Inhibitori JAK: Utilizări în dermatologie. Partea 2: Aplicații în psoriazis, dermatită atopică și alte dermatoză | Dermo-sbyiliografic acte

Introducere

În partea 1 a acestei revizuiri, familia Janus kinazelor (JAK) și calea de semnalizare intracellulară au fost descrise într-o manieră detaliată Janus kinază / traductor de semnal și activator al transcripției (JAK / STAT). Rolul inhibitorilor JAK (JAKI) a fost evidențiat în tratamentul diferitelor boli inflamatorii dermatologice, revizuind în mod specific dovezile curente disponibile în Vitiligo și Alopecia Areata.

în această parte 2 o revizuire a patogenezei și a rolului a căii JAK / STAT în psoriazis și dermatită atopică și alte dermatoză, cum ar fi hidrosadenita, dermatomiozita sau boala grefă împotriva Haces, printre altele.

Psoriazis

Deși Axa Interleukin-23 / Interleukin-17 (IL-23 / IL-17) este considerat în prezent calea patogenă principală în psoriazis, în această boală intervine numeroase citokine, dintre care unele transmit semnalul lor după legarea la receptorii corespunzători prin VIA JAK / STAT: interferon gamma (IFN-γ), interferon alfa (IFN-a), IL-2, IL-6, IL-12, IL-13, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22 și IL-23. Factorul de necroză tumorală alfa (TNF-a) și alte citokine, cum ar fi IL-17, IL-8 sau cele ale familiei IL-1 (IL-1, IL-18, IL-36 și IL-38) Nu activați direct JAK / Stat prin faptul că activitatea sa poate fi suprimată indirect prin inhibarea căii JAK / STAT1-3.

O surrogare a semnalului JAK a fost demonstrată cu o creștere a expresiei STAT1 și STAT3 în Leziunile de psoriazis în comparație cu pielea sănătoasă4-6.

STAT1 este responsabil pentru transducția semnalului de tip I (α și β) și de tip II (γ) printr-un mecanism dependent de JAK1 / JAK2, care duce la producția de mai mulți mediatori proinflamatori și activarea și maturarea celulelor dendritice cu stimularea limfocitelor TH1 și TH177,8.

prin activarea JAK2 / Tyk2 indusă de IL-23, STAT3 este implicat în inducerea și diferențierea Celule TH179. În plus, celulele TH17 pot produce IL-22, responsabile pentru hiperplazia epidermică și producția de peptide antimicrobiene de keratinocite2,10. STAT3 participă, de asemenea, la proliferarea keratinocitelor prin activarea JAK1 / JAK2 sau JAK1 / TYK2 indusă de IL-611,12. În plus, statul activ IL-17 activi3 prin inducerea IL-19 și / sau IL-36 de keratinocite13.

Tofaciinibul oral

Tofaciinib (Xeljanz®, Pfizer) inhibă în primul rând JAK1 și JAK3. Acesta este aprobat de FDA pentru tratamentul pacienților adulți cu artrită psoriazică (PSA) și pentru tratamentul artritei reumatoide moderate până la severe la doze de 5 mg de două ori pe zi14. Acesta a fost recent aprobat pentru tratamentul artritei idiopatice juvenile poliarticulare la copii de 2 ani sau mai mult15, precum și pentru tratamentul colitei ulcerative la doze de 10 mg de două ori pe zi timp de 8 săptămâni și, ulterior, de 5 mg de două ori pe zi14,16. Tofaciinibul a demonstrat eficacitatea în psoriazisul grave moderat în studiile de fază II și III.

La 197 pacienți tratați cu 2 mg Tofaciinib, 5 mg și 15 mg de două ori pe zi au fost obținute la 12 săptămâni o zonă de psoriazis de răspuns și un indice de severitate 75 (PASI75) de 25%, 41% și, respectiv, 67%, comparativ cu 2% din placebo. 22% dintre pacienții care au primit tofacitinib au obținut un răspuns PASI90 în săptămâna 1217.

