Tratament antigripal: medicamente utilizate în prezent și noi agenți în curs de dezvoltare Fișierele bronconeumologice

Medicamente utilizate în prezent Inhibitori ai canalului Ion M2 Neuraminida Inhibitori AMANTADIN Oseltamivir Rimantadine

Zanamivir

Alte grupuri farmacologice Medicamente active înainte de componentele virusului Medicamente active înainte de componentele clienților Inhibitori ai Uniunii și Fusion Inhibitori ai sindicali

MBX2329 DAS181 (FLUDASE®) Arotinina Anticorpii: CH65, D1-8, HB36.6 Inhibitori de endocitoză și fuziune Inhibitori ai polimerazei virale glicdyircrmine favipiravir (T- 705) LJ001 VX-787 Concaganamicina A

Salifeillamida Nucleoozine Naproxen Inhibitori de transcripție și transport viral Geldanamycin Inhibitori de proteine NS1 17-AAG NSC125044

Ribavirin Inhibitori de export al proceselor complexe de ribonucleoproteologie virale și a proceselor post-transcripționale Verdinexor Apărare intracelulară prin inhibitori PD-0325901 AZD-6244 AZD-8330 RDEA-119 acetil acetil salicilic Alți agenți cu activitate anti-gripa

Virușii gripei aparțin familiei ortomyxoviridae și sunt clasificate ca A, B sau C . Virusul gripal circulant în diverse e Specii cum ar fi oamenii, ecvine, porcină și păsări, în timp ce cei de tip B afectează numai oamenii. Imaginea gripală cauzată de tipurile A și B este indiscutabilă; Dimpotrivă, C cauzează simptome respiratorii ușoare8-10.

Structura virusului gripal constă dintr-un plic lipidic care provine din celula gazdă și a transportă luminos glicoproteine hemaglutinină (ha) și neuraminidază (NA) , Antigenii de suprafață utilizați pentru clasificarea virușilor (de exemplu, H1N1, H3N2, H5N1).În membrană, proteinele matrice M2 și M1 se găsesc, în timp ce în centrul particulei virale există complexul ribonucleoproteic (segmente de ARN viral și proteine polimerazei de bază 1, polimerază de bază 2 și polimerază acidă), nucleoproteină (NP), nucleară Proteina de export și proteina nestructurală 2. Genomul este ARN cu catenă unică și segmentată în 8 părți, care dau naștere între 8 și 12 proteine ale virusului11-16.

ciclul viral

ancorarea Celula gazdă este administrată prin joncțiunea virusului cu acidul sialic al glicoproteinelor sau glucolipidele membranei celulare17. Speciile de gripă care afectează oamenii recunosc de preferință acidul sialic atașat la galactoză printr-un a2.6 (SA α2,6GAL), care abundă în celulele epiteliale ale tractului respirator18,19. Odată ce virusul se alătură receptorului membranei, introduceți celula gazdă prin endocitoză și este eliberată în citoplasma celulară, îmbinarea membranei sale cu endosomul. Ha viral este cheia în acest pas, deoarece fiind înșelat de proteazele oaspeților20,21 expune o regiune cunoscută sub numele de „peptidă de topire” care interacționează cu membrana endosomului și determină membrana membranelor, eliberând conținutul Virionului la Cytoplasm Cell22-24. Un pas important pentru acest proces este acidificarea endosomului care are loc printr-un canal de ioni format de proteina M2 virală. Prin acest canal, protoni intră și favorizează separarea proteinei matricei M1 și a complexului ribonucleoproteic al virusului, care este astfel eliberat în citoplasma pentru importul nuclear ulterior25-27. Odată în nucleu, ARN-ul viral este transcris la ARN Messenger (ARNm), care este poliadenilat, un fapt fundamental pentru exprimarea proteinelor virale28. Traducerea proteinelor virale este efectuată de mașinile de celule gazdă și o dată proteine PA sintetizate, Pb și NP sunt importate în kernel pentru a facilita transcripția și replicarea ARN-ului viral. Complexele de ribonucleoproteină sunt apoi exportate din nucleu, pentru care proteina non-structurală 2, proteina de export nucleară și M1 sunt fundamentale. Proteinele virale au, NA și M2 sunt glicozilate în reticulul endoplasmatic și transportate prin rețeaua GOLGI la membrana celulară29. Ribonucleoproteinele și cele 8 segmente virale transportate odată la membrana celulară sunt ambalate pentru a genera noi focare virale. Mai multe proteine structurale ale virusului, cum ar fi Na și M2, contribuie la procesul de focar datorită interacțiunii sale cu membrana lipidicelor celulare29. Procesul se termină atunci când membranele sunt membranei la baza focarului și virusul este șters de acțiunea NA, care catalizează îndepărtarea acidului sialic al glicoproteinelor de suprafață30.

