Rezumat
Privilege imun este un concept care a atins vârsta majorității. În cazul în care anterior, un fenomen impozabil a fost considerat limitat la anumite țesuturi specializate, este acum considerat că cuprind mai multe mecanisme, atât activ, cât și pasive, împărtășite în multe aspecte cu noțiunile emergente de mecanisme de toleranță periferică. Gradul relativ al privilegiului imun variază de la țesutul la țesut, în funcție de numărul și puterea fiecăruia dintre mecanismele conținute în acel țesut. Privilegiul imunitar poate fi generat în situri ne-privilegiate, cum ar fi pielea și alogrefele, și este o proprietate a țesutului în sine. Prin urmare, propunem ca, pe lângă mecanismele canonice ale toleranței periferice și centrale, există o treime cale prin care organismul promovează nereformitatea autoantigenului centrat pe proprietățile specifice ale fiecărui țesut și care variază în consecință (grade relative de privilegiu imunitar). Acest al treilea mecanism de inducție de toleranță imunologică, la fel ca și fenomenul țesutului local, ar putea avea o importanță terapeutică deosebită, de exemplu prin proiectarea de strategii pentru inducerea imunității la tumori prin modificarea privilegiului imunitar sau prin prevenirea respingerii grefei la promovare Privilegiul imunitar.
Introducere
Noțiunea de privilegiu imun a apărut din studiile unui fenomen recunoscut de mai mult de 130 de ani (dacă analiza istorică va fi acceptată de la Neiderkorn 1), și anume că alogrefele, care au fost repede respinse din țesuturi, cum ar fi pielea, au fost acceptate atunci când au plasat în anumite alte locuri, în special creierul și camera anterioară a ochiului. Privilegiul (care prin definiție înseamnă o anumită formă de avantaj) a fost interpretată așa cum a conferit aceste grefe în sensul că nu au evoca o reacție de respingere imunologică și organismul „permis” să supraviețuiască. Pe măsură ce au fost efectuate mai multe investigații, a devenit clar că multe alte site-uri au arătat „privilegiul”, iar ideea a fost dezvoltată că au fost „site-uri privilegiate” și „țesuturi privilegiate”. 2 În plus, un fenomen suplimentar a devenit evident prin experimentarea în modelele animale, și anume că privilegiul sau cel puțin o formă modificată de răspuns imunologic (deviația imună) a fost transferabilă la alte situri într-un mod specific de antigen după inocularea antigenului într-un sit privilegiat , cum ar fi ochiul și creierul. 3, 4 Când ochiul era locul de inoculare, acest fenomen a fost numit deviația imună asociată cu camera anterioară (AcaId). 5 5
Mai recent, conceptul de privilegiu imunitar a fost extins la multe alte forme de răspunsuri imune modificate, în special la răspunsul imun „deteriorat” la tumori și acceptarea grefelor în situri ne-privilegiate , cum ar fi pielea și inima. prin proceduri de toleranță imunologică. 6, 7
Cu toate acestea, din momentul primei descrieri, a fost recunoscut rapid faptul că cea mai universală formă de privilegiu imună are loc în interfața fetomateronală. Mecanismele care susțin această formă de privilegiu imun au fost revizuite pe scară largă. 8, 9, 10 și 11
Semantica privilegiului
Este de remarcat pe scurt ceea ce se înțelege prin privilegiu. Potrivit dicționarului englez Oxford, privilegiul poate fi descris ca un avantaj, drept sau beneficiu care nu este disponibil pentru toți; O formă de scutire. Chiar și Shakespeare a folosit cuvântul în contextul unui „sanctuar”, un termen pe care Mellor și Munn aplică celule T de reglementare ca „sanctuare unicelulare” .12 Avantajul evident al privilegiului imun față de organism este că daunele colaterale generate în timpul unui răspuns Imunitatea „normală” este atenuată atât de mult încât țesuturile neregenerabile (de exemplu, retina, creierul) sunt protejate; Cu toate acestea, corolarul este că scopul atacului (de exemplu, antigenul străin, a se vedea Figura 1, antigenul toxoplasmatic) nu este eliminat și devine un cal troian, așteptând momentul în care privilegiul este pierdut și apare deteriorarea țesutului copleșitoare. CASPI 13 a subliniat recent această enigmă sugerăm că privilegiul imunologic al multor țesuturi rămâne la un cost sau un risc pentru organe atunci când țesuturile sunt rupte; Prin urmare, autoantigenii din organele „privilegiate”, spre deosebire de propriile lor antigeni în organismele „non-privilegiate”, care induc în mod normal un răspuns tolerant, sunt de fapt văzuți ca antigeni nons sau ciudați, deoarece nu au fost „priviți” de către Sistemul imunitar de dezvoltare (ignoranța imunologică).De fapt, aceasta ar putea fi o formă de toleranță mai mică decât perfectă și, în multe feluri, este o altă modalitate de a descrie răpirea, așa cum a propus inițial Medawar. 14
Toxoplasma chist care locuiește Retina umană ne-inflamat.
