fundal
Cancerul tiroidian este cea mai frecventă tumoră malignă a sistemului endocrin și reprezintă aproximativ 1% din cazurile de cancer diagnosticate la nivel mondial. Cancerul tiroidian diferențiat include tipul papilar și folicular. Cel mai frecvent este carcinomul papilar, care constituie aproximativ 80-90% din toate cazurile diagnosticate și este prezentat mai frecvent la femei decât la bărbați, cu un raport de 2: 1. Incidența sa în întreaga lume prezintă o creștere importantă în ultimele 38a, probabil deoarece sistemele de diagnosticare au avansat considerabil, ceea ce a permis să stabilească diagnostice mai în timp util, precum și implementarea unor tratamente din ce în ce mai precise1-5. Rapoartele recente indică faptul că există o prevalență similară la vârstele de diagnosticare, care sunt independente de grupul etnic; Cu toate acestea, există diferențe în ceea ce privește prevalența pe sexe și etnie: sa raportat că bărbații și femeile caucaziene au o prevalență de 6,3 și 7,1%; Populația engleză raportează 4,3 și 8,4%; Hispanic 4.2 și 6,7% și asiatic 3,4 și 6,4%, respectiv6. Se crede că factorii genetici, influențele mediului și accesul la serviciile de sănătate pot fi factorii care determină incidența cancerului tiroidian într-o anumită regiune. Cu toate acestea, în ultimul deceniu, a fost observată o creștere susținută a ratei cancerului tiroidian, în principal tipul papilar6.
În 2008, au fost raportate 3,195 cazuri de cancer tiroidian (1.351 la bărbați și 1,844 la femei) , în Mexic, care a reprezentat 2,5% din totalul neoplasmelor maligne, cu o incidență de 3 la 100.000 de locuitori și o mortalitate de 0,6 la 100.000 de locuitori, ca a șasea cauză a decesului la femei și al treisprezecelea la bărbați, adesea maxim între 41 și 50 de ani: 60% din cazuri apar între 31 și 60 de ani. De boli tiroide, carcinomul papilar și variantele sale reprezintă 80,3% și cancerul folicular și variantele sale, 2,4% 7-9.
la un nivel molecular, cancerul papilar tiroidian este prezentat frecvent cu modificări metabolice în sistemele de semnalizare intracelulară care implică activarea proteinei cunoscute sub numele de proteine kinaze activate de mitogeni (MAPK, pentru acronimul său în limba engleză pentru proteina activată cu miitogen), care, în ultimii ani, au fost un motiv pentru multe studii pentru rolul său în patogeneza tiroidei Cancerul și utilizarea acestuia ca biomarkeri moleculari, în plus față de potențialul său de utilizare ca elemente de diagnosticare, prognostic și posibila utilizare a acesteia ca ținte terapeutice moleculare10-12.
Modificări genetice în cancer
Se știe că modificările din 3TIPOS de Genele pot fi responsabile pentru începerea și întreținerea cancerului: a) oncogenes, b) gene supresoare tumorale și c) gene de stabilitate. De asemenea, este cunoscut faptul că celula are diferite mecanisme de salvgardare și protejare a organismului de un efect letal, potențial carcinogen, așa cum poate fi o mutație genetică și, prin urmare, numai atunci când există modificări în mai multe gene este atunci când cancerul este dezvoltat12-14.
O mutație într-o oncogenă dă ca o genă constitutivă care ar trebui să rămână activă sau inactivă într-un mod normal, inactivați sau activi. Activarea unei oncogene poate fi prin: translocație cromozomală, amplificarea anormală a unei gene sau a mutației intragenice, care afectează un reziduu crucial pentru activitatea genei menționate. O mutație într-o alelă a unei oncogene este în general suficientă pentru a se conferi necontrolate în creșterea celulară. Pentru partea sa, genele supresoare tumorale acționează opuse ceea ce poate fi o mutație genetică: după caz, reducerea activității genei și a produsului acestuia. O astfel de inactivare apare ca un produs al mutațiilor care să piardă reziduuri esențiale pentru activitatea proteinei codificată de gena menționată, care, la rândul său, rezultă din proteine trunchiate, fie prin deleție, inserție, fie prin modificări epigenetice. Al treilea tip de gene carcinogene sunt numite gene de stabilitate sau „vigilente”. În cazul său, acest tip de gene promovează tumorogeneza, altele decât celelalte a doua gene tumorale menționate. În acest tip de gene „Vigilante” sunt cele care sunt în principal responsabile pentru repararea tuturor acestor modificări care rezultă din replicarea ADN-ului, atunci când apare într-o manieră normală sau este expusă la o mutație. În plus, alte gene de stabilitate controlează procesele care implică porțiuni mari de cromozomi, cum ar fi cele care reglează recombinarea cromozomială și segregarea care apar în timpul mitozei.Genele de stabilizare păstrează minimizarea modificărilor genetice și, atunci când sunt inactivate, există o creștere a ratei de mutație14-17.
