Siguranța agenților biologici în artrita reumatoidă; Noi opțiuni terapeutice cu inhibitori de IL-6

inhibarea interleukinei 6 (IL-6) a fost prezentată eficient în Tratamentul pacienților cu artrită reumatoidă (AR) refractară la metotrexat (MTX) și medicamente inhibitoare ale factorului de necroză tumorală (TNF). În prezent, avem anticorp monoclonal umanizumab (TCZ), care inhibă receptorul IL-6, deși alte medicamente care inhibă și calea IL-6 vor fi disponibile în curând, incluzând sarilumab (SAR), anticorp monoclonal uman. Ambele TCZ și SAR sunt îmbinate la forma solubilă și transmembrana a receptorului IL-6, blocând semnalul proinflamator mediat de IL-6.
Deoarece IL-6 este o citokină pleiotropică, cu acțiuni multiple produse de diferite tipuri de tipuri de Celulele, efectele adverse produse de blocajul său includ un spectru larg.
Apoi, vom examina cele mai relevante aspecte de securitate ale blocului IL-6, precum și cele mai frecvente efecte adverse.

Infecții Infecțiile

sunt cele mai frecvente efecte adverse descrise cu inhibitorii IL-6, cu o rată de 81/100 de pacienți și o rată a infecțiilor grave de 4,5 / 100 de pacienți – anul (1-3). Un risc crescut de infecții grave a fost descris la pacienții cu vârsta avansată (4) și cu comorbidități cum ar fi boala pulmonară cronică sau diabetul, printre altele (1). Cele mai frecvente infecții grave descrise sunt: pneumonie, gastroenterită și infecție a tractului urinar (1). Rata infecțiilor grave este similară cu cea a pacienților cu TR tratați cu inhibitori TNF sau alți agenți biologici și rămâne relativ stabilă față de tratamentul (5). Nu a fost descrisă o creștere a riscului de infecții oportuniste (0,23 / 100 de ani), inclusiv tuberculoza și nu au fost notificate cazuri de tuberculoză extrapulmonară sau diseminată (1,3,6). Deși ratele de tuberculoză sunt similare cu cele ale populației generale, înainte de începerea tratamentului cu un inhibitor IL-6, trebuie efectuată diagnosticul latent de tuberculoză.

Inhibitorii IL-6 produc o suprimare a valorilor vitezei de sedimentare globulară (VSG) și proteina C reactivă (PCR), care poate crește riscul unei întârzieri de diagnosticare în cazul unei infecții, deoarece acestea pot rămâne în gama de normalitate, în ciuda infecției (7). În cazul unei intervenții chirurgicale elective, este recomandat, pentru a evita în principal complicațiile infecțioase, pentru a programa intervenția chirurgicală între două doze de droguri sau întrerupe o administrație.

neoplasme

date din studiile clinice Ele nu prezintă un risc crescut de neoplasme, inclusiv limfoame, la pacienții tratați cu inhibitori IL-6 (3). Rata globală a neoplasmelor a fost de 1,1 / 100 de pacienți (8), comparabilă cu rata descrisă anterior la pacienții cu AR (1.3 / 100 de pacienți; expoziție 41.912 pacienți-an), dintre care 62% au primit anti-TNF (9).

Rata de incidență standardizată a neoplasmelor (cu excepția cancerului de piele, non-melanom) la acești pacienți comparativ cu baza de date de farmacovigilență și epidemiologie a Statelor Unite (Seer) a fost de 0,80 (95% CI , 0,78-0,82) (1), fără a arăta diferențe cu populația generală. În plus, ratele globale ale neoplasmului au rămas stabile în timp fără a fi observate crescute după expunerea prelungită (1).
În ciuda faptului că nu are un risc crescut de neoplasm, nu se recomandă utilizarea inhibitorilor de iluminat. 6 la pacienții care au a avut un neoplasm în ultimii cinci ani (8). Cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii, inclusiv datele reale, pentru a determina riscul real, constituind înregistrările naționale ale diferitelor țări un instrument valoros pentru acest lucru.