într-un test de fază III care a inclus 1106 de pacienți cu psoriazis pe Pasi de 12 sau mai mari au arătat non-inferioritatea tofacitinib 10 mg / 12h Versus Etanercept 50mg subcutano în săptămâna 12, cu o rată a efectelor adverse similare în ambele grupuri18.

în două teste de fază III (optiunea pivotală 1-Incluzând 901 pacienți și pivotal Opti 2-cu 960 pacienți – 19) , Tofaciinib 10 mg / 12h a fost mai eficace decât 5 mg / 12h din săptămâna 16, cu o rată de răspuns mai mare a PASI75 între săptămânile 16 la 28. Printre pacienții care au obținut PASI75 în săptămâna 16, 74,1% din grupul de 5 mg / 12h și 79,4 % din grupul 10 mg / 12h a menținut răspunsul la 52 de săptămâni și cel mai mult a continuat cu 24 de luni în urmă. În plus, la 16 săptămâni de tratament, ambele doze au produs îmbunătățiri în psoriazisul lui Binder, prurit (diferența a devenit evidentă într-o zi după începerea tratamentului) și indicele de calitate a vieții dermatologiei, cu menținerea îmbunătățirii o săptămână 5221, 22. Într-un alt studiu de fază III în săptămâna 16, un răspuns american de reumatologie 20 (ACR20) a fost realizat la toți pacienții cu PSA tratați cu tafacitinib (5 mg / 12h sau 10 mg / 12h) și un răspuns ACR50 sau ACR70 în mai mult de jumătate. Răspunsurile au rămas în săptămâna 5223.

Majoritatea efectelor adverse prezentate au fost ușoare sau moderate. În grupurile de tafacib, doisprezece pacienți au avut herpes zoster, deși cel mai frecvent efect advers a fost nazofaringita19. Doi pacienți tratați cu tofacitinib 10 mg la fiecare 12 ore au avut infecții severe (apendicită, pneumonie și pielonefrită) în pivotantul OPT 1, în timp ce trei pacienți care au primit Tofaciinib 5 mg la fiecare 12 ore au avut infecții severe (pneumonie, herpes zoster, eriisipela) în Pivotal Opt 2. Ambele studii descrie creșterea cifrelor de colesterol, a creatinei fosfocinazei (CPK) și a hemoglobinei scăzute.

Efectele adverse ale tofaciinibului sunt similare cu doze de 5 mg și 10 mg, cu cele mai frecvente citopenii ușoare, infecții ale tractului respirator superior (IRVA ), dureri de cap, infecție a tractului urinar și diaree17,19,20,24,25. În octombrie 2015, FDA a respins autorizația de tafaciinib pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderate până la severe, susținând că au fost necesare mai multe studii privind securitatea lor pe termen lung26.

Tofaciinibul topic

Tofaciinib topical ar putea fi o alternativă terapeutică Pentru psoriazis în plăci ușoare până la moderate, cu un profil de siguranță favorabil, deși îmbunătățirea a fost discretă în studiile publicate. Într-un studiu de fază IIa cu 71 de pacienți, rezultatele promițătoare au fost găsite cu unguent 2% tofacitinib / 12h. Schimbarea procentuală în raport cu valoarea inițială în săptămâna 4 din scorul gravitației plăcii țintă (TPSS) a fost statistic semnificativă cu unguentul de tafaciinib comparativ cu vehiculul (minimul mediu minim 54,4% față de 41, 5%) 27 . Ulterior, a fost efectuat un studiu randomizat multicentric, inclusiv 435 de pacienți, în care tofaciinibul în unguent 1% și 2% a demonstrat mai multă eficiență decât vehiculul pentru tratamentul psoriazisului în săptămâna 8 (evaluarea globală a medicului – 0/1 în 18,6% Pentru 2% tofaciinib la fiecare 24 ore și 22,5% pentru 2% Tofaciinib la fiecare 12 ore), dar nu în săptămâna 12. 8,1% dintre pacienți au avut reacții la locul de aplicare, deși cea mai mare incidență a fost în grupul de vehicule28.