toate mutațiile menționate mai sus, precum și un proces normal de fiziologic celular. Creșterea celulelor carcinogene poate fi cauzată de activarea oncogenelor, care controlează ciclul celular prin inhibarea mortalității celulare (apoptozei) sau creșterea tranziției celulelor de stat G0 la G1 („eliberare a celulelor”) sau facilitarea furnizării de nutrienți prin creșterea substanțelor nutritive fenomene cum ar fi angiogeneza. Este important să ne amintim că o mutație este definită ca orice modificare a secvenței genomului și că, în aceste schimbări, cele care afectează o pereche de baze sunt incluse, precum și modificări mici sau majore, cum ar fi: deleții, inserții, Amplificări sau translocări. Toate tipurile de mutații pot fi prezentate în celulele canceroase; Cu toate acestea, este considerată o boală atunci când apariția unei mutații post-naștere este patogenă14-17. Pe de altă parte, odată ce celula a devenit canceroasă, prezintă o serie de schimbări metabolice, moleculare și structurale care îi permit să supraviețuiască, să se dezvolte și, chiar, să producă metastaze. În cadrul acestor schimbări generale, găsim autosuficiența în factorii de creștere, o insensitivitate la inhibitorii de creștere, o capacitate de invazie pentru țesuturile vecine și metastazele, un potențial de replicare nelimitată, o creștere a angiogenezei și dezvoltarea mecanismelor de evaziune a apoptozei (Fig. 1) 18. Foarte important, ipoteza lui Knudson a contribuit la înțelegerea modului în care mutațiile din genele implicate în dezvoltarea cancerului, care au o formă de moștenire dominantă autozomală, care se datorează pierderii funcției unui supresor tumoral genetic, generând ulterior mutație specifică țesutului. Cu toate acestea, aceste contribuții au fost înainte de creșterea cunoștințelor care se referă acum la reglementarea micro-rnasului și ARN care a condus la „modelul continuu” al reglementării genelor supresoare tumorale, în care nu numai mutațiile genetice moștenite și somatice sunt cele care contribuie la dezvoltarea cancerului, dar și elementele epigenetice, la fel ca și micro-ARN, care contribuie la dezvoltarea de cancer semnificativ19.
Supraviețui în corp.
Sursa: adaptată de la Hanahan și Weinberg18.
la progresie și diferențiere celulară. Aceste modificări pot fi cuprinse în 2 mențiuni: 1) rearanjarea cromozomală și 2) mutația punctuală. Ambele modificări afectează în principal 2 gene numite Braf și Ras. Mutațiile uneia dintre aceste 2nes au fost găsite în mai mult de 80% din cazuri cu carcinom tiroidian papilar și sunt rareori suprapuse în aceeași tumoare. Aceste mutații modifică sistemul de transducție semnal intracelular, care reglează diferite căi metabolice, care impun direct asupra proceselor celulare, cum ar fi diferențierea, expansiunea și apoptoza, printre altele. Conform datelor curente, mutațiile care afectează braf exclusiv în cancerul tiroidian papilar și cancerul tiroidian anaplassic, dar nu au fost descrise pentru alte tipuri histologice de cancer tiroidian, cum ar fi cancerul tiroidian folicular și cancerul tiroidian medular. Pe de altă parte, s-a descris că mutația BRAFV600E (înlocuirea unei valini de un acid glutamic în poziția 600) este de aproximativ 60% în toate tipurile de cancer tiroidian. Mutațiile produc o activare în căile de semnalizare dependente de kinază, care sunt gândite, sunt un eveniment timpuriu în dezvoltarea și progresia cancerului tiroidian20,21.
„Cascada” proceselor de semnalizare intracelulară de hartă-kinază sunt foarte importante, deoarece reglementează numărul și participarea genelor implicate în proliferarea, diferențierea și supraviețuirea celulelor canceroase.Sistemul de hartă-kinază este compus din „module” de proteine de semnalizare, variind de la membrană la miezul celular și care sunt păstrate de la drojdie la vertebrate22-24. Acest sistem este reglementat printr-o „cascadă” de fosforilații, unde alte fosforilaze intervin, amplasate în 2longi în raport cu harta-kinaza: 1) „curent-up” și 2) „curent-jos” 20-25.