Imagine de dimensiune completă
- Descărcați PowerPoint Slide
Bariere de țesut sanguin și Privilege imun
Noțiunea de răpiri antigen ca fundal pentru privilegiul imunitar a fost dezvoltată ca urmare a studiilor istorice, anatomice și fiziologice care au dezvăluit bariera în calea trecerii moleculelor, în special coloranți, care au avut loc în țesuturi cum ar fi creierul și retina ( Pentru examinare, consultați Ref.15). Există puține îndoieli că, în țesuturile normale ale sistemului nervos central (CNS), există o barieră substanțială pentru trecerea moleculelor, care pot fi definite cu precizie în ceea ce privește dimensiunea moleculară. 16 Cu toate acestea, o examinare mai detaliată arată că integritatea acestei bariere în SNC este variabilă în funcție de tipul de navă (artera, capilară sau vena) și compoziția pericelulară. Sa presupus că această barieră ar fi prezentă și în particule mari, cum ar fi celulele, dar în mod clar acest lucru nu ar putea fi așa, deoarece studiile de urmărire a celulelor au arătat că există o reînnoire constantă a celulelor derivate din maduva osoasă „rezidentă” din creier . 17 și retină; 18 În plus, celulele T circulante și celulele mieloide în combinație pot pătrunde în țesuturile SNC înainte de începerea bolii inflamatorii auto-imune. 19, 20 și 21, totuși, aceasta nu este pur și simplu o ușă deschisă la trecerea leucocitelor: activată, dar nu naivă („în repaus”), celulele T pot pătrunde în bariera hemato-encefalică și nu o fac imediat când intră Circulația, dar numai după o perioadă de câteva ore, în timpul căreia vasculatura reglează moleculele de adeziune și alți receptori. 21, 22 Dimpotrivă, numai migranții de mieloid recent ai măduvei osoase pot trece prin bariera retină a sângelui, în timp ce „macrofagele activate” nu 23 (Figura 2). Prin urmare, deși bariera hemato-encefalică pare strict controlată de mișcarea pasivă a moleculelor la țesuturi, trecerea celulelor pare a fi mai selectivă și implică procese de migrație active translendoteliale.
DIV ID = „A1D16F5EF0” „> Div>
Migrarea trandavă a monocitelor în retina inflamată. Celulele BM proaspete (A) sau BM macrofagele cultivate in vitro (B) au fost transferate în mod adoptiv la șoarecii din Ziua 18. Șoarecii au fost sacrificați 48 de ore mai târziu, iar suporturile finale de retină au fost preparate pentru microscopie confocală. Numai monocitele proaspete ar putea traversa bariera endotelială și pot intra țesutul. BM, măduva osoasă; Eau, uveoretinită autoimună.
Imagine de dimensiune completă
- Descărcați PowerPoint Slide
O a doua barieră propusă ca o explicație a privilegiului imunitar din SNC a fost absența celulelor limfatice și a prezentatorilor de antigen (APC) în țesutul țintă; Cu toate acestea, studiile recente au confirmat literatura anterioară că există o drenare limfatică substanțială care conectează meninge și sistemul ventricular, dacă nu parenchimul cerebral, direct prin placa critică la ganglionii limfatici cervicali adânci, 24 în timp ce ochiul conține APC Rich APC 25, 26 de rețele și are un sistem limfatic funcțional prin nodul limfatic submandibular care conectează toate părțile ochiului, cu excepția retinei în sine. 27, 28 Potențialul de a dezvolta rapid limfatica, care abundă în țesuturile oculare inflamate, se poate datora prezenței celulelor precursoare în multe țesuturi oculare. 30
Ierarhia „Privilegiului imunitar” și rezumatul mecanismelor invocate
După cum sa propus inițial, „privilegiul” imunologic a fost limitat la anumite țesuturi, cum ar fi creierul și ochiul. În plus, Medawar a fost intrigat de supraviețuirea fătului în care oaspetele au avut în mod clar să se ocupe de antigene paterne, nu dețin. Cu toate acestea, a devenit clar că privilegiul ar putea fi extins la multe țesuturi, inclusiv testicule, ficatul 31, foliculul de păr 32 și mucoasa 33. 34, 35 chiar țesuturi neașteptate, cum ar fi intestinul, 36 de tumori, 37 de ganglioni și ganglioni limfatici, au fost incluși ca situsuri imunosupresate în anumite circumstanțe (vezi mai jos). Mai recent, strategiile de promovare a acceptării grefelor în situri care nu sunt asociate în mod normal cu privilegiul, cum ar fi inima și pielea, au fost descrise în ceea ce privește privilegiul imunologic indus.6, 7 După cum majoritatea organelor nu au bariere de țesuturi din sânge, alte mecanisme sunt necesare pentru a explica modul în care „privilegiul” funcționează în aceste circumstanțe. Într-un anumit sens, ideea că barierele țesuturilor sanguine nu explică pe deplin fenomenul privilegiului imunitar datorită primelor lucrări ale lui Medawar, care au arătat că grefele de piele alogene care nu au fost respinse după ce a fost altoite în camera anterioară Ochiul pe care l-au acceptat, de asemenea, mai târziu când este scos din ochi și altoind în piele. 38 Această protecție împotriva respingerii a fost specifică antigenului, deoarece nu a fost extinsă la grefele de piele terță parte. Prin urmare, o formă de suprimare imună specifică antigenului părea a fi indusă în mod activ în așa fel încât protecția imunologică sistemică împotriva acelui antigen, după implantarea alogrefelor în ochi.
Mecanismele active care ar putea fi Contribuția la privilegiul imunologic se extind în multe circumstanțe la țesuturile însele. Prin urmare, țesuturile neurologice exprimă multe molecule care reglează funcția celulelor T, incluzând CD200, 39 Fasl, 40, 41, 42 și 43 și Traseul 44, 45 și 46 (pentru examinare, a se vedea referința 44). Cu toate acestea, ligarea unora dintre aceste molecule poate acționa ca o armă cu două tăișuri: de exemplu, în anumite circumstanțe, interacțiunile FASL pot promova inflamația și afectarea țesutului 47, 48, în timp ce în alte contexte, apoptoza celulelor T activate este indusă . 41, 49 Această dualitate a funcțiilor rezonează bine cu ideea implicării cost-beneficiu pentru privilegiul imunitar. 13 Testicul, care, prin fel de un sistem limfatic matur, 50 demonstrează, de asemenea, mai multe molecule imunoregulative asociate cu țesuturile, cum ar fi Fasl și Trail, 51 și celulele parenchimale rezidente eliberează o serie de citokine antiinflamatorii importante în inducerea Celulele T de reglare.