Therapeuticharm utilizat în prezent

Cele 5 medicamente anti-gripale disponibile în prezent, doar 3 sunt recomandate de Administrația Alimentară și Medicamente a Statelor Unite pentru acest sezon: Oseltamivir (Tamiflu®) prin oral, Zanamivir (Relenza®) prin inhalare și Peramivir (Rapivab®) prin intermediul tuturor inhibitori ai NA31. Inhibitorii canalului de ioni M2, amantadină și rimantidină nu sunt recomandate, având în vedere că virusurile circulante au o mare rată de rezistență la acestea și care nu au efect asupra virusului gripal tip B sau C32.

Inhibitori de canal ionic M2

Derivații de adamantan, cum ar fi amantadina și rimantadina, sunt medicamente cu efect anti-gripă cunoscut și au fost prima opțiune pentru tratamentul gripei de mai mulți ani. Acțiunea sa constă în legarea la un buzunar specific al proteinei virale M2, stabilizând conformația închisă și împiedicând acest lucru după fuziune, virusul poate elibera complexul ribonucleoproteic la citoplasma pentru a avansa cu ciclul viral33. De asemenea, sa demonstrat că amantadina poate afecta pH-ul veziculelor care transportă glicoproteinele virale, interferând astfel cu procesul de asamblare34.

Din cauza rezistenței virale la aceste medicamente, au fost dezvoltate noi compuși structurali, astfel ca azolodamantanos35,36. Cu toate acestea, nu există medicamente din acest grup cu activitate dovedită împotriva tuturor virușilor circulanți rezistenți la amantadină.

inhibitori de neuraminidază

au activitate împotriva gripei A și B; Oseltamivir și Zanamivir sunt cele mai vechi, iar cele ale noilor generații sunt Peramivir și Laninamivir. Aceste medicamente împiedică scindarea acidului sialic prin inhibarea eliberării viriunii, împiedicând răspândirea noilor particule virale în alte celule37.Rezistența globală la inhibitori NA este mai mică de 2% din virușii care circulă în perioada 2013-2014; Cu toate acestea, virușii au fost identificați în comunitățile localizate (Japonia, China, Australia) care au o rezistență ridicată la aceste medicamente38. Dezvoltarea noilor molecule inhibitoare NA este promițătoare, cu activitate împotriva tulpinilor rezistente la medicament disponibile în prezent39-42.