Centrul de activare al oricărui semnal metabolic întărit în „cascadă” pentru a activa o hartă-kinază este compus, „în amonte”, de cineată de kinază, care sunt activate în secvență prin activarea semnalului unui receptor cu membrană cu activitate de tipicină (Figura 2a). În celulele Eucariu, există mai multe căi de semnalizare dependente de hartă-kinază, care sunt activate de diferite mecanisme de stimuli. În prezent, au fost definite cel puțin 4 tipuri diferite de subfamilii de hartă-kinază, care sunt: ERK-1/2, JNK-1 / 2/3, P38-A / B / G / D și ERK-5. De o importanță deosebită în medicină și, mai presus de toate, pentru cea mai bună înțelegere a mecanismelor moleculare de generare și reglare a cancerului tiroidian, este calea de semnalizare a hărții ERK-1/2 Kinasa, deoarece este de preferință activată ca răspuns la un mitogen stimul, cum ar fi activarea unui receptor pentru un factor de creștere (figura 2b). Calea de semnalizare Harta ERK-1/2 este activată inițial „în amonte” cu activarea unui receptor cu membrană, care sa alăturat ligandului său. Receptorul este acum activ la o proteină de tip G numită RAS (care are activitatea kinazei), care „recrutează” prin fosforilații ulterioare într-o familie MAPKKK numită RAF că, la rândul său, activează o serie de serii MAPK MEK- 1/2 În cele din urmă, MEK-1/2 activează ERK-1/2 care este translocat în nucleu, în cazul în care fosforilați la factorii de transcripție a mai multor gene, care îndeplinesc reglarea expresiei sale. Această translocație nucleară este necesară ca răspuns la stimuli, cum ar fi factorii de creștere care reglementează intrarea în ciclul celular sau diferențierea celulelor. Prin urmare, importanța studiului său pentru fenomene, cum ar fi cancerul, unde există un necontrolant de procese celulare deja menționate26-29.
Figura 2.
a) schema unei cascade de semnalizare intracelulară activată de receptorul membranei care activează „în aval” o serie de kinaze grupate unul după altul în secvența MAPKK-MAPKK-MAPK și se termină în activarea unui factor de transcripție care provoacă un răspuns celular. B) schema de activare a factorului de transcripție ERK-1/2 prin intermediul sistemului de semnalizare intracelular al kinazei în cancerul tiroidian. Activarea inițială este prin intermediul unui receptor de membrană de tip tirozincinazin (RET / PTC) și „Downstream” este continuat prin secvența kinazei RAS / B-RAF / MEK-1/2.
DIV>
Calea intracelulară de semnalizare: receptor / RAS / RAF / MEK / ERK, în cancerul tiroidian
S-a considerat că procesul de tumorogeneză necesită prezența unei dereglementări a proceselor de semnalizare intracelulară, care implică diferite niveluri cascada hărții-kinaze, unde celulele canceroase dobândesc diferite capacități cum ar fi: 1) independent de semnalele de proliferare; 2) evacuați apoptoza; 3) să fie desensibil la semnale de antiproliferare; 4) dobândește un potențial nelimitat de replicare; 5) Invad și produce metastaze la alte țesuturi și 6) produce angiogeneză, care asigură nutrienți și suport vital30,18.
Sa raportat că diferite neoplasme arată o modificare a căii de semnalizare intracelulare, constituită de Cascada de activare a secvențelor a Kinazelor RAS / RAF / MEK / ERK, în care ultimul efect al cascadei (care este proteina ERK-kinazei) este activat „în amonte” de modificările genetice (mutații) care pot afecta diferitele kinaze situate Într-unul din nivelurile lanțului de reacții, începând cu o supraexprimare a receptorului tirozin kinazei și, cel mai frecvent, cu mutații în RAS și proteinele RAF. Cascada de semnalizare intracelulară într-o celulă de cancer începe cu activarea unui receptor de membrană (cu activitate de tirozină kinază) atunci când este atașată la ligand sau datorită unui stimul extern (de exemplu, modificarea osmozei, stresul oxidativ, lipsa nutrienților etc. ). Odată ce receptorul a fost activat, acest „recrutează”, prin fosforilații specifice, la primul efect al cascadei de semnalizare, care este un MAPKK care poate fi A-RAF, B-RAF sau RAF-1.Aceste kinaze fosforienii la următorul MAPKK care sunt MEK-1/2 și, în cele din urmă, aceste kinaze fosforilate la un MAPK, care este ERK-1 sau ERK-2, care sunt translocate la miez pentru inițierea activării / inhibării genelor specifice . În timp ce această cascadă de semnalizare este găsită constitutiv în toate celulele normale ale organismului, fiecare componentă a lanțului poate prezenta mutații care favorizează hiperactivarea kinazei sale „în aval”, care crește exponențial activitatea celulară prin activarea / inhibarea genelor specifice. Astfel, de exemplu, s-a descris faptul că mutații în RAS și Raf Kinazes (care sunt componentele căii intracelulare compuse din receptor / RAS / RAF / MEK / ERK) se găsesc în toate tipurile de cancer tiroidian, în principal în Papilară, indicând faptul că o singură modificare a moleculelor menționate poate fi suficientă pentru o transformare malignă a celulelor tiroidiene.