Mecanismele active ale „privilegiilor de imitație” pot fi extinse la țesuturile care nu sunt asociate în mod normal cu privilegiile, cum ar fi suprafețele de țesut expuse, care sunt principalele căi inițiale de intrare ale antigenului străin. 52 De exemplu, sa arătat recent că mucoasa gastrică demonstrează „privilegiul” în timpul infecției cu helicobacter prin interacțiunile Fas-Fasl. 52 Suprafața oculară, spre deosebire de spațiul subconjunctival, 53 are proprietăți similare altor zone mucoase și exprimă multe mecanisme imunosupresoare active, inclusiv secreția de mediatori locali de scurtă durată, precum și participarea la mecanismele de reglare scăzute ale țesutului limfoid asociat cu Cea mai generală mucoasă. 54 Mucoasa orală a fost văzută într-un mod similar. 55 Tractul gastrointestinal a fost, de asemenea, inclus ca o țesătură care, în anumite circumstanțe, poate exprima privilegii: de fapt, în condiții normale homeostatice, unii consideră că mecanismele care fac ca flora intestinală și antigeni de dietă nu sunt imunogeni fac parte din imunitate sistem. Privilege „și se bazează printr-o varietate de mecanisme, cum ar fi secreția de mediatori imunosupresori, care asigură generarea de APC-uri toranogene, macrofagelor anterioare inflamatorii și mai multe seturi de celule T de reglementare care promovează lipsa răspunsului imunologic. 36 În mod evident, distincția dintre privilegiul imunitar și toleranța imunologică devine neclară atunci când fenomenele sunt discutate în acești termeni.
ebiectele , cum ar fi ficatul, au fost recunoscute pentru o lungă perioadă de timp cât mai privilegiate și, de fapt, ei sunt una dintre explicațiile cele mai utilizate pentru succesul relativ cu transplanturi hepatice. 32 Locul privilegiului imun în ficat a fost atribuit unei caracteristici anatomice necunoscute, adică spațiul GRE (pentru revizuire, a se vedea Ref. 56). Cu toate acestea, există multe alte mecanisme active bine recunoscute. De exemplu, există multe molecule imunoregulative ale suprafeței celulare exprimate de celule hepatice, cum ar fi Fasl și Trail, precum și multe molecule secretate care includ factorul de creștere β (TGFB), interleukina-10 și alți mediatori. În plus, s-a arătat că celulele dendritice (DC) derivate din ficat sunt toralegene și imunodeficient comparativ cu DC matur derivat din măduva osoasă, 57 similar cu propunerea APC derivată din ochi (vezi mai jos). Un mecanism alternativ și topic sugerat este prin enzima indoleamină oxidază, care transformă triptofan în intermediari de kinuurinină, care, la rândul său, are efecte importante ale reglementării negative prin inducerea celulelor T specifice antigenului.Se consideră că acesta este unul dintre mecanismele centrale care susțin capacitățile de „tolerare DC” (vezi mai jos). Alte teorii abundă asupra mecanismelor privilegiului imun centrat pe ficat. De exemplu, Crispe și colab. 31 au propus recent o ipoteză interesantă bazată pe expunerea continuă a celulelor hepatice la endotoxina derivată din flora intestinală, care deviază celulele hepatice pentru a produce un set de tolerați de celule T, antigenul moleculelor de suprafață celulară și coastezularea inhibitoare. Prin urmare, celulele T de reglementare sunt generate în cantități mari în loc de Aergia celulelor T sau a deviației imune, așa cum se vede în Acaid. 32
Alopecia Areta este o boală autoimună în care obiectivul atacului imun este foliculul de păr. Această structură a fost propusă de Westgate și colab. 58 Pentru a avea un privilegiu imunitar în care a fost pus un accent deosebit pe mecanismele active care implică o expresie limitată a celui mai mare complex de histocompatibilitate (MHC) din celulele epiteliale ale foliculului de păr și suprimarea activității celulelor ucigașe și macrofagelor naturale. 59, 60 Expresia scăzută a clasei MHC I pare a fi legată de secreția de imunoregulatori, cum ar fi TGFB și interferon-G, similare în unele aspecte ale camerei anterioare a ochiului. Interesant, mecanismele FASL nu au fost implicate. 61
Surprinzător, oarecum, țesuturile limfoide secundare, în mod normal, scaunul de inducție al imunității, sunt acum luate în considerare, dacă nu ca situsuri privilegiate imune, cel puțin ca sursa celulelor implicate în privilegiul imunitarian. Acestea sunt un loc de reședință important al celulelor periferice CD4 + CD25 + T, pot direcționa toleranța imună față de mucoasa pe bază de mucoasă, 62 și splina pare să fie într-un mod întunecat centrul unui răspuns imun multicelular, care implică moartea naturală. 1,1% celule, celule B, macrofage F4 / 80 și celule γδ-T, care au ca rezultat generarea celulelor de supresoare CD8 + care mediază acaid. 5, 63, 64, 65, 66, 67, 68 și 69
Site-ul par Excelență Demonstrarea privilegiului imun este interfața fătului-maternă al placentei. În mod clar, există un schimb larg de molecule și celule între mamă și făt și, prin urmare, barierele de țesut sanguin, în afară de câteva exemple speciale de transport selectiv și chiar de secreție, nu joacă un rol important. Pe de altă parte, mecanismele active sunt importante și includ apoptoza indusă de FASL 70 și traseu, 45 de celule NK, molecule specifice cum ar fi MFI 71 și MHC din clasa I nu convențională HLA G (8, 72, 73) și mai multe seturi de seturi de t regulatori celulele legate în unele cazuri la niveluri ridicate de dispărure. 74 Interesant, expresia HLA G a fost legată de unele forme de melanoame umane 75 (a se vedea următorul paragraf).