Riscul cardiovascular

Pacienții cu AR au o creștere a riscului cardiovascular (CV). De asemenea, nivelurile ridicate de IL-6 și PCR au fost, de asemenea, asociate, în mod independent, cu o creștere a riscului CV în populația generală, inclusiv infarctul miocardic (IM) și accident vascular cerebral (ACV) (10, 11). În timpul tratamentului cu inhibitori IL-6, scăderea activității inflamatorii a pacienților cu AR a fost asociată cu un risc semnificativ mai scăzut de evenimente CV severe (12). Astfel, IM (0.17 / 100 Pacienți-an) și ACV (0.33/100 de pacienți anual) La pacienții cu AR tratați cu inhibitori ai IL-6 au fost similare cu cele descrise la pacienții cu AR (1.13). Nici o creștere a evenimentelor CV în timp.
Rezultatele unui studiu prin compararea riscului de evenimente CV la pacienții AR tratați cu inhibitori anti-TNF VS IL-6 nu au găsit un risc crescut de evenimente CV de risc în un medicament în raport cu altul (14). În plus, inhibitorii IL-6 au arătat o reducere a riscului de tromboză, favorizând o incidență mai mică a evenimentelor CV și, prin urmare, un beneficiu asupra CV-ului de risc, conform datelor descrise în studiile observaționale (13, 15).

Imunogenicitate

Dezvoltarea imunogenității în aceste medicamente, ambele administrate cu alte modificatori anti-remezomici (FAMES) concomitent ca în monoterapie, este scăzută (16 ), au detectat niveluri foarte scăzute de anticorpi anti-medicament în diferitele studii efectuate (17). Această imunogenitate scăzută poate fi, probabil, mediată prin blocarea citokinei IL-6, necesară pentru stimularea celulelor B și a producției de anticorpi (18). Nu s-a observat o corelație între dezvoltarea anticorpilor anti-medicament și pierderea eficacității sau apariția efectelor adverse (3.6).

H3> Riscul de expunere în timpul sarcinii

la pacienții în tratament Cu inhibitorii IL-6 care manifestă dorința gestațională, planificarea sarcinii se recomandă odată ce boala inflamatorie este controlată și întreruptă tratamentul cu cel puțin 3 luni înainte de concepție (19-21). Inhibitorii IL-6 sunt clasificați ca categoria C în clasificarea FDA, deși au fost raportate cazuri de anomalii congenitale, sugerând că nu există un risc teratogen. Nu există date privind utilizarea acestor medicamente în timpul alăptării sau asupra efectului expunerii paterne la aceste medicamente, deși este puțin probabil să fie dăunător (19).

Alterații analitice

Modificările analitice sunt unul dintre cele mai frecvente efecte adverse la pacienții tratați cu inhibitori IL-6 și, în general, apar în primele luni de tratament. Analiza este recomandată (inclusiv hemograma și biochimia) la fiecare trei luni în primele șase luni de la începerea tratamentului pentru a exclude modificările analitice. Apoi, cele mai frecvente sunt discutate:

neutropenia

este, în general, dependentă de doză, tranzitorii și clasele 1 sau 2. Dezvoltarea claselor de neutropenie 3 (500-1000 cel / mm3) sau 4 (< 500 cel / mm3) este mult mai puțin frecvent (4,1-7,8% și 0,6% dintre pacienți) (1,3). Cu toate acestea, prezența neutropeniei severe nu este asociată cu un risc crescut de infecții (5.22). Deoarece IL-6 produce, din punct de vedere fiziologic, o creștere a neutrofilelor circulante, inhibarea acestuia poate avea efectul opus, producând o neutropenie aparentă (23). Conform gradului de neutropenie, se recomandă ajustarea dozei de medicament (5) 6, în special atunci când sunt combinate cu MTX (3). Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor, aceste elevi sunt de obicei ușoare (mai puțin de trei ori limita superioară a normalului), tranzitorii și sunt de obicei normalizate după ajustarea tratamentului.
Este recomandat să efectuați analize periodice înainte și în timpul tratamentului cu tratamentul cu IL-6 (24) Inhibitori. Ajustarea tratamentului, inclusiv scăderea dozei sau întreruperea tratamentului sau permanentă a medicamentului sau a concomitent, în special, MTX, antiinflamatoare sau statine, ar trebui luată în considerare, dacă este necesar. Nu a fost observată nici o creștere a transaminazelor în raport cu timpul de expunere. Nu au fost descrise cazuri de hepatită sau modificare a funcției hepatice.