În acest fel se știe că prezența mutației numită BRAFV600E (constând din prezența prezenței un reziduu valinic, în loc de un rest de acid glutamic, în poziția 600 din kinaza proteinei B-RAF), a cărui prevalență a fost raportată între 27 și 80% în diferite populații de la pacienții cu cancer tiroidian, are ca rezultat o creștere mai mare decât 400 de ori pe activitatea B-RAF, care produce o creștere a activității „în aval” a efectelor ERK, care mărește capacitatea lor de fosfortare și, cu ea, activitatea diferitelor chei de gene31 Metabolismul, proliferarea și apoptoza celulară.
Mutațiile raportate ca fiind mai frecvente în cancerul tiroidian paUbil sunt: reinare în gena RET / PTC (receptorul membranei cu activitate Typoaninse) și mutații B -RAFR și pe RAS (proteine cu activitatea kinazei). Toți sunt implicați în calea de semnalizare intracelulară care activează efectul nuclear ERK. Aceste modificări sunt găsite exclusiv la pacienții cu cancer tiroidian papilar, care arată că fiecare modificare distorsionată poate fi suficientă pentru o transformare malignă a celulelor tiroidiene. Prooomcogenul numit RET (a acronimului în limba engleză pentru rearanjare în timpul transfecției), codifică un receptor de membrană cu activitate de tirozină kinază, care este exprimată într-o manieră particulară în celulele parafolololice de tip C în cancerul tiroidian, care este derivat în proteine aberante cu diferite forme himerice ale receptorului; Cu toate acestea, expresia lui este foarte scăzută în celulele foliculare. Aceste forme himerice ale receptorului au primit numele de ret / PTC (pentru acronimul limbii engleze pentru rearanjate în timpul transfecției / asociatului de cancer tiroid papillar). În prezent, mai mult de 11 alte proteine RET / PTC diferite au fost descrise în cazul în care RET / PTC1 și RT / PTC3 sunt cele mai frecvent găsite în cancerul tiroidian32,33.
în celula cancerului, ret / PTC activ ” în aval „constitutiv o kinază numită Ras. În prezent, se știe că RAS activează un număr mare de molecule care acționează ca sisteme de semnalizare intracelulare „în aval” și induce proprietățile de invazie ale celulelor canceroase. S-a raportat că RAS activează, de asemenea, proteinele de reacție la stres, cum ar fi Raf Kinaza, care este principalul efect citosolic „în aval”.
Au fost raportate diferite izoforme RAF: A-RAF, B-RAF și RAF-1 (numit și C-RAF). Activarea RAF include o serie de pași metabolici foarte reglementați, care inițiază cu recrutarea sa la membrana celulară internă de către proteina RAS. Odată ce RAF este „activ”, „Downstream” poate fi asociat cu alte kinaze, inclusiv MEK-1 și MEK-2. Pentru activarea sa, în plus față de acel RAS este activat, izoformele RAF necesită o enzimă cu activitate de proteină fosfatază cunoscută sub numele de SRC-Kinaza. Această fosforlană sau detonate a determinat resturile de aminoacizi determinate de proteine, situate în domeniile RAF, care reglează starea sa inactivă / activă. Dintre cele 3 informații cunoscute pentru RAF, izoforma B-RAF este cea care are o activitate bazală mai mare comparativ cu A-RAF sau RAF-1. Cele de mai sus sunt foarte importante, deoarece un număr mare de mutații din proteina B-RAF au fost descrise în cancerul tiroidian, comparativ cu A-RAF sau RAF-1, care permite utilizarea B-RAF ca tumoare de marker pentru diferite tipuri de cancer, în special tiroidian. Pe de altă parte, B-RAF este cel mai puternic activator „în aval” al Kinazei MEK-1, care este Erk Effector.
