Inflamația și insuficiența cardiacă: o relație complexă și bidirecțională (partea I) – Societatea Spaniolă de Cardiologie

Insuficiență cardiacă (CI) este o entitate multidimensională. În dezvoltarea și progresia sa, participă mai multe căi fizicatologice interdependente. Dereglarea neuroendocrină și dezvăluirea electromecanică joacă un rol recunoscut și sunt obiectivele multiplelor terapii care s-au dovedit a îmbunătăți prognosticul bolii la pacienții selectați. Cu toate acestea, din ce în ce mai mult relevanța altor modalități ca inflamația este din ce în ce mai identificată.

Purtăm și completăm această revizuire JACC în care ceea ce este la curent cu care știm despre relația complexă care există între inflamație și inimă în inimă eșec (IC). În această primă parte vom detalia cele mai cunoscute drumuri inflamatorii care sunt activate în IC.

Insuficiență cardiacă de interacțiune – inflamație

Exprimarea mai mare a efectului de deleție care poate avea inflamație în Inima este evidentă în miocardită. În aceasta, inflamația cauzei virale, toxice, autoimune etc. produce o daune miocardice, în general, care pot deteriora contractilitatea și pot precipita o cutie IC. Cu toate acestea, dincolo de miocardită, multiple studii au identificat că până la 2/3 dintre pacienții cu IC au markeri de inflamație ridicată. Această proporție este chiar mai mare la pacienții care prezintă o decompensare acută, este mai în mod constant legată de IC cu fracția de ejecție ventriculară stângă (FEVI) și este mai evidentă în stadiile avansate ale bolii. Inflamația pare să joace un rol variabil în diferitele forme de IC, iar activarea sa depinde de evoluția sa și de prezența altor comorbidități.

„Studii multiple au identificat că până la 2/3 dintre pacienții cu IC Ei au marcaje de inflamație ridicate „, spune @jclopezazor # blogsectuite it

, endoteliul și miocardul sunt capabili să elibereze markerii de stres care activează imunitatea înnăscută, favorizând eliberarea citokinelor proinflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală α (TNFa), interleukina 1 (IL-1) și Interleukin 6 (IL-6). Deși în o primă clipă inflamația favorizează adaptarea l sistem cardiovascular la condiții nefavorabile, activarea sa pe termen lung are un efect hexaric, evitând disfuncția endotelială și cardiacă și sporirea fibrozei și aminterului miocardic remodelat.

. @ JCLOPEZAZOR: „Ca răspuns la suprasarcina metabolică, hemodinamică și hiperactivitatea neurohormonală, endoteliul și miocardul sunt capabile să elibereze markeri de stres care activează imunitatea înnăscută „# Blogsectuite IT

Figura principală asociată cu această revizuire rezumă principalele piese de inflamație care sunt activate în IC. Activarea acestor căi favorizează remodelația adversă ventriculară și scăderea rezervelor contractile. Ele afectează, de asemenea, funcția endotelială și se corelează cu parametrii disfuncționali ventriculari drept și cu hipertensiunea pulmonară. Noi le detaliem mai jos.

a) Receptori de tip Toll și tipul de tip

Activarea sistemului imunitar înnăscut apare prin receptorii de tip TLL (TLR) și de tip NOD (NLR) . Funcția sa este de a recunoaște grupările moleculare cu o structură foarte conservată, așa-numitele modele moleculare, prin care apoptoza celulară și activarea mai multor rute inflamatorii dependente de harta kinazei și de factorul de transcripție nucleară KB (NF-kB). Aceasta produce eliberarea citokinelor, cum ar fi TNFa, IL-1, IL-6 și interferon gamma și activarea macrofagelor, neutrofilelor și limfocitelor. Există două grupe de modele moleculare: deteriorarea celulelor sau umede (specii citotoxice endogene generate în celulele deteriorate sau supuse condițiilor de stres, cum ar fi LDL oxidate, Gal-3), HSP 60, fibronectină etc.) și Modelele asociate cu Pampogeni (prezentă în principal în bacterii și viruși, cum ar fi lipopoliza, peptidoglicanul, fragmentele ARN și ADN-ul microbian etc.).