Ruxolitinib topical

Ruxolitinib, un inhibitor JAK1 / 2, a fost studiat în tratamentul topic al psoriazisului. Într-un studiu clinic de fază II, 29 de pacienți au fost randomizați pentru a primi Ruxolitinib 0,5% sau 1% cremă o dată pe zi sau 1,5% de două ori pe zi 28 de zile, vehicul sau un comparator activ (cremă de calcipotrienă 0,005% sau betametazonă dipropionat 0,05%). Tratamentul cu cremă Ruxolitinib 1% și 1,5% a fost sigur, bine tolerat și eficient, cu reducere a grosimii plăcilor, eritemului, descuamării și a zonei de vătămare comparativ cu vehiculul (reducerea a 53% a grupurilor de tratament față de 32% din 32% vehiculul). Nu s-au constatat diferențe semnificative în ceea ce privește eficiența dintre Ruxolitinib și comparatoarele active29.

Baricitinul oral

Baricitin, un inhibitor JAK1 / 2 (Olumiant®, Lilly), este aprobat de Agenția FDA30 și a Agenției Europene pentru Medicamente (EMA ) 31 pentru tratamentul artritei reumatoide moderate până la severe, cu doze recomandate de 4 mg pe zi. Recent, el a primit aprobarea pentru tratamentul dermatitei atopice moderate la sever31.

a fost studiat într-un test de fază IIB pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderate până la severe la 271 de pacienți. Răspunsul PASI75 în săptămâna 12 a fost semnificativ mai mare pentru grupul tratat cu 8 mg și 10 mg o dată pe zi în comparație cu placebo (42,9%, 54,1% și respectiv 16,1%). Cele mai frecvent observate efecte adverse au fost infecții, cu o rată de incidență de 26,5% în grupul placebo și 21,5% pentru grupurile de bariciinib, fiind cea mai frecventă nazofaringită32.

Abroachitinibul oral

Abrocitinib (Pfizer) este un JAK1 Inhibitor care a fost evaluat pentru tratamentul psoriazei moderate până la severe într-un studiu de fază II de 12 săptămâni, atribând 59 de pacienți în total pentru a primi la întâmplare 200 mg / 24h, 400 mg / 24h sau 200 mg / 12h sau placebo timp de 4 săptămâni. În săptămâna 4, proporția pacienților care au obținut un răspuns PASI75 a fost de 17% pentru placebo și 200 mg / 24h, 50% pentru 400 mg / 24h și 60% pentru 200 mg / 12h. Au fost observate mai multe anomalii analitice (neutropenie, trombocitopenie, reticuloupia) în grupul de 200 mg / 12h, dar fără infecții grave sau hemoragii asociate33.

Solcitinibul oral

O îmbunătățire a psoriazisului dependent de doză a fost descrisă cu Solcitinib (GlaxoSmithKline ), un inhibitor JAK1 care a fost testat în faza II. Au fost incluși 60 de pacienți și au fost observate răspunsuri PASI75 de 13% cu doze de 100 mg / zi, 25% cu doză de 200 mg / zi, 57% cu doze de 400 mg / zi și 0% cu placebo34.

Itacitinib Adipate

Itacitinib Adipat (Incyte Corporation), un inhibitor JAK1, a arătat o îmbunătățire semnificativă la pacienții cu psoriazis moderat până la severă într-un eseu de fază II de 12 săptămâni, care a inclus 50 de pacienți. Rata de răspuns PASI75 după o lună a fost de 0%, 11,1%, 0%, 22,2% și 27,7% în grupurile placebo, Itacitinib 100 mg / 24h, 200 mg / 24h, 200 mg / 12h și 600 mg / 24h, respectiv. Doar diferențe semnificative au fost observate cu placebo în grupul Itacitinib 600 mg o zi35.