În practica clinică Inhibitorii NA sunt singurii antigrips recomandați în prezent; Dintre acestea, oseltamivir este cel mai utilizat, având în vedere biodisponibilitatea sa bună pentru utilizarea orală. Cu toate acestea, există o dezbatere intensă privind interpretarea studiilor clinice care garantează eficacitatea acestuia. O meta-analiză efectuată de grupul Cochrane în 2014 a arătat un beneficiu modest de tratament cu oseltamivir în cazuri de gripă ușoară, cu o reducere a duratei de simptome de la 7 la 6,3 zile la adulți și o reducere a simptomelor la copii sănătoși; Cu toate acestea, nu arată beneficii în copiii astmatici. Rata de spitalizare a pacienților cu oseltamivir a fost similară cu cea a celor netratate43. Dintr-o meta-analiză publicată în Lancet în 2015, ea apare că, pentru ușor cazurile de infecție cu gripă confirmată, tratamentul cu oseltamivir scade timpul simptomelor, infecțiilor respiratorii scăzute și admiterii spitalicești. În ambele studii, greața și vărsăturile sunt raportate ca efecte secundare principale44. În ceea ce privește prezentările severe ale gripei, deși nu există o muncă clinică randomizată, studiile observaționale indică un beneficiu al utilizării oseltamivirului cu o reducere semnificativă a ratei mortalității pentru cazurile severe45-47. Orientările privind practica clinică recomandă începerea timpurie a antiviratelor pentru tratamentul cazurilor grave de gripă confirmată care necesită spitalizare sau la pacienții cu risc de complicații severe, ca și copii sub 2 ani sau mai mult de 65 de ani, purtători de boală pulmonară cronică, imunosupresate, morbide obez, femeile însărcinate sau puerpera mai puțin de 2 săptămâni. Chemoprofilaxia posexposal poate fi luată în considerare la persoanele cu un risc ridicat de complicații sau nu imunizați și o porni întotdeauna în prima expoziție post-expoziție de 48 de ore. Medicamentul de primă linie este oseltamivir, în timp ce utilizarea de inhalare, zanamivir nebulizat sau intravenos este indicată în cazul tulpinilor rezistente la oseltamivir sau absorbție intestinală. Doza indicată de oseltamivir este de 75 mg de 2 ori pe zi pentru tratament și o dată pe zi pentru chimioprofilaxie și pentru inhalare zanamivir, de la 10 mg de 2 ori pe zi pentru tratament și o dată pe zi pentru chemoprofilaxie; Acesta din urmă nu este recomandat în cazurile de astm sau BPOC. Durata tratamentului trebuie să fie de 5 zile, fiind în măsură să fie prelungită în cazuri grave, în timp ce pentru profilaxia se recomandă 10 zile atât pentru oseltamivir, cât și pentru Zanamivir32,48,49.

Alte grupuri farmacologice

există a Cantitate considerabilă de medicamente care au fost testate pentru potențialul lor antiviral, dar nu sunt încă disponibile pentru utilizare în clinică. Vom descrie cele mai importante grupuri.

Medicamente active înainte de componentele virusinhibitorii Uniunii și fuziunea virală

liganzi sintetici ai virușului: această grupă cuprinde o varietate de molecule capabile să fie recunoscute de ha, interferând astfel în interacțiunea celulelor virusului. Exemple de acest lucru sunt MBX2329 (un alchil fenil ester amino) și MBX2546 (o sulfonamidă), care inhibă intrarea virusului gripal A prin intermediul raportului de tulpină HA, interferând cu fuziunea virală50. De asemenea, peptidele sintetice studiate analogului acidului sialic care sunt recunoscute de virale au fost recunoscute și au inhibat acțiunea 31 și antagoniștii peptidului de fuziune care întrerup modificarea conformațională a acestuia este necesară pentru fuziunea corectă a virusului celular52.

Arbidol: Medicamentul sintetic aprobat în prezent pentru tratamentul gripei în Rusia și China, dar nu în SUA. UU Având în vedere dovezile clinice insuficiente49. Este o moleculă hidrofobă care pătrunde în membrana de lipidic a virusului încapsulat și interacționează cu fosfolipidele membranei și proteinele transmembranare bogate în reziduuri aromatice ale plicului viral, interferând cu procesele de intrare și fuziune la celula gazdă53,54. Un studiu clinic randomizat multicentric (arbitr) a arătat la pacienții cu gripă tratată cu arbidol, o scurtare a bolii cu reducerea severității și emisia de virus55.

tulpini de gripă rezistentă la arbidol au fost identificate prin mutații în HA2 subunitate, permițând virusului să continue procesul de membrană la membrana endosoma56.Sinteza compușilor din punct de vedere structural deschide o ușă la noile antivirale, așa cum este cazul de indoles sintetic că studiile in vitro au o putere antivirală mai mare decât arbidolul pe anumite subtipuri de gripă A57.

