Tratamentul psoriazisului a trăit cea mai mare creștere a acesteia în ultimul al doilea. În această perioadă, compresia noastră a patogenezei psoriazisului a experimentat o mare creștere și a dus la dezvoltarea unor terapii directe foarte eficiente: așa-numitele agenți biologici1. Aceste terapii au revoluționat tratamentul cu psoriazis și au oferit o nouă paradigmă în gestionarea acestei boli cronice a repecuirii mari în viața pacienților1.2. În loc de alternanța terapeutică cu diferite medicamente cu toxicitate cumulată în organele finale și interacțiunile farmacologice (ciclosporină, acitru și metotrexat), terapia biologică poate fi utilizată continuu până la pierderea eficacității1.
Probabil primul mare Etapa a fost dezvoltarea inhibitorilor de factor de necroză tumorală (TNF) -a. Psoriazisul a fost considerat fundamental ca o boală mediată de limfocitele „citotoxic11 (TH / TC1), cu TNF-α ca efect de citokină principal în patogenia sa1. Ulterior, după identificarea interleukinei (IL) -12 ca mediator primar al răspunsului TH1 în psoriazis, a fost abordată dezvoltarea unui nou agent biologic împotriva citokinei menționate: USTEKINUMAB1,3. IL-12 este o citokină heterodimerică compusă din 2 subunități (P40 și P50), iar Ustekinumab acționează asupra subunității P401,3. Ceea ce ar fi apoi salvat este că, atunci când blocarea subunității P40, IL-23 a fost de asemenea inhibată, care este compusă din aceeași subunitate P40 și subunitatea specifică P19 a IL-23, care dezvăluie rolul crucial al IL -23 în patogeneza psoriazisului. În acest mod, Ustekinumab a fost, de fapt, primul agent îndreptat împotriva IL-23, deși a inhibat și IL-12, care oferă un nou mecanism de acțiune pentru tratamentul psoriazisului, cu un profil de siguranță mai bun decât cel al TNF -α inhibitori și, mai presus de toate, cu un regim de administrare mult mai confortabil (la fiecare 12 săptămâni). Mai recent, având în vedere recunoașterea importanței axei IL-23 / THI7 în patogeneza psoriazisului și cea a inflamației cauzate de IL-17 ca pe calea patogenă principală, au fost dezvoltate agenți împotriva acestei citokine (Secuckinumab, Ixekizumab și Brodalumab) , care au arătat o eficacitate fără precedent, ceea ce a condus la o schimbare de paradigmă a tratamentului medical al psoriazisului, prin care clearance-ul total sau aproape complet este noul obiectiv terapeutic1-4. Cu toate acestea, această terapie este asociată cu unele probleme de siguranță, în special candidoza mucocutanată (fapt care reflectă rolul-cheie al IL-17 în apărarea mucocutanică împotriva organismelor extracelulare, cum ar fi Candida) și riscul de agravarea bolii inflamatorii intestinale, din care este Cunoscut pentru a crește la pacienții cu psoriazis1,3-5, motiv pentru care utilizarea sa este contraindicată la acești pacienți. În ultimii ani, este din ce în ce mai clar că axa IL-12 / TH1, spre deosebire de axa IL-23 / TH17, nu are un rol fundamental în psoriazis: există o creștere a ARNm a P19 de la pielea rănită Împotriva ne-răniți, în timp ce nu s-au observat diferențe semnificative în mARN-ul P35 al IL-12. În plus, predispoziția de a dezvolta psoriazis este legată de genele axei IL-23 / TH17 și nu cele ale VIA IL-12 / TH11.6.
Pentru toate acestea, diverse evoluții au început să fie Agenții dezvoltați îndreptați împotriva subunității P19 a IL-23 care ar putea oferi avantaje în ceea ce privește eficacitatea și siguranța cu privire la terapiile biologice disponibile. În prezent, utilizarea unui inhibitor selectivă a IL-23 (Guselkumab) a fost deja aprobată pentru tratamentul psoriazisului6,7. În prezent, a confirmat odată rolul crucial al axei IL23 / TH17 în patogeneza altor boli imunomediate, acești agenți, precum și alții (Brazikumab, Mirikizumab), sunt în eseuri de fază 2 sau așteaptă să fie testate pentru artrita psoriazică și Crohn3 .8 Boala.
Rezultatele clinice în studiile pentru tratamentul psoriazisului au fost surprinzătoare. Sa demonstrat că inhibarea selectivă a IL-23 (cu dozare foarte confortabilă la fiecare 8-12 săptămâni) are ca rezultat o rezoluție rapidă a caracteristicilor clinice și histologice asociate cu psoriazisul. Superioritatea a fost demonstrată și în studiile comparative (cap-la-cap) cu Etanercept (Tildrakizumab), adalimumab (Guselkumab) și Usttekinumab (Risankizumab). În unele cazuri, ratele de răspuns par a fi numeric superioare chiar și la inhibitorii9-11 ai IL-17.