Pefitinib

Pefitinib (Smyraf®, Astellas Pharma Inc.) este un inhibitor pan-jak aprobat în Japonia pentru tratamentul artritei reumatoid36 A demonstrat eficacitatea într-un studiu de fază II la 124 de pacienți cu psoriazis de plăci moderate până la severe. Pacienții au primit tratament activ (10 mg, 25 mg, 60 mg, 100 mg de două ori pe zi sau 50 mg o dată pe zi) sau placebo. Îmbunătățirea medie a zonei PASI și a suprafeței BODE (BSA) în raport cu valoarea bazală a fost semnificativ mai mare în toate grupurile de tratament comparativ cu grupul placebo la 6 săptămâni, dependent de doza37.

Inhibitori ai lui Tyk2

Investigații curente Concentrați-vă pe inhibitorii TYK2 pentru tratamentul psoriazisului moderat până la sever.

Proporția pacienților care au atins PASI75 la 12 săptămâni într-un studiu de fază II cu 267 de pacienți au fost semnificativ mai mari cu Deuceeraciinib (un inhibitor Tyk2, Bristol- Myers Squibb) decât cu placebo (39% la doze de 3 mg / 24h, 69% la doze de 3 mg / 12H, 67% la o doză de 6 mg / 12h și 75% la o doză de 12 mg / 24h, comparativ cu 7% în grupul de locuri de muncă). Rata de răspuns Pasi90 a fost de 43% la 12 săptămâni, iar rata de răspuns PASI100 a fost de 25% 38. În prezent, există trei studii de fază III în curs de desfășurare cu acest medicament (NCT0403643539, NCT0392442740), una dintre ele compară-o cu AppRemilast (NCT0361175141).

brepocitinib (Pfizer), un inhibitor puternic al lui Tyk2 / Jak1, SE Evaluează ca un tratament al psoriazisului. Într-un eseu în faza I, 30 de pacienți cu psoriazis în plăci moderate până la severe au primit 30 mg sau 100 mg pe cale orală sau placebo o dată pe zi timp de 28 de zile. Răspunsul PGA0 / 1 a fost realizat în 57,1%, 100% și 0% din cazuri, respectiv42. Aplicația locală este testată în prezent într-un test de fază IIb la pacienții cu psoriazis ușor până la moderat (NCT03850483) 43.

În cele din urmă, un alt inhibitor Tyk2 (PF-06826647, Pfizer) este investigat pentru psoriazis moderat până la severă Într-un studiu de fază II (NCT0389537244).

Dermatita atopică

Dermatita atopică (DA) este o boală inflamatorie cutanată cu un răspuns imun polarizat, cu predominanța Th2 în faza acută. JAK / STAT prin intermediul jak-ului joacă un rol esențial în desființarea răspunsului imun în DA, incluzând răsturnarea răspunsului Th2, activarea eozinofilelor, suprimarea celulelor T de reglare (TREG) și maturarea celulelor B, Cu diferențierea cu celulele plasmatice și secreția de imunoglobulină E (IgE) care leagă celulele mastocite ale pielii și cauzează eliberarea de histamină. Răspunsul TH2 produce, de asemenea, eliberarea de citokine proinflamatorii și factori proangiogeni de către celulele epidermice.

DA este asociat cu o creștere a semnalizării prin JAK1, JAK2, JAK3 și TYK245 (figura 1). JAK1, JAK3 și STAT6 sunt componente critice de semnalizare IL-4 pentru diferențierea TH246-48 și a producției de IL-4, IL-5, IL-10 și IL-13. STAT6 reglementează genele implicate în diferențierea celulelor Th2 și B, comutarea IgG IgG și producția de molecule ale complexului histocompatibilității din clasa II superioară. Diverse polimorfisme STAT6 au fost legate de o mai mare susceptibilitate la DA și prezența unor nivele mari de IgE49.

Div>

IL-4 / IL-13 / JAK / STAT50 Este important pentru integritatea barierului cutanat. Sa demonstrat că suprimarea prin intermediul unui jaki neselectivi a activării stat3 indus de IL-4 / IL-13 îmbunătățește funcția de barieră, promovând producția de Filagrina și Loricrina51. În plus, IL-4 și IL-13 intervin, de asemenea, în prurit prin interacțiunile sale cu IL-4Ra și JAK1 în neuronii senzoriali52.