Deși această secțiune a revizuirii nu poate descrie toate siturile cunoscute ale privilegiului imunitar, două Site-urile importante rămase merită discuții: tumori solide și infecții cronice, 12 în special pielea. Deși moleculele legate de tumoare, cum ar fi corticotropina asociată hormonului la tumorile ovariene și FASL în general, 76 au fost implicate în prevenirea răspunsului imun antitumoral, 77 este acum recunoscut faptul că supraviețuirea tumorilor depinde în mare parte a suprimarea bolii autologoase. Imunitatea antitumorală, de exemplu, reglarea negativă a antigenelor de clasă I MHC și FAS în timp ce reglează pozitiv FASL. Reactivitatea imună antitumorală este, de asemenea, exprimată în multe cazuri de niveluri ridicate de celule T de reglementare care infiltrează tumora. 78 Unele tumori promovează celulele T de reglementare și deviația imună prin secreția moleculelor cum ar fi Galectin-1 79 sau TGFB. Mai mult, adesea reglează antigenele MHC din clasa I și FAS, reglementează creșterea Fasl. Chiar și nodul limfatic care scurge tumora poate fi implicat în acest proces și poate genera anumite celule de reglare a antigenului tumoral. 81 Expresia CCR4 prin CD4 + CD25 + TGS în anumite tumori pare a fi legată de dezvoltarea privilegiului imunitar asociat tumorii. 82
În cele din urmă, un puzzle persistent pentru cercetătorii de boli inflamatorii este modul în care sunt dezvoltate infecțiile cronice și persistențe. Studiile recente din piele Leishmania au arătat că, de fapt, infecția cronică este generată de persistența parazitului. Acest lucru se realizează prin subvenția răspunsului imun prin mediatori secretați de parazitul, care modifică funcția de infiltrare a macrofagelor și a DC. Peters și colab.83 Acestea au arătat că acest lucru este asistat la șoarecii infectați Leishmania prin numărul mare de celule de reglare CD4 + CD25 + T într-o stare de echilibru, prezent în mod natural, mediată prin secreția interleukină-10. Într-un anumit sens, acest lucru este legat de metodele bine cunoscute de evaziune imună, care sunt angajați de mulți agenți infecțioși, în special viruși latentați, care induc celulele T de reglementare la locul infecției, cum ar fi inducerea virusului TPES simplex T Regulator CD8 + în ganglionul trigeminal după o infecție inițială a celulelor epiteliale corneene. 84 Aceasta este o situație ambivalentă, deoarece evadarea latenței este ușor realizată, rezultând recrutarea de keratită simplă de herpes. 84 Natura precară a acestui proces este evidențiată de persistența virusului imunodeficienței umane în SNC, promovat parțial de starea imună privilegiată a acestui țesut. 85
este toleranța imunologică modificată la antigene „privilegiate”?
noțiunea de autoantigi „privilegiați” care locuiesc în anumite țesuturi ridică problema dificilă a toleranței imunologice la „privilegiat” Antigenele sunt la fel de eficiente sau complete ca toleranță la antigeni în situsurile ne-privilegiate. Toleranța față de autoagenție este realizată prin două mecanisme principale: toleranța centrală în timus în care ștergerea celulelor de auto-alleare este mecanismul dominant și toleranța periferică în care puținele celule auto-ardere care au scăpat de o toleranță centrală. Toleranța periferică este mediată de o serie de mecanisme, inclusiv eliminarea (după activare), Aenegia și suprimarea de către celulele T de reglementare. 86
Inducerea toleranței centrale este mediată de expresia simetrilor și de prezentarea antigenelor periferice prin celulele epiteliale medulare, celulele epiteliale corticale și CD-urile și este parțial sub control al autoimunei de reglare a genei ( aer). 87, 88 pentru unele antigene retinale (presupuse privilegiate), nivelurile de exprimare a antigenului de către celulele epiteliale medulare cronometre păreau să se coreleze cu rezistența la inflamația autoimună. 89 În plus, deși șoarecii cu deficiență aeriană dezvoltă boală autoimună la mai mulți antigeni de țesuturi specifice, pierderea de exprimare a unui antigen unic retinian, proteina de legare la retinie (IRBP), inflamația autoimună abrogată în ochi, dar nu în alte reglementate de țesuturile aeriene în plus , absența IRBP în timus provoacă șoareci sensibili la inflamația retinei, toate susține un rol important pentru controlul inflamației oculare în acest sit imun privilegiat prin intermediul mecanismelor de toleranță centrală. 90
Se pare că, prin urmare, această toleranță față de antigeni privilegiați, cel puțin în contextul retinei, este sub controlul unei varietăți de mecanisme, dar este dificil să se cuantifică și să coreleze nivelurile de toleranță la susceptibilitatea la autoimunitate, indiferent dacă antigenul locuiește într-un organ privilegiat sau într-un site probabil nepreicios. De exemplu, nivelul de expresie al celulelor epiteliale ale temporizatorului unui antigen particular din timus determină dacă toleranța la antigenul este eficientă și care se corelează direct sau invers cu gradul de ignoranță imunologică (răpirea) decât un antigen „privilegiat” / P>