TLR sunt în cea mai mare parte ancorată în celularul membranei. Miocardiocitele și endoteliul exprimă în principal TLR2, 3 și 4. Din toate TLR, TLR4, care recunoaște lipopoliza bacteriană și HSP 60, este cel care are un rol mai recunoscut în procesele de inflamare cardiovasculare. Activarea TLR4, în modelele animale, este crucială în miocardită acută și în inflamație după o infarct miocardic acut.În timp ce activarea inițială are un efect citoprotector, supraexprimarea pe termen lung a fost legată de procesele adverse remodeled și disfuncția miocardică și cu dezvoltarea CI. Utilizarea antagoniștilor TLR4, cum ar fi Eritoreán, un analog al lipopolizei, sa dovedit a reduce concentrația de IL-1p și IL-6 și atenuează hipertrofia ventriculară asupra modelelor animale1.

NLR sunt în citoplasmă și sunt împărțite în mai multe grupuri funcționale. Printre acestea subliniază rolul NLR P3 la nivelul cardiac. NLR P3 are ca funcție principală, recrutarea moleculelor proinflamatorii care prin caspaza-1 activează prin clivaj proteolitic la IL-1β. Hiperația sa, așa cum vom detalia mai jos, a fost legată de remodelația adversă miocardă.

b) Factorul de necroză tumorală α

TNFa este cea mai cunoscută citokină inflamatorie. Acesta este secretat în principal de celulele sistemului mononuclear fagocitic, dar și prin țesutul de endoteliu, miocard și adipoză, printre altele. Expresia sa este activată de factorul nuclear NF-κB și NFAT. TNFa își exercită funcția prin îmbinarea a doi receptori (TNFR1 și 2), care poate fi găsită pe suprafața celulară sau solubilă în plasmă. TNFR1 exprimă în mod constant în majoritatea țesuturilor. Prin uniunea sa la TNFR1, orchestra TNFa eliberarea de IL-1, IL-6 și a altor citokine proinflamatorii, generarea de specii reactive de oxigen și monoxid de azot (NO) și produce semnale echilibrate de supraviețuire și decesul celular TNFR2 este în esență în celulele sistemului imunitar. Prin aderarea la TNFR2, TNFa modulează proliferarea și diferențierea celulelor. La nivel cardiovascular, prin decuplarea energiei prin inhibarea fosfolambană și ateaza de calciu a reticulului sarcoplasmatic (SERCA), L TNFa a avut un efect inotrop negativ, induce dilatarea și disfuncția ventriculară reversibilă și încurajează fibroza miocardică.

În studiile preclinice, sa demonstrat că inhibarea sa îmbunătățește clasa FEVI și funcțională. Cu toate acestea, două studii la pacienții cu IC sistolic în care un anti TNFa a fost comparat cu placebo (reînnoirea, care utilizează etanercept și atașați, care utilizează infliximab) nu a arătat beneficii clinice sau prognostic2.3. În plus, în studiul anexat, grupul de pacienți randomizați la infliximab la o doză ridicată a prezentat o rată a veniturilor mai mari de către IC. Acest lucru pare a fi explicat prin faptul că TNFa are, de asemenea, un efect citoprotector și antioxidant, fiind inhibarea excesivă cu doze mai mari de potențial de ștergere a infliximabului.

C) complexul interleukin 1

Complexul IL-1 include în principal IL-1 și IL-1β. Ambele sunt eliberate ca precursori inactivi (Pro-IL-1α și Pro-IL-1p) ca răspuns la activarea TLR și NLR, TNFa și NF-KB. După excizia sa enzimatică, ele se alătură receptorilor specifici care mediază funcția lor proinflamatorie: activați eliberarea IL-6, sinteza reactanților de fază acută hepatic și apariția febrei. Efectul său este inhibat de antagonistul receptorului IL-1 (IL-1RA). La un nivel endotelial, ele cresc aderența celulelor imune, favorizând migrația lor la țesuturi. Pe myocardul, funcția sistolică și rezervația contractuală scade prin decuplarea metabolismului de calciu, inhibarea canalelor de calciu tip L, sinteza ATP și desensibilizarea miocardiocitei în efectul beta-agoniștii. De asemenea, afectează funcția diastolică prin blocarea recapătării calciului, precum și a inhibării fosfolambanului și a alaselor de calciu al reticulului sarcoplasmatic (SERCA).