Alterarea profilului lipidic

Creșterea nivelului total de colesterol, lipoproteinele cu densitate scăzută (LDL) au fost descrise ridicate Lipoproteinele de densitate (HDL), trigliceridele și apolipoproteinele A1 și B (1,3,10), care pot fi observate timpurii (6,25) fără a crește în timp (1). Creșterea HDL ar putea contribui la corectarea indicelui aterogen (colesterol / HDL), marker de prognostic important al bolii CV. Într-un studiu recent, sa descris că inhibarea IL-6 produce o modificare a particulelor HDL către o compoziție mai antiinflamatorie prin modificarea, favorabil, riscul CV (10). De asemenea, a fost descrisă reducerea moleculelor cu potențial trombotic cum ar fi fibrinogenul și dimerul d (26).

prin urmare, deși aceste medicamente sunt asociate cu o creștere a nivelului de lipide, această creștere nu a fost asociată cu o creștere a CV-ului de risc (1).
Se recomandă monitorizarea nivelurilor de lipide la fiecare 4-8 săptămâni după începerea tratamentului și, ulterior, la fiecare 6 luni. La pacienții cu niveluri persistente de lipide, trebuie luată în considerare tratamentul cu medicamente hipolipemice (1).

H3> Alte efecte adverse. Forajul gastrointestinal

Cazurile de diverticulită și perforarea intestinală au fost descrise la pacienții cu AR tratați cu inhibitori IL-6. Acest efect se poate datora blocării IL-6, care are un efect homeostatic asupra celulelor intestinale, deși este de asemenea sugerat un efect asociat cu tratamentul concomitent cu glucocorticoid (GC) (27) (27).
in Un studiu recent, o incidență mai mare a perforării intestinale a fost descrisă la pacienții tratați cu inhibitori ai IL-6 față de cei tratați numai cu fumele (IRR 5.1 (2.2, 11.8)) sau alte biologice (28). Pe baza acestei situații, se recomandă scăderea tratamentului concomitent cu GC atunci când tratamentul este inițiat cu inhibitori ai IL-6 pentru a evita un risc crescut. Normalizarea valorilor VSG și PCR în timpul tratamentului cu inhibitori IL-6 poate întârzia diagnosticul de diverticulită, sporind riscul de complicații grave, cum ar fi forarea și peritonita. Prin urmare, utilizarea inhibitorilor nu ar fi recomandată pentru IL-6 în Pacienții cu antecedente de diverticulită și, cei din tratament care prezintă apariția noilor simptome abdominale în timpul tratamentului trebuie evaluate mai devreme pentru a identifica complicații grave, cum ar fi forajul gastrointestinal (28).

H3> Concluzii

Inhibitorii IL-6 au un profil de siguranță similar cu alte medicamente biologice. Cele mai frecvente efecte adverse sunt infecțiile și modificările analitice, cum ar fi neutropenia, creșterile enzimelor hepatice și modificarea profilului lipidic. Posit riscul de perforare intestinală trebuie luat în considerare. Datele pe termen lung arată menținerea siguranței acestor medicamente fără a fi detectate noi efecte adverse. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe date despre viața reală pentru a finaliza profilul de siguranță la pacienții cu comorbidități sau situații speciale (sarcină, fundal neoplasm recent, printre altele).

Concluzii

Cel mai frecvent advers Efectele asociate cu inhibarea IL-6 sunt infecții și modificări analitice, cum ar fi neutropenia, creșterile enzimelor bip-hepatice și modificarea profilului lipidic.

DIV ID = „D7507716AF”

1. Infecțiile sunt cel mai frecvent efect advers, fiind cea mai frecventă pneumonie, gastroenterită și infecție a tractului urinar. O creștere a riscului de infecții oportuniste nu a fost descrisă, inclusiv tuberculoza, deși este necesar să se efectueze screening-ul latent de tuberculoză înainte de inițierea terapiei cu inhibitori IL-6. Apariția neutropeniei, în general grade ușoară este frecventă. În cazurile de neutropenie severă, nu a fost descrisă o creștere asociată a riscului de infecție.
3. Creșterea transaminazelor, în general dintr-o diplomă ușoară și tranzitorie, este frecventă și nu este asociată cu modificarea funcției hepatice. Acestea sunt de obicei normalizate în mod spontan sau după ajustarea tratamentului, inclusiv a medicamentelor concomitente (MTX, antiinflamatori nesteroidieni, statine). 4. Modificarea profilului lipidic observat la pacienții tratați cu inhibitori IL-6 nu este asociată cu o creștere de risc de risc. În cazul în care nivelurile lipidice persistă crescute, ar trebui evaluată începutul tratamentului cu medicamente hipolipemice.
5. O creștere a riscului de neoplasme nu a fost detectată, inclusiv limfomul, deși utilizarea inhibitorilor IL-6 la pacienții care au avut un neoplasm în ultimii 5 ani.
6. Dezvoltarea imunogenității este scăzută și nu este legată de pierderea eficacității sau apariția efectelor adverse.
7. Întreruperea acestor medicamente este recomandată înainte de sarcină, deși nu a fost descris un risc crescut de anomalii congenitale.
8. Utilizarea inhibitorilor IL-6 trebuie evitată la pacienții cu antecedente de diverticulită datorită posibilei riscuri sporite de găurire intestinală.