Ignoranța imunologică
Am încercat recent să abordăm această întrebare dacă există o corelație între toleranța imunologică sistemică și antigenele „privilegiate” față de (presupus) „privilegiat”. Pentru aceasta, construim două modele transgenice în care un neo (pseudo-sine) este exprimat -Antigen în celulele țintă. Antigenul ciudat al lizozimului de ouă de găină (HEL) a fost exprimat în două tipuri de celule: (a) melanocyte, care este distribuită pe scară largă în multe țesuturi și este probabil o sursă de antigen „neprevăzută”; și (b) celula fotoreceptoare din retină, în care mulți presupuși „privilegiați” antigeni specifici retinei locuiesc. 91, 92 HEL a fost exprimată în melanocite sub controlul promotorului pentru proteina legată de tirozinază (TRP2) 93 și în retină sub controlul promotorului pentru IRBP, 94 și a fost asociat și cu membrana (adică secretate) prin legătura cu promotorul MHC clasa I. În ambele cazuri, șoarecii transgenici individuali au fost normali, fără a arăta semne de boală.Cu toate acestea, atunci când șoarecii au trecut cu un șoarece transgenic, în care 70% din celulele T CD4 + exprimă un receptor de celule T pentru o peptidă imuno 46-61 dominantă a proteinei HEL, ambele tulpini de șoareci au dezvoltat o boală autoimună. În cazul șoarecilor HEL-TRP2: TCR dublu transgenic, a fost dezvoltată o formă spontană de vitiligo, în timp ce se dezvoltă șoareci transgenici dubli: șoareci TCR, a fost dezvoltată uveoretinita autoimună spontană. 94 Investigarea inducției bolii în fiecare model, totuși, a dezvăluit diferite mecanisme de bază ale bolii. La șoareci cu vitiligo, moartea melanocitelor mediate de celulele T a fost necesară prin Fasl, dar nu Perforanin, pentru a permite boala, în timp ce în cazul șoarecilor cu uveoretinită autoimună, se părea că este un defect în perifericul de toleranță prin inducerea limitată aergy. A existat, de asemenea, un posibil defect al celulelor T de reglementare, dar sunt necesare mai multe studii pentru a elucida acest lucru. Cu toate acestea, a existat o absență clară a mecanismului mediad FASL și Perforal la șoareci cu uveoretinită autoimună. 94
Aceste studii indică posibilitatea ca sistemul imunitar să ignore relativ antigene „privilegiate” (sechestrare antichitate), cel puțin în timpul dezvoltării mecanismelor de toleranță periferică, deși există dovezi clare ale unui anumit nivel de inducție de Toleranță centrală prin exprimarea controlului antigenic și a regulatorului prin aer în timus, de la trecerea șoarecilor Hel-IRBP: TCR (dublu transgenic) cu șoareci de knock-out a condus la o accelerare a bolii, ceea ce indică faptul că toleranța centrală prin aer a fost funcțională. Posibilitatea ca țesutul „privilegiat” să poată furniza mecanisme de ignoranță imunologică și să exercite controlul local asupra răspunsului imun adaugă o altă dimensiune la noțiunea de toleranță (vezi mai jos).
Privilegiul este relativ și depinde de Context
Privilegiul imunitar, așa cum a conceput inițial, a trecut prin multe proiecte ale ipotezelor mecanice. Conceptul inițial al unei bariere de țesuturi din sânge propus de Medawar 14, 38 a fost derivat din observațiile sale că grefele din camera anterioară a ochiului au fost acceptate numai dacă nu ar adera la irisul / uvealul țesutului și la comunicarea vasculară dezvoltată. Această noțiune a căzut în rușine ca „privilegiu”, iar barierele intacte ale țesuturilor nu au putut fi dovedite universal, în special pentru țesuturi cum ar fi placenta. A fost înlocuită de ideea că răspunsurile imune afectate în țesuturile privilegiate rezultate dintr-o circulație limfatică defectă și, mai importantă, a absenței APC capabilă de inducerea locală a răspunsului imun. Tesutul modelului pentru aceasta a fost parțial, dar chiar acest țesut conținea mai mulți leucocite de pasageri și chiar precursor DC, 95, în timp ce creierul și ochiul conțineau rețele mari APC, dacă nu pe țesuturi parenchimale., Cel puțin în acoperirile și țesuturile adiacente. 25, 96 și 97 În acest context, identificarea recentă a unei populații de celule 33D1 pozitive pentru clasa II MHC privind periferia retinei și corneea a evidențiat o cale potențială pentru activarea celulelor T în aceste site-uri privilegiate (Figura 3 ). 98 33D1 + DC sunt un subset de DC de înaltă expresie MHC clasa II, care se află în regiunile specializate în splină și se consideră că este important să se promoveze imunitatea activă adaptivă. 99 Cu toate acestea, poziția sa în regiunile marginale ale ochiului sugerează că ar putea avea și un rol în toleranța imună mediat de DC. 100 În alte țesuturi privilegiate ca testicul, a fost mai ușor să se excludă teoria deficienței vaselor limfatice ca o explicație generală a privilegiului.
DIV ID = „A1D16F5EF0”>
33d1 + MHC-II + celule în ochiul normal al mouse-ului. (a) celule 33D1 + MHC-II + în țesutul cornean periferic. CE, excitat central; Li, Limbo. (b) celule 33d1 + MHC-II + în țesutul retinian periferic. CB, corpul ciliar; Re, retină.