anakinra utilizează, un analog al IL-1RA, la pacienții cu pacienții cu IC sistolic În studii mici, sa demonstrat că îmbunătățește funcția sistolică și diastolică miocardică, consumul de oxigen și eficiența ventilației fără a arăta beneficii peste variabilele cu interes prognostic. La pacienții cu IC cu Fevi, Anakinra a demonstrat un beneficiu modest în capacitatea de a efectua exerciții pe termen scurt, dar inconsecvent în continuare pe termen mediu și lung4.5. Anakinra a fost, de asemenea, testat la pacienții cu venituri recente prin decompensarea CI. În studiul roșu-HART, pacienții cu venituri IC în 2 săptămâni înainte de incluziune au fost randomizați într-o 1: 1: 1 până la 2 săptămâni de tratament cu Anakinra, 12 săptămâni de tratament cu Anakinra și placebo.Pacienții care au primit 12 săptămâni de tratament cu anakinra au prezentat o creștere semnificativă, deși semnificativă a consumului de vârf de oxigen comparativ cu celelalte două grupe (+ 1,6 ml / kg / min), printre care nu au existat diferențe semnificative și o mortalitate la 24 de săptămâni foarte Mai mic: 6% comparativ cu 31% din grupul Anakinra 2 săptămâni, comparativ cu 30% din grupul placebo) 6. Deși aceste rezultate trebuie luate cu prudență, sugerează că tratamentul antiinflamator poate necesita o durată prelungită pentru a beneficia de beneficii.

o creștere și IL-1β a fost obiectivă la pacienții cu hematopoyesis clonal de potențial nedeterminat (cip ). Chipul este formarea purtătorilor de celule stem hematopoietice de mutații somatice care au ca rezultat subpopulații sanguine distincte genetic în același individ. Este un proces legat de vârstă, fiind excepțional la tinerii, dar relativ frecvent în ani (10-20% în mai mult de 60-70 de ani). Prezența cipului în concomitentă cu factorii de risc cardiovascular clasic a fost legată de o creștere a evenimentelor coronare și a accidentelor7. Genele multiple care reglează transcrierea genetică au fost legate de prezența cipului, printre care este TT2, implicată în modularea epigenetică. Deficitul de Tet2 într-un model murin al IC a fost legat de un grad mai mare de disfuncție miocardic demonstrat prin parametrii hemodinamici și ecocardiografici. Gradul de disfuncție miocardic a fost demonstrat dependent de activarea IL-1p mediată de NLR P38. Cipul a fost, de asemenea, legat de prognosticul IC. Într-un studiu observațional al pacienților cu IC issolic isolic, prezența cipului a fost asociată cu o creștere a riscului de deces din progresia și venitul prin decompensare acută9.

canakinumab într-un anticorp monoclonal față de IL-1p. În studiul de cântec demonstrat, utilizat la pacienții cu antecedent de infarct miocardic acut, reduceți concentrația proteinei C reactivi (PCR) și evenimentele cardiovasculare majore împotriva placebo. Două analize complementare ale acestui studiu au aruncat rezultate foarte interesante. Primul analizat modul în care răspunsul la Canakinumab a influențat incidența CI în urma ulterioară. Acesta a arătat pacienților care au răspuns la Canakinumab (nivelurile PCR sub 2 ng / ml), indiferent dacă au avut sau nu diagnosticarea anterioară a IC, au prezentat o reducere a veniturilor prin IC și deces datorită oricărei cauze10. În cea de-a doua sa opus că efectul Canakinumab a fost mai mare în cohorta pacienților cu deficit TT2 (3% total): au prezentat o reducere de 64% a incidenței evenimentelor cardiovasculare comparativ cu 15% din totalul cohortului11.