DIV ID = „D7507716AF”>

Referințe: 1. Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, și colab. Siguranță integrată în studiile clinice Toccilizumab. Artrita se sprijină. 2011; 13: R141. 2. Scott LJ. Sarilumab: Prima aprobare globală. Droguri 2017; 77: 705-12. 3. Genovese MC, Fleischmann R, Kivitz AJ, Rell-Bakalarska M, Martinco R, Fiores și colab. Sarilumab plus metotrexat la patanții cu artrită reumatoidă activă și răspuns inadecvat la metotrexat: rezultatele unui studiu de fază III. Artrită reumatol. 2015; 67: 1424-37. 4. Fleischmann R, Genovese MC, Van Adelsberg J și colab.Siguranța și eficacitatea colectată a Sarilumab la pacienții cu artrită reumatoidă cu vârsta de 65 de ani și mai în vârstă. Arthritis Rheumatol 2016; 68 (furnizat 10). 5. Genovese MC, Rubbert-Roth A, Smolen Js, și colab. Siguranța și eficacitatea pe termen lung a torenizumab la pacienții cu artrită reumatoidă: o analiză cumulată de până la 4,6 ani de expunere. J Rheumatic. 2013; 40: 768-80. 6. Fleischmann R, Van Adelsberg J, Lin Y, Casterlar-Pinheiro GD, Brzezicki J, Hrycaj P și colab. Sarilumab și medicamente antiremeumatice care modifică boala nonbiologică la pacienții cu artrită reumatoidă activă și răspuns inadecvat sau intoleranță la inhibitorii factorului de necroză tumorală. Arthritis Rheumatol 2017; 69: 277-90. 7. HiRao M, Hashimoto J, Tsuboi H și colab. Caracteristicile de laborator și febrile după operație comună la pacienții cu artrită reumatoidă tratați cu toracizumab. Ann rheum dis. 2009; 68: 654-7. 8. Smitten Al, Simon Ta, Hochberg Mc și colab. O meta-analiză a incidenței malignității la pacienții adulți cu artrită reumatoidă. Arthritis Res Ther. 2008; 10: R45. 9. Wolfe F, Michahad K. Tratamentul biologic al artritei reumatoide și riscul de malignitate: analize dintr-un mare studiu observațional american american. Artrită reum. 2007; 56: 2886-95. 10. Mcinnes Ib, Thompson L, Giles Jt și colab. Efectul blocării receptorului interleukinei-6 pe surogatele de risc vascular în artrita reumatoidă: măsura, un studiu randomizat, controlat cu placebo. Ann rheum dis. 2015; 74: 694-702. 11. Ridker PM. De la proteina C reactivă la Interleukin-6 la Interleukin-1: Moving în amonte pentru a identifica obiective noi pentru ateroprotecție. Circ Res. 2016; 118: 1 45-56. 12. Rao Vu, Pavlov A, Klearman M, și colab. O evaluare a factorilor de risc pentru evenimente cardiovasculare majore în timpul tratamentului cu Toccilizumab. Artrită reumatol. 2015; 67: 372-80. 13. Solomon DH, bunuri NJ, Katz Jn și colab. Modele de risc cardiovascular în artrita reumatoidă. Ann rheum dis. 2006; 65: 1608-1612. 14. Giles JT, Sattar N, Gabriel se, colab. Siguranța cardiovasculară comparativă a Toccizumab vs. Etanercept în artrită reumatoidă: Rezultatele unui studiu clinic randomizat, paralel, multicentric, neinferit, faza 4. Artrită reumatol. 2016; 68 (furnizat 10). 15. Curtis Jr, Perez-Guthann S, Suissa S, și colab. Toccizumab în artrita reumatoidă: un studiu de caz al evaluărilor de siguranță ale unui număr mare de date postmarketing setat din mai multe surse de date. Semin Arthritis Rheum. 2015; 44: 381-8. 16. Dougados M, Kissel K, Conaghan Pg și colab. Efecte clinice, radiografice și imunogene după 1 an de strategii de tratament pe bază de toracizare în artrita reumatoidă: studiul cu raze de acțiune. Ann rheum dis. 2014; 73: 803-9. 