Imagine de dimensiune completă
- Descărcați PowerPoint Slide
În acest context, hârtia DC în medierea toleranței a devenit o dogmă stabilită. Paradigma actuală, de fapt, sugerează că rolul principal al DC de recunoaștere a țesutului derivat din măduva osoasă este de a promova toleranța periferică și de a preveni reactivitatea autoantigiilor.În acest scenariu, toleranții DCS captează autovehiculul eliberat al țesuturilor în timpul înlocuirii celulare normale (apoptoza de întreținere) și migrează la ganglionul de drenaj limfatic unde prezintă celulele antigenului la celulele T. Prezentarea stochastică la o celulă t autorectivă Nu conduce la activarea patogenă a celulelor T, deoarece prezentarea are loc în absența coastecului, astfel încât CD-urile ar fi trebuit să fie expuse unor declanșatoare imune înnăscute, cum ar fi liganzii de receptor de tip Toll sau alți stimuli. . Au fost propuse mai multe mecanisme pentru medierea DC a toleranței periferice, inclusiv inducerea celulelor T de reglementare. Acest lucru poate apărea prin eliberarea citokinelor de supresor, cum ar fi interleukina-10 și TGFB, sau prin exprimarea liganzilor imunosupresori, cum ar fi Fasl și PDL1 O -2. Un mecanism bine definit prin care DC induce celulele T periferice de reglementare este prin indolamină oxidază, care, după cum se indică mai sus este importantă în catabolismul triptofanului. Produsele Kynenurin au capacitatea de a promova direct celulele T de reglementare, iar DCS care exprimă indoleamină oxidază, în special plasmacioizi DC, au fost identificați în țesuturile imunosupresate, cum ar fi Corneea. Alte sisteme enzimatice legate de DC care promovează suprimarea imună sunt rutele de arginase și sintaza inducibilă a oxidului nitric. Arginaza conduce la producerea de oxid nitric și peroxiritrită, în timp ce eliberarea oxidului nitric în anumite contexte are un efect imunosupresiv direct cel puțin in vitro. 101, 102
Deoarece barierele vasculare / țesuturilor nu au îndeplinit criteriile pentru a defini privilegiul și lipsa celulelor capabile să prezinte antigeni la nivel local în țesut, ei, de asemenea, nu au ajuns la marcă ca o explicație, atenția a fost direcționat către mecanisme de reglementare activă. Timp de mulți ani, privilegiul ocular imun a fost asociat cu fenomenul acaid (vezi mai sus), iar deviația imună asociată și cu creierul a fost, de asemenea, demonstrată. 4 AcaId pentru alangeni a fost mai dificil de demonstrat, dar există dovezi că alogrefele corneene nu sunt respinse la șoareci, răspunsul sistemic imun la anumite antigene minore este redus în testele de hipersensibilitate întârziate. Acaid este mediată de celulele T de reglementare (celulele T predominant CD8 +, printre altele, incluzând celule γδ-T, 68 de celule CD4T și celule B, generate în principal în splină) 104 și, fără îndoială, demonstrează dezvoltarea modulației specifice a antigenului răspunsul imunitar. De fapt, sa arătat că inocularea antigenului în camera anterioară a ochiului reduce severitatea inflamației pulmonare într-un model experimental de astm. Telefologică, sa propus ca abaterea imună asociată cu retina asociată cu retina și funcția acaid și prezumtivă (dar nu demonstrată în mod oficial) ca frâne imunologice prin moderarea răspunsului sistemic imun la antigenele de țesut rare, care, la Nu au fost văzute anterior de sistemul imunitar de dezvoltare și, prin urmare, împiedicând toleranța regulată, aceasta ar putea fi printr-o prejudiciu sau o expunere de infecție la sistemul imunitar al adultului și să provoace un răspuns tipic antigen străin. De fapt, acesta este unul dintre conceptele propuse pentru a explica frecvența scăzută a stării oculare, oftalmii simpatice, o tulburare în care ochiul ne-rănit dezvoltă inflamație spontană după o vătămare penetrantă în primul ochi. 106
Cu toate acestea, există o problemă la fel de mult ca ACAID este echivalentă cu privilegiul imunitar. Acaid este mediată de celulele T de reglementare așa cum este indicat mai sus. Pentru inducerea răspunsului imun adaptiv (celulele T) și extinderea celulelor T de reglementare este fundamentală Prezentarea antigenului și a specificității răspunsurilor: Dovezile directe ale acestuia din urmă în contextul privilegiului a fost dificil de demonstrat . 94 Privilege, așa cum propus în forma sa originală, ar putea fi mai bine limitat la conceptul de protecție a țesutului de către țesutul de daune colaterale a unui răspuns imun al unei reguli. Timp de mulți ani, a fost listată o listă de factori care se referă la expresia locală a privilegiului imun (a se vedea tabelul 1) și include factori solubili, cum ar fi neuropeptidele și TGFB, precum și factorii asociați cu celulele cum ar fi CD200 neuronale, HLA G și QA- 1.
Tabel de dimensiune completă
- Descărcați PowerPoint Slide
Nu pot fi convertite site-uri privilegiate în site-uri privilegiate ?