proteina MEK-1 este o proteină kinază cu activitate dublă, deoarece aceasta poate reziduurile fosforilară / defosforilară de serină și tirozină.Odată ce MEK-1 a fost activat de B-RAF, este produs activarea „în aval” a efectului ERK, care este o kinază serină / treonină care fosforilează diferite proteine, atât citosolice, cât și nucleare. În acest fel, hiperactivarea cascadei de semnalizare care reglează ERK poate induce arestarea ciclului celular. Pe de altă parte, dacă există o aberație în oricare dintre secvențele cascadei de semnalizare, poate fi indusă o transformare tumorală a celulei. Astfel, kinetica răspunsului și amplitudinea acestuia către diferiți liganzi sau stimulii extracelulari pot determina ERK să regleze în mod specific diferite programe biologice, cum ar fi diferențierea și proliferarea celulară sau apoptoza33.
calea de semnalizare intracelulară PI3K / AKT / MTOR în cancerul tiroidian
În plus față de calea de semnalizare intracelulară deja indicată mai sus, există, de asemenea, alb kinaza B (ATK) / mamifere, de asemenea, cunoscută sub numele de PI3K / AKT / MTOR. Această cale de semnalizare este implicată în procese precum: diferențierea și creșterea celulelor, progresia ciclului celular, endocitoza, motilitatea, apoptoza și metabolismul intermediar (în principal legate de absorbția glucozei) 34-36. În ultimii ani, au fost descrise modificări în calea menționată în diferite tipuri de cancer, cum ar fi tiroide, gastrică, neuroendocrină și ovar. Pe de altă parte, s-a observat că activarea acestei căi în celulele canceroase poate crește rezistența la tratamentul cu CIS-Platinum, Cabo-Platino și Paclitaxel, astfel încât studiul său poate ajuta la înțelegerea mecanismelor de geneză și progresia cancerului, precum și mecanismele rezistenței la tumorale sunt o țintă posibilă, pentru terapia moleculară și manipularea cancerului tiroidian34-38.
fosforila-3 kinază (PI3K) la grupări 3-OH inel de inozitie de fosfatidilinozite . Produsele de reacție PI3K măsoară în mod reversibil locația de proteine, conținând domenii complexe de legare a lipidelor și o creștere a activității de mai sus, asociată cu o transformare celulară oncogenă37,38.
în ceea ce privește semnalizarea intracelulară , Clasa PI3K pot fi un efector „în aval” fie un receptor cu membrană cu activitate tirosincează, fie o proteină G atașată la un receptor38,39. Pe de altă parte, proteina cunoscută sub numele de AKT are o greutate moleculară aproximativă de 57 kDA, care este o kinază serină / treonină care aparține familiei de kinaze în care: proteineaza A, proteIeaza g și protecea C. Akt, de asemenea, este cunoscut ca Proteincinaza B (PKB) 38-42.
Proteina numită MTOR este o kinază serină / treonină codificată de gena FRAP 1 și este principalul efect „în aval” al complexului PI3K / AKT. Există 2 izoforme de mTOR, numite MTORC1 și MTORC2. Fiecare este o proteină multicomplex formată din mai multe componente, unde centrul este proteina în sine, la care se adaugă mai multe subunități. Complexul MTORC1 este format din proteina MTOR asociată cu proteina raptorică, care funcționează ca schele și reglează cu mtor pozitiv. Este, de asemenea, asociat cu dimolatorii negativi care sunt PRAS40 și proteina deptor, în timp ce subunitatea MLST8, atașată la complexul MTORC1, reglează activitatea sa40-43. Calea de comunicare intracelulară mediată de MTORC1 este implicată în creșterea și diferențierea celulară, în timp ce complexul MTORC2 conferă insensibilitate la rapamicină4,43. Dereglementarea activității MTM este corelată cu prezența hamartoamelor, a sclerozei tuberculoase, a sindromului PEUTZ-Jegekers, precum și cu diferite tipuri de cancer în care modificări genetice la genele de reglare MTOR, cum ar fi TSC1-TSC2 și LKB1, prezent Tipuri de mutații43-45.
Pe de altă parte, în timpul formării osoase, gena Runx2 este decisivă pentru diferențierea osteoblastomului, precum și proliferarea condrocitelor și diferențierii și hipertrofiei endochondrale Participarea sa ca promotor al tumorilor în cancerul de sân și a prostatei a fost raportată, în plus față de genele care controlează invazia și metastazele tumorale, deoarece promovează expresia metaloproteinazelor MMP2, MMP13, MMP14. În acest fel, Runx2 a fost definit ca un factor de transcripție promițător, pro-nou și proangiogen, în plus față de participarea la evenimentele inițiale de tumorogeneză și direcționarea invaziei metastazei osoase44-46.
expresie și Activitatea Runx2 este indusă de AKT, direct și indirect.Experimentele in vitro-fabricate cu celule canceroase au arătat că activarea calea de comunicare intracelulară PI3K / AKT produce direct o creștere a afinității la ADN de factorii de transcripție dependenți de Runx2 și Runx2 și că mutațiile care afectează AKT produc o scădere a Afinitatea Runx2, care afectează progresia ciclului celular. Indirect, activarea căii PI3K / AKT reglează activitatea Runx2, fie prin creșterea stabilității sale de proteine, fie prin intermediul unui factor de transcriere nucleară numit Foxo, un activator sau represor transcripțional al genelor specifice între nucleu și citoplasma47,48.