Alți factori, în plus față de IL-4, sunt importante pentru diferențierea Th2 Limfopoietinul stromei timice (TSLP) promovează diferențierea Th2, activează celulele naturale (NK) și bazofilele și afectează maturarea celulelor B. TSLP se leagă de un heterodimer compus din receptorul TSLP și al alfa al receptorului și induce Jak1 și Forfrilația JAK2, ceea ce duce la activarea STAT1, STAT3 și STAT553.

calea tirozin kinazei (splină tirozin kinază, SYK) este, de asemenea, implicată în patogeneza da. Syk este o tirozină citoplasmică kinază implicată în semnalizarea citokinelor proinflamatorii și a producției de CCL20, care atrage celulele TH17 la pielea54,55 (figura 1). Inhibarea SYK suprimă această activare și determină un efect antiinflamator, care poate fi sinergic cu inhibarea concomitentă a JAK; Rezultatele favorabile au fost observate cu unii inhibitori duali pentru tratamentul tofaciinibului oral

un studiu deschis cu 6 pacienți tratați cu tafacitinib 5 mg o dată sau de două ori pe zi, în plus față de tratamentul topic, a arătat o reducere a punctajului de severitate a dermatitei ATOPUS (SCORAD) de 36,6% în săptămâna 8-12 și de la 12% pe săptămână 29 fără efecte adverse ridicate56. Subiect Tofaciinib

Aplicația Tofaciinib topic la 2% (20 mg / g) Fiecare 12 ore la 69 de pacienți cu ușăriri moderate timp de 4 săptămâni au obținut o reducere de 81,7% în scorul de indice eczemă și de severitate (EASI) după 4 săptămâni, comparativ cu 29, 9% din placebo. De asemenea, sa îmbunătățit de la prima săptămână de tratament Anchetatorul global de evaluare (IGA), BSA și Prurit57.

Baricitin

Baricitin (Olumiant®, Lilly) a fost studiat într-un studiu de fază II și două studii de fază III Pentru moderat până la sever.

a fost utilizat concomitent cu triamcinolonă de 0,1% topic timp de 16 săptămâni într-un test de fază II cu 124 de pacienți58. Pacienții tratați cu doze de 2 mg și 4 mg au îmbunătățit severitatea DA în comparație cu placebo, cu o îmbunătățire rapidă a pruritului în prima săptămână și calitatea vieții legate de sănătate (HRQOL). În grupul tratat cu baricitinib 4 mg a atins răspunsul EASI-50 la 16 săptămâni 61% dintre pacienți, comparativ cu 37% în grupul placebo.

în două studii în faza III la adulți (Breeze-AD1-cu 624 pacienți – și Breeze-AD2-cu 615 de pacienți -) Baricitin a îmbunătățit gravitatea DA la 16 săptămâni și a obținut o reducere rapidă de la prurit din prima cusătură. În Breeze-AD1 și Breeze-AD2 au realizat IGA0 / 1 în săptămâna 16 4,8% și 4,5% dintre pacienții grupurilor placebo, 11,8% și 8,8% din grupurile tratate cu baricitin 1 mg, 11,4% și 10,6% dintre cei tratați cu 2 mg Baricitib și 13,8% și 13,8% dintre cei tratați cu bariciinib de 4 mg, respectiv59. Cele mai frecvente efecte adverse au fost nazofaringită, cefaleea și creșterea CPK, iar securitatea pe termen lung (NCT033343560) este evaluată.

Recent Baricitiinib a primit aprobarea de la EMA pentru tratamentul pacienților cu dermatită moderată până la severă Pacienți adulți Candidați pentru tratament sistemic, cu o doză recomandată de 4 mg pe zi31.