anticorpi anti-ha: anticorpi monoclonali au fost dezvoltate împotriva site-urilor HA foarte conservate, capabile să neutralizeze tulpini de virus gripal. De exemplu, anticorpul CH65, descris din eșantionul unui pacient cu vaccin anti-gripal în 2007, sa dovedit a fi eficient in vitro împotriva unui spectru larg de tulpini de gripă H1N1, datorită uniunii sale în buzunarul de legare subunitate ha158. Anticorpul D1-8 a arătat eficacitatea pentru a neutraliza diferite tulpini de virus gripal H3N2 in vitro și in vivo, obținând o supraviețuire mai mare comparativ cu tratamentul cu oseltamivir59 la șoareci. De asemenea, anticorpii îndreptați împotriva tulpinii proteinei pot fi eficiente împotriva virusului gripal. HB36.6 a arătat eficacitatea diferitelor tulpini de H1N1 și H5N1 in vitro, în timp ce la șoareci a demonstrat reducerea replicării virale și îmbunătățirea supraviețuirii60.

Inhibitori ai polimerazei virale

Polimeraza virală este o proteină foarte conservată între diferitele tulpini a gripei, fiind un obiectiv terapeutic de interes.

Favipiravir (T-705): Este o moleculă capabilă să devină în interiorul celulei într-un analog nucleozid, ribonucleotida T-705- 4-ribofuranosil-5 „-Monofosfat, care inhibă activitatea polimerazei virale ARN fără a afecta sinteza celulelor ARN sau ADN61. Sa demonstrat eficacitatea sa față de diferite tulpini de gripă 62-64.

PB2 inhibitori: Pentru traducerea ARNmului viral este necesar un inițiator de 5’CAP, pe care virusul „ROBA” al PRE-ARNm a oaspetelui. În acest proces, legarea subunității PB2 este esențială pentru capacul gazdă pre-mRNA și excizia ulterioară a capătului de 5 ‘prin proteina PA cu activitatea endonuclează -65,66. Drogurile studiate care interferează cu acest proces au un mare potențial ca antiviral67. Acesta este cazul VX-787, care a demonstrat activitatea in vivo împotriva diferitelor tipuri de gripă A, fiind eficientă atât în profilaxie, cât și în tratamentul68,69.

Inhibitorii nucleoproteinei

Nucleoproteina este atașată la virale ARN și este parte a complexului ribonucleoproteic. Este esențial pentru sinteza ARN-ului viral și participă, de asemenea, la exportul nuclear de ribonucleoproteine virale și la traficul citoplasmatic70.

nucleoozina: este cel mai studiat medicament din acest grup. Sa demonstrat că are activitate antivirală în momente diferite ale ciclului de virus: în etapele incipiente, inhibă transcrierea ARN-ului viral și a sintezei proteinei, iar în fazele târzii blochează traficul citoplasmatic al noii ribonucleoproteine71. Recent, analogii au fost dezvoltați la nucleozină cu putere antivirală la diferite specii de gripă A72.

Naproxen: este un inhibitor de ciclooxigenază 2 a cărui activitate anti-gripă a fost identificată recent. Sa demonstrat că formează complexe cu NP și inhibă competitiv Uniunea NP la ARN. Are putere in vitro și in vivo împotriva virusului gripal A73. Derivații de naproxen au fost, de asemenea, sintetizați cu potențial efect antiviraral, care sunt în studiu74.

Inhibitori ai proteinei NS1

NS1 este o proteină multifuncțională care se leagă la ARNm și reglează etapele de transcripție ulterioare: se alătură ARN-ul cu lanț dublu care blochează inhibarea Transcrierea de kinazei PKR75.76 și inhibă exportul nuclear de ARNm poliadenilat de gazdă HOST77-79. În plus, NS1 protejează virusul din apărarea celulară antivirală prin inhibarea răspunsului mediate de interferon80-82. Au fost dezvoltate diferite medicamente care inhibă activitatea NS183. De exemplu, NSC125044 și derivatele sale84, inclusiv compusul JJ3297, afectează replicarea virusului in vitro restabilind efectul antiviral al interferonului85. Baicalina a demonstrat activitatea anti-gripă in vitro și in vivo, și exercită efectul său prin modificarea domeniului de legare al proteinei NS186.