D) Interleukin 6

IL-6 este produs în principal de celulele sistemului imunitar, endoteliu și adipocite. Eliberarea sa este activată de IL-1p și TNFa prin NF-kB. Printre alte efecte, stimulează extinderea clonală a limfocitelor T și diferențierea limfocitelor B și este principalul responsabil pentru febră, anorexie și astenie care însoțesc sindroame inflamatorii acute. În plus, este principalul stimulent pentru eliberarea PCR și a altor reactanți de fază acută de hepatocite. Deși la tinerii indivizi produce răspunsuri echilibrate Pro și antiinflamator, la vârsta înaintată, un efect predominant proinflamator a fost evidențiat foarte dependent de prezența unor polimorfisme multiple alelice. Mai multe studii în modelele animale au demonstrat efectul lor deleteral la nivelul cardiovascular: perfuzia IL-6 produce disfuncție ventriculară reversibilă, crește rezervorul interstițial al colagenului și favorizează hipertrofia ventriculară. Înregistrarea biostat-CHF a inclus 2329 de pacienți cu IC în cea mai mare parte cu depresie FEVI și IL-6. Acesta a arătat că 56% dintre pacienți au avut un IL-6 înălțat. În plus, în plus, elevația IL-6 cu vârsta, FEVI conservată, o incidență mai mare a fibrilației atriale, toleranță mai gravă la exercițiu, funcție renală mai rea, concentrație mai mare de NT-PRNP, concentrația mai mică de hemoglobină și deficitul mai mare de fier. În plus, creșterea IL-6 a arătat să prezică în mod independent, mortalitatea și reintroducerea prin IC12.

IL-6 interferează, de asemenea, cu alte sisteme strâns legate de IC și prognosticul său. Induce expresia hepcidinei care, prin inhibarea ferosortinului 1, blochează absorbția de fier la nivelul mucoasei gastrointestinale prin favorizarea anemiei asociate cu inflamația cronică. Are un efect direct asupra metabolismului fosfocalcal, favorizând osteoporoza. De asemenea, are o influență asupra funcției renale, deoarece scade sensibilitatea la diuretice.Concentrațiile ridicate ale IL-6 în urină au fost legate de o reabsorbție de sodiu mai mare la nivelul tubularului distal și cu o funcție renală mai rea.

Există mai mulți anticorpi monoclonali împotriva IL-6, tocilizumabul fiind cel mai cunoscut . Deși nu este utilizat în mod specific la pacienții cu IC, efectul Toccizumab a fost evaluat pe parametrii cardiaci la pacienții cu artrită reumatoidă, în care sa demonstrat că creșterea tulpinii radiale și scăderea hipertrofiei ventriculare13.

E ) Galectin 3

GAL-3 este o lectină legată de funcția macrofică și neutrofilele, implicate în procesele de aderență, diferențierea și apoptoza celulară. Acesta este exprimat la nivel local în inimă, rinichi, endotelium și macrofage. La nivelul inimii, expresia sa este scăzută în condiții normale. Cu toate acestea, crește eliberarea sa de formă marcată la pacienții cu boli cardiovasculare ca răspuns la NF-kB, promovând activarea NLD și TLR (este un marker de stres celular), recrutarea de celule inflamatorii, fibroza interstițială și hipertrofia miocardiocitelor. Nivelurile sale sunt corelate cu alți markeri ai inflamației, cum ar fi metaloproteinaza matricea 3 și proteina chemotactică monocită 1 (MCP-1).

GAL-3 are o hârtie recunoscută în IC. Nivelurile sale au fost corelate cu markerii ecocardiografice de disfuncție diastolică, disfuncția ventriculară dreaptă și cu severitatea anumitor valvulopatii. A demonstrat o valoare pentru a prezice evenimentele adverse și mortalitatea la pacienții cu IC acute, cu o valoare predictivă mai mare decât NT-ProBNP. Măsurarea sa în serie prezice, de asemenea, apariția parametrilor de remodelare ventriculară și a progresiei simptomatologiei. Nivelurile scăzute (sub 20 ng / ml) sunt asociate cu o incidență mai mică a evenimentelor cardiovasculare și îmbunătățirea funcției ventriculare. În plus, a fost demonstrat că ocuparea forței de muncă în modelele de animale ale inhibitorilor GAL-3 pentru a preveni remodelarea adversă a fibrozei și miocardice.

