Cependant, la présence de neutropénie sévère n’est pas associée à un risque accru d’infections (5.22). Étant donné que l’IL-6 produit, physiologiquement, une augmentation des neutrophiles en circulation, son inhibition peut avoir l’effet inverse, produisant une neutropénie apparente (23). Selon le degré de neutropénie, le réglage de la dose de médicament (5) est recommandé.
L’élévation d’enzyme hépatique
L’ascenseur aspartate d’alanine et d’aminotransférase a été détectée après traitement avec des inhibiteurs d’une 6, surtout quand combiné avec MTX (3). Cependant, dans la plupart des cas, ces altitudes sont généralement légères (moins de trois fois la limite supérieure de la normale), transitoire et sont généralement normalisées après ajustement du traitement.
Il est recommandé d’effectuer des analyses périodiques avant et pendant le traitement avec IL-6 (24) inhibiteurs. L’ajustement du traitement, y compris la diminution de la dose ou de l’arrêt transitoire ou permanent du médicament ou du concomitant, en particulier, au MTX, anti-inflammatoire ou aux statines, devrait être envisagé, si nécessaire. Aucune augmentation des transaminases n’a été observée par rapport au temps d’exposition. Aucun cas d’hépatite ou d’altération de la fonction hépatique n’a été décrit.
altération du profil lipidique
augmente de taux de cholestérol total, des lipoprotéines à faible densité (LDL) ont été décrites, élevées Les lipoprotéines de densité (HDL), les triglycérides et les apolipoprotéines A1 et B (1,3,10), qui peuvent être observées tôt (6,25) sans augmenter au fil du temps (1). L’augmentation de HDL pourrait contribuer à la correction de l’indice athérenique (cholestérol / HDL), marqueur pronostique important de la maladie CV. Dans une étude récente, il a été décrit que l’inhibition de l’IL-6 produit une altération des particules HDL vers une composition plus anti-inflammatoire en modifiant, favorablement, le risque de CV (10). En outre, la réduction des molécules avec un potentiel thrombotique tel que le fibrinogène et la dimère D (26) ont été décrites.
Par conséquent, bien que ces médicaments soient associés à une augmentation du niveau des lipides, cette augmentation n’a pas été associée. avec une augmentation du risque de risque (1).
Il est recommandé de surveiller les niveaux de lipides toutes les 4 à 8 semaines après le début du traitement et, par la suite, tous les 6 mois. Chez les patients présentant des niveaux de lipides de manière persistante, le traitement avec des médicaments hypolipémiens (1) devrait être pris en compte.
Autres effets indésirables. Le forage gastro-intestinal
Les cas de diverticulite et de perforation intestinale ont été décrits chez les patients atteints d’une AR traité avec des inhibiteurs de l’IL-6. Cet effet peut être dû au blocage de l’IL-6, qui a un effet homéostatique sur les cellules intestinales, bien qu’un effet associé au traitement concomitant au glucocorticoïde (GC) (27) (27) soit également suggéré.
Une étude récente, une plus grande incidence de perforation intestinale a été décrite chez les patients traités avec des inhibiteurs de l’IL-6 par rapport aux personnes traitées uniquement avec des familles (IRR 5.1 (2,2, 11,8)) ou autres biologiques (28). Sur la base de cela, la diminution du traitement concomitant avec GC serait recommandée lorsque le traitement est initié avec des inhibiteurs de l’IL-6 afin d’éviter un risque accru. La normalisation des valeurs VSG et PCR pendant le traitement par les inhibiteurs de l’IL-6 peut retarder le diagnostic de la diverticulite, augmentant ainsi le risque de complications graves telles que le forage et la péritonite. Par conséquent, l’utilisation d’inhibiteurs ne serait pas recommandée à l’IL-6 dans Les patients ayant des antécédents de diverticulite et, ceux qui soumettent l’apparition de nouveaux symptômes abdominaux pendant le traitement doivent être évalués tôt pour identifier des complications graves telles que le forage gastro-intestinal (28).
Conclusions
Les inhibiteurs de l’IL-6 ont un profil de sécurité similaire à d’autres médicaments biologiques. Les effets indésirables les plus fréquents sont les infections et les altérations analytiques telles que la neutropénie, les élévations d’enzymes hépatiques et altération du profil lipidique. Le risque possible de perforation intestinale doit être pris en compte. Les données à long terme indiquent la maintenance de la sécurité de ces médicaments sans que de nouveaux effets indésirables ont été détectés. Cependant, des données de vie plus réelles sont nécessaires pour compléter le profil de sécurité chez les patients présentant des comorbidités ou des situations spéciales (grossesse, fond de néoplasme récent, entre autres).
Conclusions
Les plus fréquents défavorables Les effets associés à l’inhibition de l’IL-6 sont des infections et des altérations analytiques telles que la neutropénie, les élévations d’enzymes hépatiques à la lèvre et la modification du profil lipidique.
1. Les infections sont l’effet indésirable le plus courant, étant la pneumonie la plus fréquente, la gastro-entérite et l’infection des voies urinaires. Une augmentation du risque d’infections opportunistes n’a pas été décrite, y compris la tuberculose, bien qu’il soit nécessaire d’effectuer un dépistage de la tuberculose latente avant d’initier une thérapie avec des inhibiteurs de l’IL-6. L’apparition de la neutropénie, généralement une grade légère est fréquente. En cas de neutropénie sévère, une augmentation associée du risque d’infection n’a pas été décrite.
3. L’élévation des transaminases, généralement d’un degré légère et transitoire, est fréquente et non associée à une modification de la fonction hépatique. Ils sont généralement normalisés spontanément ou après ajustement du traitement, y compris des médicaments concomitants (MTX, anti-inflammatoires non stéroïdiens, statines). 4.L’évité du profil lipidique observé chez les patients traités avec des inhibiteurs de l’IL-6 n’est pas associé à une augmentation de risques cv. Si les niveaux de lipides persistent élevés, le début du traitement avec des médicaments hypolipémiens doit être évalué.
5. Une augmentation du risque de néoplasmes n’a pas été détectée, y compris le lymphome, bien que l’utilisation d’inhibiteurs de l’IL-6 chez les patients ayant eu une néoplasme au cours des 5 dernières années.
6. Le développement de l’immunogénicité est faible et n’est pas lié à la perte d’efficacité ou à l’apparition d’effets indésirables.
7. L’arrêt de ces médicaments est recommandé avant la grossesse, bien qu’un risque accru d’anomalies congénitales n’a pas été décrit.
8. L’utilisation des inhibiteurs de l’IL-6 doit être évitée chez les patients ayant des antécédents de diverticulite en raison d’une éventuelle risque accru de forage intestinal.
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