Medicamente active înainte de componentele oaspeților

Cunoașterea funcțiilor celulare necesare pentru ciclul viral a permis identificarea obiectivelor terapeutice pentru proiectarea medicamentelor antivirale. Modular Răspunsul oaspeților este o strategie care minimizează dezvoltarea tulpinilor rezistente, deoarece acestea nu sunt supuse variabilității genetice pe care le are virusul. Pe de altă parte, riscul de reacții adverse asociate tratamentului este un dezavantaj. Investigații privind interacțiunea dintre proteinele virale și gazdă au descris o rețea extinsă cu mai mult de 130 de interacțiuni între 10 proteine virale și 87 proteine umane87.Cele mai recente analize au identificat 91 de factori ai gazdei a căror inhibare împiedică replicarea virală în vitro88. Sute de molecule care interacționează cu factorii de oaspeți esențiali pentru replicarea virală provin din analiza computerului. Cele mai multe dintre acestea sunt medicamente utilizate în prezent cu alte scopuri terapeutice89.

ancoră virală și fuziune

das181 (Fludaza®): Este o proteină dezvoltată prin fuziunea domeniului catalitic al Na cu o secvență de ancorare la suprafața Celulele epiteliului respirator, a căror funcție este de a împărți resturile de acid sialic de pe suprafața celulară, evitând astfel orificiul virusului în celulă. A demonstrat activitatea anti-gripală A și B în experimentele pe animale; Cu toate acestea, studiile clinice nu au demonstrat eficacitatea în îmbunătățirea simptomelor de gripă90.91.

Aprotinină: Este o polipeptidă care inhibă proteazele gazdă care împărțeau virale. De obicei, interferează cu procesul de legare și topire a virusului la celulă, având activitate anti-gripă in vitro și in vivo92,93. Au fost dezvoltați alți compuși sintetici, inhibitori ai epitelului respirator, anti-gripă anti-gripă94.

endocitoză și fuziune

glicirrrrrrizină: este un compus care a arătat activitate anti-gripă pentru a modifica stabilitatea lipidicului membranei a celulei gazdă, prevenind procesul de endocitoză a virusului încapsulat95-97.

LJ001: Este o moleculă a unui mecanism similar de acțiune pe care glicerizina și afectează procesul de fuziune a celulei cu celula. Are un efect antiviral al spectrului larg împotriva virușilor încapsulați, inclusiv a gripei A98 Mai recent, saliferilalamida a fost studiată, un alt inhibitor al Hacolar H + ATPază, prezentând o eficiență antivirală101.

Bud și ieșire a virusului

enzima Farnesyl Difospato Sintata, care participă la sinteza compușilor lipidic ai plasmei Membrana, este inhibată de proteina viperă, a cărei expresie este indusă de interferon. S-a arătat că inhibarea menționată modifică componența membranei plasmatice celulare, interferând cu ansamblul și izbucnirea particulelor virale. Enzima Farnesil Diffospato Sintata a fost propusă ca potențial țintă pentru dezvoltarea drogurilor cu activitate antivirus gripal -102.

Transcriere și transport de ARN viral

proteina Hsp90 Chaperone participă la importul nuclear de ARN și de asamblare virale Polimeraza virusului și s-a arătat că se leagă la proteina PB2, transportă miezul împreună cu acesta și modularea interacțiunii dintre proteina 1 și P103 de bază de bază. Inhibitorii Hsp90 cum ar fi geldanamicina și derivatul sintetic de 17 ani au arătat o activitate împotriva virusului gripal în culturile celulare104.

ribavirină și precursorul său de viramidină: sunt antivirale de spectru larg. Ribavirin (VIRAZOLE®), utilizat în tratamentul virusului hepatitei C, este un analog al nucleotidului guanosinei și mecanismul său principal de acțiune este inhibarea concurențială a enzimei 52 monofosfatază dehidrogenază a celulei gazdă, afectând biosinteza GTP și , prin urmare, sinteza ARN-ului viral și producția de proteine virale105. În ciuda faptului că au obținut rezultate pozitive la animale106, studiile clinice nu au fost demonstrate în mod eficient utilizării lor107,108.