17. Burmester GR, Rubbert-Roth A, CantAgrel A și și colab. Eficacitatea și siguranța tocilizumabului subcutanat față de tolizumab intravenos în combinație cu Dmards tradițional la pacienții cu RA în săptămâna 97 (SummactA). Ann rheum dis. 2016; 75: 68-74. 18. Roll P, Muhammad K, Schumann M, Kleinert S, Einsle H, Dörner T, Tony HP. Efectele in vivo ale inhibitorului receptorului anti-interleukinei-6 Tochizumab pe compartimentul de celule B. Arthritis Rheum 2011; 63: 1255-64. 19. Götestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, Tincani A și și colab. Punctele eulare de luat în considerare pentru utilizarea medicamentelor antireumatice înainte de sarcină și în timpul sarcinii și alăptării. Ann rheum dis. 2016; 75: 795-810. 20. Flint J, Panchal S, Hurrell A și și colab. Ghidul BSR și BHPR privind prescrierea medicamentelor în timpul sarcinii și alăptării I: Boala standard și biologică Modificarea medicamentelor anti-reumatice și corticosteroizi. Rheumatologie (Oxford). 2016; 55: 1693-7. 21. Kavanaugh A, Cush JJ, Ahmed Ms, și colab. Procedurile de la Colegiul American de Reumatologie Summit-ul de sănătate al reproducerii: gestionarea fertilității, a sarcinii și a lactației la femeile cu boli inflamatorii autoimune și sistemice. Arthritis Care Res (Hoboken). 2015; 67: 313-25. 22. Birmanster Gr, Lin Y, Patel R, Van Adelsberg J, Mangan Ek, Graham Nm și colab. Eficacitatea și siguranța monoterapiei Sarilumab față de monoterapia adalimumab pentru tratamentul pacienților cu artrită reumatoidă activă (monarh): un studiu randomizat, dublu-orb, paralel-grup de fază III. Ann rheum dis. 2017; 76: 840-47. 23. SUWA T, HOGG JC, Engleză D și colab. Interleukina-6 induce demarginarea neutrofilelor intravasculare și scurtează tranzitul în măduvă. Am J fiziol Circul de cardiacă. 2000; 2 79: H2954-60. 24. Gómez Reino J, Loza E, Andreu Jl și colab. . Reumatol Clin. 2011; 7: 284-98. 25. Huizinga TW, Fleischmann RM, Jasson M, Radin AR, Van Adelberg J, Fiores și colab. Sarilumab, un anticorp monoclonal complet uman împotriva IL-6Ra la pacienții cu artrită reumatoidă și un răspuns inadecvat la metotrexat: rezultatele eficacității și siguranța din partea randomizată a mobilității Saril-Ra-Mobility. Ann rheum dis. 2014; 73: 1626-34. 26. Gualtierotti R, Ingegnoli F, Griffini S, și colab. Biomarkerii protrombotici la pacienții cu artrită reumatoidă: efectul benefic al blocadei receptorilor IL-6. Clin Exp Rheumatol. 2016; 34: 451-8. 27.Gout T, Ostör AJ, Nisar Mk. Perforarea gastro-intestinală inferioară la pacienții cu artrită reumatoidă tratați cu Dmards convențional sau Toccilizumab: o revizuire sistematică a literaturii. Clin Rheumatol.2011; 30: 1471-4. 28. Strangfeld A, Richter A, Siegmund B, Herzer P, Rockwitz K, DeMary W, Arminger M, Meißner Y, Zink A, Listarea J. Risc pentru perforațiile intestinale inferioare la pacienții cu artrită reumatoidă tratată cu tochizumab în comparație cu tratamentul cu tratamentul cu tratamentul cu alte Dmards sintetice biologice sau convenționale. Ann rheum dis. 2017; 76: 504-10.

Dr. Victoria Hernández Deputat Medical. Service Rheumatologie, Spitalul Clínic. Barcelona