f) superfamilia de IL-12

este în principal integrat de IL- 12 și IL-23. Funcția sa este modulară Răspunsul imun, servind ca o punte între imunitatea și adaptarea înnăscută. IL-12 stimulează răspunsul mediat de limfocitele colaborează TH1, producând o activare a imunității citotoxice celulare. IL-23 îmbunătățește activarea răspunsului limfocitei TH17, implicat în procesele inflamatorii cronice. Modelele animale recunosc rolul IL-23 în dezvoltarea miocarditei autoimune și a răspunsului posticarmam inflamator, precum și la activarea remodelării adverse miocardice. Cu toate acestea, rolul IL-12 nu este clar, deoarece, deși unele studii indică un rol delemant, alții atribuie o funcție de protecție. Anticorpul monoclonal comparativ cu IL-12 și IL-23, Ustekinumab, este utilizat în principal în psoriazis și boală inflamatorie intestinală. Într-un studiu clinic de 150 de pacienți cu psoriazis, USTEKINUMAB sa dovedit a se îmbunătăți cu o funcție de ventriculare a unui impact mai mare (tulpină longitudinală și cuplu ventricular și rezerva coronariană comparativ cu etanercept (anti-TNFa) și ciclosporină. În plus, a produs o reducere mai mare a IL-6 și NT-probnp14.

Rolul imunității adaptive

Imunitatea adaptivă cuprinde activarea limfocitelor împotriva recunoașterii antigenice specifice. Este capabil să înceapă căi complexe de imunomodulare care sunt destinate celor de imunitate înnăscută, formând un cadru interdependent și rafinat.

a) Activarea limfocitelor

în modelele animale IC, activarea limfocitelor După daunele miocardice acute favorizează protecția cardiacă și recuperarea. Cu toate acestea, pe termen lung pare să contribuie la disfuncția adversă remodelată și ventriculară. Polarizarea răspunsului limfocitelor pare a fi un factor determinant: remodelarea adversă miocardică a fost legată de creșterea limfocitelor T-CD 4+ și nu cu CD 8 + 15.

. @ JcLopezazor: ” Polarizarea răspunsului limfocitelor pare a fi un factor determinant: miocardul advers remodelat a fost legat de creșterea limfocitelor T-CD 4+ și nu cu CD 8+ „# Blogsectuite IT

b) autoanticorpi Cardiace

Antigenii proprii nu sunt detectați ca străini de corpul nostru datorită prezenței diverselor mecanisme care inactivează sau elimină clonele specifice ale limfocitelor care le recunosc. La aceasta se numește toleranță imunologică. Un eșec în căile de imunotoleranță duce la formarea limfocitelor autoactive, capabile să acționeze împotriva propriilor antigene.Anticorpii organospecifici cardiaci sunt direcționați împotriva antigenelor cardiace, cum ar fi troponina I, laminina, miozin, sodiu și potasiu, receptorii β1 adrenergici și proteinele mitocondriale, printre altele. Acestea au fost legate în principal de miocardită și cardiomiopatie dilatată, procesele în care se produce, printr-o creștere a citolizei miocardice, o creștere a expunerii limfocitelor B la acești antigeni. Prezența sa este excepțională într-o populație sănătoasă, dar sunt detectate la 60% dintre pacienții cu miocardită, cu până la 70% dintre pacienții cu IC avansat și până la 90% dintre cei care sunt susținuți de asistență ventriculară. Ei s-au dovedit a prezice evoluția către IC la persoanele asimptomatice cu rude cu cardiomiopatie dilatate, iar imunoadsorbția lor sau purificarea plasmatică îmbunătățesc parametrii hemodinamici și FEVI în studiile clinice mici.

TLR pare, de asemenea, joacă un rol în generația de a genera Linfocitele B Authorrective. Creșterea TLR asupra limfocitei B induce diferențierea și supraviețuirea, dar activarea sa persistentă favorizează formarea limfocitelor auto-reactive și eliberarea autoanticorpilor.

c) lanțurile ușoare ale imunoglobulinelor

P > Lanțurile de lumină Kappa și Lambda sunt secretate de limfocitele b mature. Acestea integrează lanțurile ușoare ale imunoglobulinelor, dar are și capacitatea de a activa rute inflamatorii specifice în forma lor liberă. Există o creștere policlonală a concentrațiilor sale în procesele inflamatorii cronice. În modelele animale, s-au dovedit că concentrațiile ridicate de lanțuri ușoare induce fibroză miocardică. În plus, într-un studiu prospectiv, pacienții identificați anterior introdus recent de IC cu prognosticul cel mai rău16.

referință

inflamație în insuficiența cardiacă. JACC State-of-the-Art Review

• Murphy SP, Kakkar R, McCarthy Cp, Januzzi Jl.
• J am Coll Cardiol 2020; 75: 1324-1340.