Cancerul tiroidian
O mutație în orice proteină implicată în cascada de semnalizare intracelulară mediată de un receptor de tip tirozin kinază poate determina că o celulă normală devine o celulă carcinogenă. În acest context, sa descris că aproximativ 70% dintre pacienții care au cancer papilar tiroidian au cel puțin o mutație care afectează cascada de activare ERK; Cele mai frecvente sunt cele care afectează RAS și B-RAF și, într-o măsură mai mică, la RT / PTC.
Prevalența mutațiilor RET / PTC în cancerul tiroidian este variată, deoarece sa văzut că Depinde de regiunea geografică, dar se poate spune că aproximativ 20% din cazurile de cancer tiroidian prezintă aceste modificări, precum și că este mai frecventă la tineri sau cu o istorie de a avea un tratament de radiații. Pe de altă parte, mutațiile dintr-un membru al familiei genelor care codifică proteina RAS au fost descrise în principal în adenom folicular și carcinomul tiroidian, dar au fost descrise doar în aproximativ 10% din cazurile de cancer papilar de tiroi34.
În cazul B-RAF (care poate fi, de asemenea, scris ca BRAF), sa observat că este exprimată în mod normal în: celule hematopoietice, neuroni, celule testiculare și în celulele foliculare din tiroidă. Contrar celor care se întâmplă cu mutații în A-RAF și RAF-1, care sunt extrem de rare, mutațiile din B-RAF sunt cele mai frecvente în cancerul papilar tiroidian, pe lângă faptul că este cea de-a doua mutație somatică găsită în toate tipurile de cancer care afectează ființa umană. Astfel, de exemplu, mai mult de 45% din toate tipurile de cancer care afectează omul prezintă o mutație în B-RAF. Aproximativ 90% din aceste mutații constau dintr-o substituție a timinei printr-o adenină în exonul 15 din nucleotida 1799 (C.1799T iv ID = „1d37902087” a), ceea ce duce la o mutație b- RAF, în care un reziduu de valină este substituit cu un reziduu de acid glutamic la poziția 600 a proteinei. Această mutație este cunoscută sub numele de BRAFV600E (de asemenea, ca B-RAF-V600E sau BRAF-V600E). S-a descris că prevalența acestei mutații în papilaria tiroidiană poate varia de la 29 la 83%, în funcție de populația studiată și nu a fost descrisă în cancerul folicular al tiroidă49. Studiile in vitro au arătat că substituția valinii printr-un acid glutamic în poziția 600 adiacent la un rest de treonină la poziția 599 în proteina B-RAF produce un comportament „similar” la o fosforilare, care face ca structura terțiară Proteina este afectată atunci când interacțiunile hidrofobe sunt rupte între segmentul P (locul de activare a proteinei prin fosforilare) și segmentul activității kinazei, rezultând ca activitatea kinazei BRAFV600E este de 460 ori mai mare decât nativul B-RAF. Această activitate constitutivă ridicată a BRAFV600E cauzează „în aval” toate efectele cascadei de semnalizare la ERK, rezultând transformarea celulelor normale în celulele canceroase, în plus față de menținerea proliferării lor fără a fi nevoie de proteina RAS, pentru activarea semnalizării Calea.
Sa demonstrat că prezența BRAFV600E este legată de genele implicate în metabolismul iodului, în special cele care au de-a face cu absorbția de iod de către celule, pentru sinteza hormonilor tiroidieni. Prezența BRAFV600E înseamnă că celulele tiroidiene prezintă modificări în mai multe gene implicate în acest proces, care au fost asociate cu o agresivitate mai mare a tumorii. În acest fel, prezența mutațiilor în gena BRAF a fost corelată cu un răspuns slab la tratamentul tradițional chimioterapic, precum și un indice de prognoză slabă, deoarece mutația din Braf a fost găsită atât în celulele anaplastice, cât și în carcinoame, practic diferențiate , ceea ce înseamnă că schimbările moleculare din B-RAF apar la începutul fenomenului tumorogenesis49.