Usadacitinibul oral

Usadacitinib (Rinvoq®, Abbvie) este un inhibitor JAK1 aprobat pentru tratamentul artritei reumatoide61. Într-un studiu clinic de fază IIb, eficiența și siguranța la adulții cu dăruire gravă moderată a fost evaluată. 167 pacienți au fost repartizați aleatoriu pentru a primi trei doze diferite de usadacitinib (7,5 mg, 15 mg sau 30 mg zilnic) sau placebo. Procentajul mediu al îmbunătățirii EASI în săptămâna 16 cu privire la valoarea bazală a fost mai mare decât placebo pentru toate dozele de usadacitinib (39% pentru 7,5 mg, 62% pentru 15 mg, 74% pentru 30 mg față de 23% în grupul Placebo). Un răspuns EASI-100 a fost observat la 24% dintre pacienții tratați cu 30 mg zilnic, în timp ce nu au fost observate la orice pacient tratat cu placebo.

Rezultatele a două teste în faza III au fost publicate -Measure Up 1 și măsurați 2 – care evaluează eficiența și siguranța Usadacitinib pentru tratamentul DA moderat până la severă la adulți și adolescenți (NCT0356929362 și NCT0360742263). Printre pacienții care au primit usadacitinib 15mg -n = 281 (măsura în sus 1) yn = 276 (măsura în sus 2) – au primit EASI75 în săptămâna 16 70% / 60%, în timp ce au făcut 80% / 73% din cei care au primit Usadaditinib 30 mg -N = 285 (măsurați în sus 1) yn = 282 (măsura în sus 2) – și doar 16% / 13% din grupul placebo -N = 281 (măsura în sus 1) Yn = 278 (măsura în sus 2) -. În ceea ce privește IGA 0/1, 48% / 39% dintre pacienții tratați cu Upadacitinib 15 mg și 62% / 52% dintre cei tratați cu Upadacitinib 30 mg, comparativ cu 8% / 5% din grupurile placebo. A existat o reducere precoce a pruritului pentru ambele doze, care a fost menținută o săptămână 16. Efectele adverse observate cu frecvența au fost acnee, nazofaringită, infecții ale tractului respirator ridicat și cefalea64,65.

este evaluând siguranța și farmacocinetica diferitelor doze de usadacitinib într-o populație pediatrică cu SAR severă (NCT0364660466) și un test de fază III care compară upadaciinib cu dupilumab adult (NCT0373839767). Abrocitinib ar putea fi eficient și bine tolerat la pacienții cu DA moderat până la severă

Într-un studiu IIb de fază controlată de 12 săptămâni, 269 adulți au fost tratați cu 4 doze zilnice (10, 30, 100, 200 mg). Îmbunătățirea semnificativă a EASI a fost observată în ceea ce privește placebo doar pentru 100 și 200 mg pe zi (reducere de 59% și respectiv 82,6% față de 35,2% din grupul placebo), cu reducerea pruritului deja în ziua 2 a studiului68.

Într-un studiu de fază III publicat recent, 391 adolescenți și adulți au fost tratați cu 200 mg sau 100 mg sau placebo de 12 săptămâni. O proporție mai mare de pacienți din grupurile de 200 mg și 100 mg față de abrocitinib. Placebo a obținut IGA0 / 1 (38,1%, 28,4% și 9,1%, respectiv), EASI75 (61%, 44,5%, 10,4%, respectiv) și EASI90 (37,7%, 23, 9% și 3,9%). 65,8% dintre pacienții din grupul tratați cu 200 mg, 62,7% din grupul tratați cu 100 mg și 53,8% din grupul placebo au prezentat efecte adverse. Cea mai frecventă au fost greață în grupul de 200 mg, nazofaringită în grupul de 100 mg și dermatită atopică în grupul placebo. Au fost observate efecte adverse grave în grupurile de la 200 mg, 100 mg și placebo la 1,3%, 3,2% și, respectiv, 1,3% dintre pacienți. Un caz de herpangină și pneumonie în grupul de abrocritinib de 100 mg au fost considerate legate de tratament. Doi pacienți din grupul tratați cu Abrocitib 200mg au dezvoltat Herpes Zoster și doi pacienți din grupul tratați cu abrootinib de 100 mg dezvoltate Eczema Herpeticum. În plus, în grupul tratat cu 200 mg, a existat o scădere a numărului de trombocite la doi pacienți și trombocitopenie la 5 pacienți69.