Constatările uimitoare ale privilegiului imun inductibil în piele, ca parte a unei infecții cronice, indică faptul că chiar și cele mai imunoidective țesuturi pot deveni relativ imunosile. Acum puteți atribui un grad relativ de privilegiu imun la multe țesuturi și, în special, noile antigene de țesuturi (antigene tumorale și antigene fetale), care hrănește un interes considerabil în încercarea de a induce privilegii imune pentru scopuri terapeutice: aceasta se aplică atât de mult la inducerea Privilegiile imune în țesuturi, cum ar fi alogrefele pentru a evita respingerea și pentru a sparge privilegiul, de exemplu, în tumori pentru a-și promova respingerea. Cobbold și Waldmann 6, 7 și 107 au fost pionieri ai conceptului de toleranță infecțioasă în care toleranța indusă într-o persoană altoită de epuizarea celulelor CD4T și a altor manipulări imunologice poate fi transferată la altul prin transferul de celule T, adică Al doilea individ va accepta o grefă de donator originală fără o manipulare suplimentară. În plus, al doilea receptor va accepta, de asemenea, o grefă la momentul unui al treilea individ independent, indicând faptul că toleranța poate fi extinsă la antigeni independenți într-o manieră „infecțioasă”. 6 Cele mai recente studii ale acestui fenomen au indicat că, de fapt, grefele sunt colonizate de celulele T de reglementare, care sunt cunoscute ca celulele efectoare, ele nu sunt antigen specifice (adică, deși indusă ca răspuns la un antigen specific, ei au O funcție de imunoregulare cu spectru larg împotriva multor specificități de celule T). 108 Efectul imunosupresiv pare, prin urmare, pare să locuiască în grefă și se pierde atunci când grefa este epuizată din celulele T de reglementare. Parenchimul grefei eliberează mediatori imunosupresori, cum ar fi TGFB, 107 care promovează extinderea celulelor T de regulare la nivel local în grefă și inhibă funcția celulelor T alorective.
toleranță față de toleranță vs. Privilege
Conceptele de toleranță imună și privilegiile s-au maturizat de-a lungul căilor similare, dar paralele timp de mai mult de o jumătate de secol. Noțiunea de toleranță a generat Pasii Passu cu imunitate adaptivă de la dovezile că nu toți antigeni induc un răspuns imun, acea antigeni au variat în imunogenitatea lor și că, în orice caz, a existat problema discriminării de sine / non-auto-autode. 109 Salvați variații mai noi asupra temei care au încorporat răspunsul unei natură neagrător (ipoteza de pericol 110 și descoperirea imunității înnăscute mai puțin deosebit de extraordinare, răspunzând antigenelor străine 111), ideile de toleranță și imunitate față de antigeni formează Baza dogmei imunologice. Între timp, privilegiul imunitar a fost privit până de curând ca o curiozitate care vizează anumite țesuturi sau situsuri din organism, care au fost excepții sau rafinări care demonstrează regulile conceptelor mai mari de toleranță și imunitate. Doar ca probă au apărut că privilegiul imunitar nu a fost un proces pur pasiv, că fenomenul ACAID a implicat generarea de celule de reglementare T și că țesuturile au putut modera răspunsurile imune doar prin proprietățile lor caracteristice că privilegiul imunitar a intrat în mainstream de gândire imunologică încă o dată. 112
Întrebarea se reduce într-adevăr la aceasta: este imun privilege un fenomen distinct sau este pur și simplu o altă formă de toleranță? Toleranța a fost definită în termeni de ne-reactivitate la auto-antigeni, susținută de astfel de noțiuni ca ipoteza periculoasă 113 și legarea imunității adaptive la imunitatea înnăscută, 111 și este Genaly Sen un mecanism de reglementare strâns a răspunsurilor imune la antigene străine, astfel Prevenirea unei boli distructive masive induse de auto-antigen. În contrast, privilegiul imun este privit ca un mecanism specific țesutului conceput pentru a preveni deteriorarea excesivă a organelor vitale, permițând în același timp un anumit nivel de răspuns imun să continue. Simpson 112 a sugerat că există, de fapt, un element mare de suprapunere între privilegiu și toleranță, în special în inducerea celulelor T de reglementare, în timp ce CASPI 13 a sugerat că, de fapt, privilegiul imunitar bazat pe ignoranța imunologică (vezi mai sus) este o strategie riscantă Pentru organism, ca mecanisme de toleranță periferică specifice de organe sunt dezvoltate imperfect și părăsesc țesutul expus la deteriorarea celulelor T specifice antigenului care au scăpat Central Deelton.
Mellor și Munn 12 aderă la conceptul de privilegiu imun ca un fenomen distinct pe baza acestei toleranță, atât periferic, cât și central, este un procedee sistemice mediate de celulele circulante sau cel puțin traficul de celule implicate în supravegherea imună, În timp ce privilegiul este un fenomen local, acționând la nivel local pentru a preveni deteriorarea celulelor efectoare și care implică conversia celulelor Th0 la celulele de reglare t-regulative in situ prin secreția de mediatori produse de țesut, cum ar fi TGFB. Este posibil ca astfel de factori să fie produse efectiv de către DCS rezident tisular (vezi mai sus) sau de celulele parenchimale.
Ei sugerează că țesuturile cum ar fi căptușeala mucoasă a intestinului prezintă dovezi puternice de privilegiu sau Proprietățile imunosupresoare centrate pe țesut, deoarece intestinul trebuie să se ocupe de o încărcătură microorganism mare, în timp ce țesuturile cum ar fi ochiul și creier sunt, în contrast, mai susceptibile la efectele dăunătoare ale inflamației (dacă apar în țesut), așa cum se întâlnesc rareori microorganisme. Acest lucru reflectă raportul cost-beneficiu ridicat al privilegiului imunitar în aceste situri clasice, așa cum a fost propus de CASPI. 13 Această idee se potrivește cu efectele inflamației în compartimentele intraoculare și, de asemenea, cu dovezi recente din alogrefe, unde privilegiul imun este limitat la locul local al grefei și nu este detectabil în altă parte. Cu toate acestea, există problema abaterii sistemice sistemice sistemice specifice sau antigenului: teoretic, ar fi posibil să se determine nerespectarea imuno-logică sau, la o deviație minimă, imunologică prin „Toralizarea” organismului prin inocul intraocul Antigenul și, ulterior, provocând organismul la același antigen. Experimental, acest lucru a fost demonstrat într-un model de boală pulmonară alergică. 104 Pe fața acestuia, Mecha-Nics de acest lucru sunt puțin diferite de protocoalele de toleranță la mucoase. Încercări similare de a induce Toleranța au fost făcute prin alte căi privilegiate, cum ar fi testiculele 50, 114 și 115 și conjunctiva ochiului. 54
este privilegiul imunitar un concept util?