Reajortări în PP8-PPARy în cancerul tiroidian
Gena PAX8 este un factor specific de transcripție tiroidieni care reglează dezvoltarea și diferențierea acestuia. Pe de altă parte, gena PPARγ acționează asupra controlului ciclului celular, apoptozei și carcinogenezei50, în plus față de rolul pe care îl îndeplinește în adipogeneză și sensibilitate la insulină.
împreună, PAX8 și PPARγ au un foarte important rolul în cancerul tiroidian. Translocarea dintre aceste 2nes produce o nouă genă, a cărei supraexprimare a proteinei de fuziune de fuziune rezultată PAX8 / PPARγ sau PPFP modifică funcția PPARγ inhibitor „în aval” a proliferării și inductorului celular al apoptozei. Translocarea cromozomală Pax8-PPARy a fost detectată în 35% din cancerul folicular tiroidian și în carcinomul tiroidian anaplazic50. În plus, supraexprimarea PAX8 / PPARγ este asociată cu activarea hărților dependente de receptorii TGFp, care este în mod intim legat de procesul de tumorogeneză50.51.
terapie moleculară în cancerul tiroidian
un carcinom tiroidian , dacă papilar sau folicular, care este bine diferențiat, are un comportament clinic destul de promițător, deoarece poate fi tratat cu o intervenție chirurgicală, urmată de radioterapie. Cu toate acestea, tumorile care sunt nediferențiate sau cele care își pierd capacitatea de a capta iodul radioactiv pot fi îndepărtate chirurgical, deci sunt tumori cu un prognostic nefavorabil. Acest tip de tumori sunt candidați care urmează să fie tratați prin terapie moleculară, în care lanțul de semnalizare intracelular (RET / PTC) / RAS / RAF / MEK / ERK este o țintă frecventă pentru studiile de terapie moleculară.
Terapia moleculară este de un mare interes în acest tip de cancer, deoarece au fost dezvoltate medicamente care acționează inhibând oricare dintre componentele căii de semnalizare (RET / PTC) / RAS / RAF / MEK / ERK; Cu un accent deosebit pe secțiunea (RET / PTC) / RAS / RAF, deoarece segmentul menționat al cascadei de semnalizare este principalul efect ERK. În acest mod, un compus a fost descris ca ZD6474, care este un inhibitor al activității kinazei RET / PTC, care a fost eficient în studiile in vitro și preclinice pentru a induce arestarea ciclului celular în celulele carcinomului papilar uman, ce Împiedică creșterea sa atunci când este injectată în șoareci52. Compușii de pirazolidimidină (PP1 și PP2) și sunitinib (SU12248) au fost, de asemenea, testate studii in vitro, care nullifică semnalul RET / PTC pentru a elimina efectul tumorogenic asupra animalelor experimentale. Rezultatele promițătoare au fost, de asemenea, raportate în studiile clinice de fază II pentru a trata pacienții care sunt refractari la tratamentul cu iod radioactiv sau cu tumori neresecvente chirurgicale, precum și cei care prezintă cancer de bază tiroidian53-55.
prin altfel, altfel A fost descris faptul că compușii GDC-0879 și PLX4720 inhibă selectiv activitatea Kinazei Brafv600e in vitro, ceea ce cauzează celulele tumorale să-și reducă proliferarea. Cu toate acestea, acestea s-au dovedit numai eficiente în studiile preclinice. Pe de altă parte, s-a observat că pacienții care prezintă mutația BRAFV600E pot dezvolta rezistență la acest tip de compuși, deoarece acestea cresc expresia RAF-1 prin intermediul activării RAS (care este în general supraexprimată), cu ceea ce cascada de semnalizare ” în aval „spre ERK poate rămâne activ. Acest fapt evidentă necesitatea genotipărilor exacte pentru fiecare tip de tumoare, deoarece este necesar să se asigure că au fost detectate posibile mutații în oricare sau mai multe componente ale lanțului de semnalizare care activează ERK, deoarece o componentă este anulată, altul pot fi activate și continuați cu stimularea proliferării tumorii. Cele de mai sus arată, de asemenea, că tratamentul trebuie administrat cu mai mulți compuși la un moment dat, pentru a asigura un rezultat mai bun de inhibare al cascadei de semnalizare, în special atunci când a fost demonstrată o rezistență tumorală la chimioterapie unică că, în cazul acestei prezentări Mutația BRAFV600E Acest tip de tratament este cel mai recomandat54,55.