Eficacitatea și siguranța abroocitinibului este studiată în adolescenți pe termen lung ( NCT0379667670; NCT0362776771; NCT0342282272).Există studii în curs de desfășurare care compară eficacitatea de abroocitinib orală cu dupilumab subcutanat la adulții cu DA (NCT0434536773, NCT0372047077).

GRANCITINIB ORAL

Gusaciinib (Asana Biosciences) este un inhibitor dual al VIA JAK și SYK, repetă oral . Într-un studiu de fază IB cu 36 de pacienți, a fost realizat EASI50 și o scădere a pruritului în aproape toate la 4 săptămâni de tratament cu doză de 20, 40 sau 80 mg. Un răspuns EASI75 a fost realizat la 63% dintre pacienții tratați cu 40 mg și 50% dintre cei tratați cu 80 mg la fiecare 24 ore, comparativ cu 22% din grupul placebo. Îmbunătățirea EASI a fost corelată cu o scădere a biomarkerilor cutanați Th2 și Th22.

un test IIb cu fază controlată cu placebo pentru a evalua eficacitatea și siguranța ASN002, moderată până la severă, inclusiv 220 de pacienți, este conștient de rezultatele (CNC0353195776) / 24h sau 0,15% / 24h, vehicul sau 0,1% cremă de acetonidă triamcinolonă la fiecare 12 ore timp de 4 săptămâni. Toate regimurile Ruxolitinib au demonstrat beneficiul terapeutic în săptămâna 4, dar care a produs o schimbare mai mare a EASI a fost gruparea Ruxolitinib 1,5% / 12H (71,6% față de 15,5% din vehicul). Pacienții tratați cu Ruxolitinib 1,5% / 12h sau la fiecare 24h au prezentat o mai mare îmbunătățire a EASI în comparație cu grupul tratat cu triamcinolonă 0,1%, deși diferențele nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. În plus, Ruxolitinib a reușit să reducă rapid și menținut pruritul, a fost bine tolerat și nu au fost observate reacții relevante la locul de aplicare.

În prezent, un test în faza I evaluă siguranța și farmacocinetica actualului Ruxolitinib la copii și adolescenți (NCT0325764478) și alte teste în faza III includ adolescenții (NCT0374563879, NCT0374565180).

Delgocitinib topical

Delgocitinib (CORECTIM®, Japonia Tutacco / Leo Pharma), un inhibitor JAK1, JAK2 și JAK3 , a fost dezvoltat ca un tratament topic al DA81. Studiile din faza I și II82,83 au demonstrat conceptul de eficacitate terapeutică în ceea ce privește gravitatea bolii și pruritului. Îmbunătățirea pruritului a fost observată după o zi la începutul aplicării delgocitinib, probabil datorită inhibării IL-31.

un studiu care evaluează eficacitatea și siguranța Delgocitinib a fost recent publicat 0,5% În unguent la 158 de pacienți japonezi de 16 ani sau mai mult cu DA moderată până la severă. Schimbarea medie procentuală a scorului EASI la 4 săptămâni de la început a fost de -44,3% în grupul delgocitinib și 1,7% în grupul care a aplicat vehiculul și rezultatele au fost menținute la 24 de săptămâni. Efecte adverse, în cea mai mare parte ușoară, la 4,7% dintre pacienții din grupul tratați cu delgocitinib și 1,9% dintre pacienții din grupul aplicat în grup. Cel mai frecvent efect advers a fost nazofaringita, urmată de erupția varicofiformă a kaposi și acne84.

0,5% Delgocitinib topical (CORECTIM®) a fost aprobat în Japonia pentru tratamentul DA85. Există studii în curs de evaluare a diferitelor concentrații (NCT0372572866) și incluzând pacienții pediatrici (NCT0382690187).