Exportarea proceselor complexe de ribonucleoproteologie virale și a proceselor post-transcripționale

Verdinexor (KPT-335): Este o moleculă care este o moleculă Este o moleculă care este o moleculă pe care inhibă proteina 1 de export 1 necesară pentru ieșirea complexului ribonucleoproteic al virusului de bază la citoplasmă. Sa demonstrat că are activitate antivirală împotriva diferitelor tulpini de gripă109.

NitiZoxanide: Este un medicament antiparazitic cu activitate împotriva diferitelor tulpini de gripă A, deoarece inhibă maturarea lui HA viral110. Un studiu clinic randomizat a demonstrat o reducere a simptomelor la pacienții cu infecție ne-complicată de gripă111.

Căi de apărare intracelulare

RAF / MEK / ERK aparține familiei proteinei active kinaze -Mapk- și este activată de virușii de gripă. Blocajul său inhibă exportul nuclear de ribonucleoproteine prin interacțiunea cu proteina virală de export nucleară112,113. Experimentele in vivo arată că administrarea compusului U0126, un inhibitor MEK reduce sarcina virală în țesutul pulmonar și îmbunătățește supraviețuirea șoarecilor infectați cu influența114. Asocierea inhibitorilor MEK cu oseltamivir mărește eficacitatea antivirală in vitro a acestui ultimă15.

Calea factorului de transcripție NF-kB reglementează expresia citokinelor antivirale a căror activare a fost asociată cu o creștere a replicării virusului gripal116,117. Acidul acetil salicilic care inhibă IKK2, activarea kinazei IκB, are efect antiviral, modificând exportul nuclear de ribonucleoproteine virale118. Modularea acestui traseu este promițătoare pentru dezvoltarea de noi terapii.

Alți agenți cu activitate potențială anti-gripă

o mare varietate de medicamente utilizate pentru alte boli au fost identificați ca inhibitori ai replicării virusului gripal prin testarea in vitro . De exemplu, s-a arătat că inhibitorii NA, K-ATPAZE au activitate antivirală comparativ cu diferite tipuri de virusuri ADN și ARN. Glicozidele cardiotonice, inhibitorii specifici ai Na, K-ATPază, au o activitate puternică in vitro împotriva citomegalovirusului și a altor viruși herpes; În special, sa demonstrat că inhibă sinteza proteinelor virale119,120. Virusul Ebola poate fi, de asemenea, inhibat in vitro de către Ouabaine121; În coronavirus, mecanismul principal inhibitor al Ouabainei este dat de activarea calea de semnalizare intracelulară a kinazei SRC și inhibarea procesului de fuziune122. Reovirusurile sunt, de asemenea, susceptibile la acțiunea Ouabaine prin modificarea topiturii virale123. Digoxina, un alt inhibitor al NA, K-ATPAZE, este activ in virus împotriva virusului vacciniei124. Recent, sa constatat că diferiți membri ai familiei glicozidelor cardiotonice inhibă replicarea virusului gripal la in vitro125,126.

În rezumat, tratamentul anti-obositor continuă să fie o provocare. Medicamentele utilizate în prezent vizează componentele virale și, prin urmare, eficacitatea acestuia poate fi afectată de modificările genetice ale virusului gripal. În ultimii ani, au fost studiate și dezvoltate un număr mare de medicamente care vizează modularea răspunsului celular al oaspeților. Deoarece au un efect asupra diferitelor tulpini ale virusului și minimizează apariția unor specii rezistente, sunt promițând ca agenți noi pentru terapia antivirală (figura 1).

Div>