Pe de altă parte, calea de semnalizare a PI3K / AKT / MTTOR constituie un alt alb molecular atractiv, datorită beneficiului terapeutic raportat pentru diferite tumori maligne. Calea PI3K / AKT / MTTOR reglementează procesele celulare critice, cum ar fi proliferarea, apoptoza, ciclul celular, metabolismul și angiogeneza, în timp ce studiile preclinice și clinice susțin că inhibarea farmacologică PI3K / AKT / MTOR reprezintă o strategie bine tolerată și de succes în tratamentul tratamentului Tumorile maligne, cum ar fi cancerul de prostată, sânul, colonul, ovarul, plămânul și melanomul56.Aparent, scăderea activității PI3K / AKT / MTT este legată de inducerea efectelor radiosensibilității tumorale57, efectele proapopofotice asupra celulelor tumorale legate de o autofagie mai mică, precum și pierderea trunchiului în celulele canceroase58. În ceea ce privește cancerul tiroidian de tip folicular, anaplastic avansat sau puțin diferențiat, rezistent la iod radioactiv și, prin urmare, cu prognostic scăzut, prin răspunsul la tratamentul convențional, mai multe studii la nivel preclinic și clinic subliniază faptul că inhibarea modului de PI3K / AKT / MTOR reprezintă o țintă strategică promițătoare, fie ca monoterapie, fie ca terapie combinată, în aceste tipuri de cancer tiroidian avansat59.
Concluzii
În ultimii 30 de ani, s-au înregistrat progrese importante în domeniul biologiei moleculare la Încercați să identificați mecanismele implicate în procesul de transformare a tumorilor, în principal studii destinate înțelegerii sistemelor de semnalizare intracelulară, în care se intervine cascada feroviară / RAF / MEK / ERK KINASE. Această cascadă de semnalizare controlează proliferarea celulelor în celulele normale și celulele canceroase. În plus, este important mijloace de dezvoltare a rezistenței la medicamente utilizate pentru chimioterapie.
Studiile actuale au arătat că cascada de semnalizare RAS / RAF / MEK / ERK poate promova proliferarea malignă, deoarece stimulează creșterea celulelor și, la în același timp, inhibă apoptoza (moartea celulară programată), care este mecanismul controlului natural al proliferării celulare. Pe de altă parte, descoperirea că mutații din gena BRAF pot promova singuri transformarea și proliferarea celulelor în diferite tipuri de cancer, în principal cele ale tiroidei, au dezvăluit necesitatea de a efectua mai multe studii asupra mecanismelor de control ale acestui tip de acest tip de Genele și produsele lor, ceea ce implică dezvoltarea unor agenți chimici eficienți pentru a anula acest tip de proteine și, în acest fel, controlează creșterea și dezvoltarea celulelor canceroase60. Cele de mai sus prezintă, de asemenea, necesitatea unui studiu mai mare al genotipului tumorilor, datorită importanței sale în utilizarea terapiei moleculare. Descrierea mutațiilor din Braf poate prezice sensibilitatea B-RAF la diverși agenți anticanceri și inhibă „în aval” la ERK și, în acest fel, inhibă creșterea și dezvoltarea tumorală. Genotipificația tumorii este, de asemenea, utilă pentru a încerca să prezică comportamentul clinic al tumorii, să asigure o aplicare adecvată a medicamentelor și să evite confuzia cu privire la tipul de medicament care să se aplice înainte de posibilitatea ca tumoarea să dezvolte rezistență. Studiile clinice la nivel mondial indică faptul că terapia moleculară îndreptată împotriva mutațiilor din Braf poate fi promițătoare. Cu toate acestea, există încă multe de studiat, deoarece fiecare compus anticancer, îndreptat împotriva oricărei componente a lanțului RAS / RAF / MEK / ERK trebuie să dovedească utilitatea clinică la pacienții afectați de cancer. Pe de altă parte, aplicația în același timp a mai multor medicamente pentru a încerca să inhibe lanțul RAS / RAF / MEK / ERK și combinația cu chimioterapia tradițională pare a fi planul cel mai eficient pentru tratamentul cancerului tiroidian. Cu toate acestea, riscul de rezistență la dezvoltare va fi întotdeauna latent, astfel încât dezvoltarea unor produse mai importante și mai bune pentru tratamentul și controlul cancerului este de prioritate ridicată, mai presus de toate, în cazul în care dezvoltarea acestor medicamente poate permite utilizarea acestuia mai generalizată în Populația, în așa fel încât să fie un fapt comun care să le aibă în mod obișnuit în centrele spitalicești pentru bunăstarea pacienților afectați de cancer.
Responsabilități eticeProtecție a oamenilor și a animalelor
Autorii declară că pentru această cercetare nu există experimente au fost efectuate la oameni sau la animale.
Confidențialitatea datelor
Autorii declară că au urmat protocoalele Centrului de lucru la publicarea datelor pacientului P> Autorii declară că datele pacientului nu figurează în acest articol.
Conflictul de interese
Autorii declară că nu au nici un conflict de interese s.