Social și Economic Costul accidentului (CVA) este în continuă creștere și până în prezent există puține șanse de reducere a mortalității sau a dizabilității derivate din această patologie. Din acest motiv, căutarea unor noi obiective terapeutice pentru aplicarea acestuia în clinică este o nevoie prioritară. În studiul de față, a fost studiat răspunsul autofagic la ischemia cerebrală și relația sa cu stresul reticulului. Obiectivul a fost acela de a aprofunda cunoștințele acestor mecanisme, care constituie obiective terapeutice potențiale împotriva CVA.
În primul capitol, a fost efectuat un studiu comparativ al răspunsului autofagian între două structuri cerebrale și hipocampusul ) care prezintă o vulnerabilitate diferențială față de ischemie. Pentru aceasta, a fost utilizat un model de ischemie ex vivo bazat pe utilizarea secțiunilor cerebrale. Acest model permite compararea răspunsurilor din diferite structuri în condiții experimentale identice (în particular, s-au utilizat 30 de minute de lipire de oxigen și de glucoză urmată de 3 ore în condiții normoxice). Pentru a caracteriza activitatea autofagică, au fost măsurate nivelurile markerilor de inducție autofagică și substraturi specifice autofagiei (estimând astfel fluxul autofagic). Rezultatele obținute au permis să concluzioneze că OGD induce un răspuns autofagic rapid la cortexul cerebral care nu a fost observat în hipocampus. Rolul neuroprotector al autofagiei în cortexul cerebral pare să implice controlul nivelurilor de polubiquitină și nivelurile de eliberare a glutamat.
Cel de-al doilea capitol compară răspunsul autofagic între structuri care utilizează un model global de ischemie cerebrală. Acest model a permis extinderea rezultatelor descrise în capitolul anterior la un model in vivo. Atât răspunsul autofagic la ischemie, cât și relația lor cu răspunsul la proteinele slab pliate (UPR) induse de stresul de reticul uman endoplasmic a fost analizat. Atât în cortexul cerebral, cât și în structura hipocampului, a fost observată activitatea de autofagienă, care nu a putut fi detectată în regiunea Hipocampal CA3. Răspunsul autofagic din CA1 nu pare suficient pentru a combate stresul reticulului, care explică prezența secoliilor (agregatele proteinelor slab pliate) observate în neuronii acestei structuri. Activarea farmacologică a UPR a crescut activitatea autofagică, eliminând secoliile și reducerea deteriorării ischemice.
Cel de-al treilea capitol analizează relația dintre autofagie și perk prin intermediul unor culturi organotipice hipocampale prezentate la OGD și RL. Acest model permite controlul concentrației de medicament care ajunge la neuroni și obține probe într-un mod rapid, ceea ce permite studierea diferențelor dintre răspunsurile dintre orele foarte scurte. Studiul a arătat că fosforilarea EIF2 (marker de activare a perk) a prezentat un răspuns rapid și pe termen scurt. Când este fosforilarea, a fost menținută de-a lungul RL, a existat un efect neuroprotector mediad de ATF4 (activarea factorului de transcripție 4). A fost descris faptul că ATF4 este capabil să producă un răspuns citoprotector, cunoscut ca un răspuns integrat la stres (ISR, răspunsul la stres integrat). ISR include activarea autofagiei și a creșterii activității antioxidante. Spre deosebire de ceea ce a fost observat în alte modele de hipoxie, în modelul aici a folosit efectul neuroprotector al ATF4 se datorează mai degrabă unui răspuns antioxidant decât o activare a autofagiei. Acest lucru ne-a permis să concluzionăm că greutatea specifică a diferitelor componente ale ISR depinde de contextul celulei și de modelul experimental.
Rezumatul colectat al bazei de date teseo