Alte

Există un studiu continuu prin evaluarea eficacității și siguranței ADHR0302, a unui inhibitor JAK1 (NCT0416289988), pentru tratamentul pacienții cu conferă moderat până la severă. Un alt studiu cu brepocitinib topic pentru rezultate ușoare până la moderate (NCT03903822) 89.

Alte aplicații în dermatologie

S-au utilizat JAKI pentru tratamentul altor entități dermatologice refractare la tratamentul în care activarea Pathway JAK / STAT are un rol-cheie, așa cum este detaliat în tabelul 1.

în testele de progres obținute de la ClinicalTrials.gov108.

CDSI: zona de dermatomieozită cutanată Index; Ck: creatin kinază; Clasi: zona de boală cutanată cutanată de lupus și indicele de severitate; CMV: Cytomegalovirus; CSAMI: Activitatea cutanată cutanată și instrumentul de morfologie; DM: dermatomiozita; Eich: boala grefă împotriva oaspetelui; HCQ: hidroxiclorochină; HS: Hidradenis supurativă; Les: Lupus sistemic eritematos; LPPAI: Lichen PopularParilar Index de activitate; MMF: Mofenolatul de mofetil; MTX: metotrexat; PDN: Prednison; PG: Gangrenosus pioderma; Sledai-2k: Lupus Erythematosus Sistematice Indexul bolii – 2000.

Concluzii

Disregularea lui JAK / STAT ar putea interveni în patogeneza multor boli dermatologice, inclusiv vitiligo, alopecia areata, psoriazis și da. JAKI ar putea fi folosit pentru a trata simultan diferite boli inflamatorii ale pielii cu asemănări patogenetice și căi de semnalizare comune, cu un profil de siguranță acceptabil.

În ceea ce privește psoriazisul moderat până la sever, tafaciinibul a fost evaluat în teste în faza I, II și III, care arată eficacitatea în special la doze de 10 mg / 12h, deși nu a fost aprobată de comisiile de reglementare. Datele recente sugerează că inhibitorii Tyk2 ar putea oferi rezultate promițătoare pentru tratamentul psoriazisului. Unul dintre ele, Deucecib, a arătat o eficiență maximă ca tratament oral pentru psoriazis până în prezent. Opțiunile terapeutice din DA sunt în prezent limitate, dar Jakis oral și topic au demonstrat rezultate pline de speranță, cu reduceri ale gravității DA și o îmbunătățire rapidă și marcată a pruritului și calitatea vieții. Recent, baricitinibul a fost aprobat pentru tratamentul dermatitei atopice moderate până la severe la adulți.

Jaki în viitor ar putea fi o alternativă terapeutică reală pentru unele boli inflamatorii ale pielii. Inhibitorii selectivi au un profil de eficiență / siguranță mai mare, în timp ce cele neselective sunt dezvoltate în principal la nivel local. Inhibarea mai multor semnale și, în special, de la răspunsul la interferon, ar putea determina o mai mare susceptibilitate la infecțiile și reactivarea virale; Deși în prezent, profilul de eficiență / securitate pare favorabil, mai multe studii sunt corecte pentru a evalua dozele optime pentru a optimiza eficacitatea, rentabilitatea și siguranța pe termen lung a acestei clase terapeutice în posibilele lor indicații dermatologice.

Conflictul de interes

c. Garcia-Melendo declară niciun conflict de interese.

x. Coveiró a primit taxe Novartis, Leo-Pharma și Almirall.

l. Puig a primit taxe și / sau a participat la studiile clinice sponsorizate de Abbvie, Almirall, Amgen, Baxalta, Biogen, Boehringer Ingelheim, Celgene, Gebro, Janssen, JS Biocad, Leo-Pharma, Lilly, Merck-Serono, MSD, Mylan, Novartis, Pfizer, Regeneron, Roche, Sandoz, Samsung-Bioepis, Sanofi și UCB.