Rata ridicată de eficacitate a inhibitorilor IL-23 (în principal Guselkumab și Risankizab) este probabil să fie legată de efectul în creștere asupra căii de patocină IL-23 / IL-17. IL-23 depune o acțiune-cheie în dezvoltarea, creșterea și activitatea celulelor patogene TH / TC17 și stimulează expresia citokinelor efectoare multiple; Astfel, neutralizarea sa reduce exprimarea atât a IL-17A, cât și a altor citokine și a IL-17F, IL-21 și IL-22, care intervin, de asemenea, în patogeneza psoriazisului, deși într-o măsură mai mică1.6, 7. La aceasta este necesar să se adauge că obiectivul IL-23P19 evită efectele derivate din acțiunea pe axa IL-12 / TH1, cum ar fi cele observate cu inhibitorii P40 (de exemplu, Ustekinumab). Inhibarea IL-12 poate avea chiar și un efect negativ asupra tratamentului psoriazisului, așa cum se arată într-un model imiquimod de șoarece, în care IL-12 exercită o funcție de reglare prin inhibarea unui IL -17 îndreptat spre linia de celule T și inițierea a Programul de transcriere protectoare care limitează inflamația pielii prin semnalizarea receptorului IL-12 în keratinocite1,6,7.
în plus, spre deosebire de alți agenți biologici, interferarea cu IL-23 poate fi asociată cu un răspuns clinic prelungit și susținut. În 2 studii clinice recente cu Risankizab, răspunsurile terapeutice la termenul relativ lung10 au fost observate la unii pacienți la o singură doză. În studiul clinic de fază 3 cu Gustelkumab, voiajul, 56 dintre cei 182 de pacienți care au fost refecllow placebo / retragerea în săptămâna 28, au continuat să mențină un răspuns clinic ridicat (PASI 90) în săptămâna 72. Interesant, întreținerea acestui răspuns după Retragerea medicamentului, a fost asociată cu suprimarea continuă a IL-17A, IL-17F și IL-22, în timp ce pierderea răspunsului a fost legată de nivelurile ridicate ale acestor citokine circulante12.
Aceste clinice pe termen lung Răspunsurile pot fi explicate în parte prin promovarea transdiferențiației de reglare a celulei TR TR, care restabilește o funcție de celule T de reglementare modificate (descrisă de nivelurile relativ ridicate de ARNm POXP3 în eșantioane de biopsii bosteroase obținute de la pacienții tratați cu Risankizumab), precum și prin efectul intens al blocului ascendent al axei IL-23 / IKL-17, ceea ce face dificilă supraviețuirea sau schimbarea fenotipică a celulelor TH / TC-17 patogen, care reduce expresia numeroaselor citokine proinflamatorii care depind de IL-23 (IL-17A, IL-17F, IL-21 și IL-22) 1,6,7,10,12.
ca Este natural, când ne aflăm cu droguri atât de eficiente, pot apărea probleme de securitate. Cu toate acestea, până în prezent, datele din studiile clinice nu au evidențiat modele specifice de efecte adverse grave9-11. A fost observată o creștere nesemnificativă a ratei malignității, a tuberculozei sau a infecțiilor grave9-11. Dacă blocarea axei IL-12 / IFN-y este evitată, ceea ce pare să nu fie important în patogeneza psoriazisului, răspunsul imun și supravegherea mediată de axa menționată sunt păstrate. IL-12 este necesar pentru a produce un răspuns adecvat de la Th1 și poate avea un rol potențial în supravegherea imună tumorală și în apărarea gazdei împotriva agenților patogeni intracelulari, datorită rolului său în producția de interferon (IFN) -γ din celulele T și ucigașul1 celule. Spre deosebire de blocarea IL-17A, nu au fost raportate creșteri semnificative ale candidoziei la pacienții tratați cu nici un agent anti-IL-23P199-11. Blocul specific al IL-23 se traduce într-o producție mai mică de IL-17A prin celule TC / TH17, în timp ce se menține un răspuns general de citokină generală, deoarece alte celule producătoare de IL-17A (celule mastocite, celule limfoide înnăscute și neutrofile) rămân funcționale1 . De asemenea, a fost notificată nu exacerbarea sau nu apariția unei noi boli inflamatorii intestinale cu oricare dintre inhibitorii IL-239-11; De fapt, Risankizab a fost testat în studiile de fază 3 pentru tratamentul bolii Crohn, cu rezultate promițătoare13. Aceste constatări sunt relevante din punct de vedere clinic, deoarece infecția sinceră este mai frecventă la pacienții obezi și diabetici (comorbiditățile asociate frecvent cu psoriazis), iar boala inflamatorie intestinală este mai frecventă la pacienții psoriazici decât în populația generală1.
Inhibitorii selectivi ai IL-23, în special Guelkumab și Risankizab, au arătat, la doze adecvate (la fiecare 8 sau 12 săptămâni, respectiv), complete complete sau aproape complete și, până acum, un profil de siguranță acceptabil , fără efectele extinse ale inhibitorilor TNF-a asupra sistemului imunitar sau a celor exercitați de Ustekinumab pe axa IL-12 / TH1, nici efectele secundare ale inhibitorilor IL-17. În plus, la unii pacienți, remisia pe termen lung a activității psoriazice poate începe să fie considerată o posibilitate. În cele din urmă, datele preliminare privind artrita psoriazică și boala Crohn sunt, de asemenea, promițătoare, în cazul în care dovezile din lumea reală și în alte studii comparative coroborate aceste constatări inițiale, putem anticipa că acești agenți pot lua față în tratamentul psoriazisului, oferind un an Alternativă la repertoriul terapeutic biologic cel mai eficient, sigur și convenabil. Ele reprezintă într-adevăr un pas înainte în tratamentul pacienților cu psoriazis, dar și cu artrită psoriazică și boala Crohn.