ca acolo Este atât de multă suprapunere în mecanismele de toleranță imunologică, în special mecanismele de toleranță periferică și privilegiul imunitar, întrebarea care trebuie să fie întrebată este dacă conceptul de privilegiu imun adaugă ceva la înțelegerea noastră muntin. De fapt, privilegiul imun, spre deosebire de deviația imună indusă de țesuturi, descrie o proprietate a țesutului și are valoare, deoarece adaugă un al treilea membru pentru conceptele noastre deja bine dezvoltate de mecanisme de toleranță. Astfel, există două mecanisme majore mediate de celule de toleranță sistemică care implică mecanisme centrale și mecanisme periferice, în care celulele traficului studiază țesuturile antigenului străin în timp ce suprimă sau șterge celule cu potențialul de a răspunde la auto-antigen. Aceste mecanisme sunt sub control genetic, a căror complexitate este din ce în ce mai dezvăluită. 116, 117 și 118 al treilea braț al „regulamentului imunitar local” este un alt mod de a descrie privilegiul imunitar și, după cum sa arătat de mai mulți ani, are o ierarhie care probabil se corelează cu forța sau numărul de reglementări bazate pe țesuturi Mecanisme exprimate de fiecare țesut: astfel, parenchimul retinei și creierului posedă multe dintre caracteristicile incluzând barierele de țesut sanguin pronunțate, absența relativă a limfaticii, numere minime de APC capabile să prezinte antigenul in situ și o gamă largă de solubili și de celule- Inhibitorii legați ai sistemului imunitar, care, în condiții normale, au capacitatea de a promova inducerea celulelor de reglementare T. Este, de asemenea, posibil ca unele dintre aceste celule T de reglementare să fie „rezidente” în țesuturile normale neinflatate, cum ar fi pielea și contribuie la micromediul general imunosupresiv. 119 Proprietățile și caracteristicile fiecărui țesut pot avea o influență mult mai mare asupra răspunsului imun decât am luat în considerare anterior, iar țesutul în sine a fost portretizat ca regulator al răspunsului la „pericol”. 120 Aceasta este o nouă terminologie pentru modă veche Privilege imunitar.
Finante, También ES Importante CONSTANRAL CUÁNDO Y DÓNDE SE ESTABLECE EL PRIVILEGIO DURANTE EL DESARROLLO Y SI ESTO TIENE RELICIÓN CON SI LOS ANTÍGENOS QUE SE Expresia Temprano RO El Desarrollo Tienen Más Probabilidades de Inducir Tolerancia Central , en compatión con Los antígenos Que SE Expresan Más Tarde en La Ontogenia, Para Lo On Ignorancia Inmunológica Pide Ser Lamunógica Parade Ser La única Ruta Para Prevenir La AutorReactIgivAdAd. Por Ejemplo, Algunos Antígenos Retinianos, Por Ejemplo, Antígenos Neuronales, APARECEN EN ELOJO EN DESARROLLO Poco después de la formación de la vesícula Óptica, MIENTRAS QUE OTRO ANTÍGENOS PUEDEN FĂRĂ EXPRESSEA COMPRESTATENTE Hasta Después del Nacimiento.Acest lucru se aplică în special antigenelor fotoreceptoare puternice, care nu sunt complet exprimate în retină până după naștere, moment în care sistemul vascular haloid permeabil a dat drumul la formarea bariera de sânge retinală anatomică și funcțională, evitând accesul la membrană . Antigenele atașate la sistemul imunitar. Această problemă are implicații generalizate și este cel mai bine luată în considerare în contextul expresiei antigenelor „noi” sau „târziu”, de exemplu, în timpul pubertății, în tumori și în fătul de dezvoltare. Toleranța la autocanții „întârziată” este explicată în prezent prin expresia promiscuă a genelor din celulele epiteliale mediului. 121
H2> Concluzii
Am analizat conceptul de privilegii imunici recunoscuți în contextul rolului jucat în schimbul constant între toleranță față de imunitate sau protecție împotriva „pericolului”. 110 Propunem ca, în loc să fie o curiozitate imunologică atribuită anumitor țesături specializate, cum ar fi ochiul și creierul, toate țesuturile au un grad relativ de „privilegiu”, ceea ce le permite să păstreze niveluri variabile de integritate structurală și funcțională, în funcție de intrinsele dvs. capacitatea regenerativă, înainte de vătămări sau pericole. 120 Există multe mecanisme, atât pasive, cât și bunuri, care susțin „privilegiul” și, probabil, mai multe de descoperit. Prin urmare, credem că, în plus față de cele două mecanisme de toleranță bazate pe celule imune, centrale și periferice, înnăscute și adaptive, descris pe scară largă, acest al treilea mecanism de apărare împotriva pericolelor pe bază de țesut joacă un rol important în supraviețuirea organismului. Uneori, există un cost 13 asociat cu această „imunitate privilegiată” care poate fi prea mare, iar țesutul, dacă nu corpul, Succumb.
Apocalipsa
Autorii declarați nu Nu au nici un conflict de interese.