1. Ehrentraut h, Weber C, Ehrenttraut S, și colab. Receptorul de 4-antagonist de tip Toll-antagonist reducă hipertrofia cardiacă murină. EUR J Heart Fail 2011; 13: 602-10.
2. Mann DL, McMurray JJ, Packer M, și colab. Terapia anticicotokine orientată la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică: Rezultatele evaluării randomizate ale Etanercept la nivel mondial (reînnoire). Circulația 2004; 109: 1594-602.
3. Chung este, ambalatorul M, Lo Kh, Fasanmade AA, Willerson Jt. Randomizat, dublu-orb, plastic, pilot, pilot, anticorp monoclonal himeric la factorfa de necroză tumorală, la pacienții cu insuficiență cardiacă moderată la severă: rezultatele terapiei anti-TNF împotriva procesului de insuficiență cardiacă congestivă (atașați). Circulația 2003; 107: 3133-40.
4. van Tassell BW, Arena R, Biondi-Zoccai G, și colab. Efectele blocării interleukinei-1 cu Anakinra pe capacitatea de exerciții aerobe la pacienții cu insuficiență cardiacă și păstrează fracțiunea de executorie (din studiul pilot D-HART). AM J Cardiol 2014; 113: 321-7.
5. van Tassell BW, Buckley LF, Carbone S, și colab. Interleukina-1 Blocadă în insuficiență cardiacă cu fracțiune de rulare conservată: Argumentare și proiectare a insuficienței cardiace diastolice Procesul de răspuns Anakinra 2 (D-HART2). Clin Cardiol 2017; 40: 626-32.
6. van Tassell BW, Canada J, Carbone S, și colab. Blocarea interleukină-1 în decompensarea recent decompensată de insuficiență cardiacă: rezultatele redhart (recent decompensat de insuficiență cardiacă Anakinra de răspuns). Circ Heart Fail 2017; 10: E004373.
7. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, și colab. Agerial Hematopoiesis „asociat cu rezultatele anunțurilor. N Engl J Med 2014; 371: 2488-98.
8. sănătoși S, Oshima K, Wang și și colab. Hematopoieza clonală mediată de Tet2 accelerează insuficiența cardiacă printr-un mecanism care implică inflamamul IL-1beta / NLRP3. J Am Coll Cardiol 2018; 71: 875-86.
9. Dorsheimer L, Assm B, Rasper T, și colab. Asocierea mutațiilor care contribuie la hematopoieza clonală cu prognostic în insuficiența cardiacă ischemică cronică. JAMA CARTIOL 2019; 4: 25-33.
10. Everett Bm, Cornel JH, Lansescak M, și colab. Terapia antiinflamatorie cu Canakinumab pentru prevenirea spitalizării pentru insuficiența cardiacă. Circulația 2019; 139: 1289-99.
11. Svensson EC, Madar A, CD-ul Campbell și colab. Rezumat 15111: Hematopoiesia clonală condusă TET2 prezice răspunsul sporit la Canakinumab în studiul Cantos: o analiză exploratorie. Circulația 2018; 138: A15111.
12. Markousis-mavrogenis G, Tromp J, și colab. Clinica semnificativă a interleukinei-6 în insuficiența cardiacă: rezultă din studiul Biostat-CHF. EUR J Heart Fail 2019; 21: 965-73.
13. Kobayashi și, Kobayashi H, Giles Jt și colab. Asociația tratamentului cu Toccilizumab cu modificări ale măsurilor de la funcția regională ventriculară stângă în artrita reumatoidă, evaluată prin imagistica cardiacă de rezonanță magnetică. INT J RHEUM DIS 2016; 19: 1169-74.
14. ikonomidis I, Papadavid E, Makavos G și colab. Reducerea activității interleukinei-12 îmbunătățește funcția miocardică și vasculară cu factor de necroză tumorală – un antagonism sau ciclosporină în psoriazis. Imagistica Cardiovasc 2017; 10: E006283.
15. Larumanie F, Douin-Echinard V, Pozzo J, și colab. Celulele T CD4 + promovează tranziția de la hipertrofie la insuficiența cardiacă în timpul supraîncărcării cu presiune cronică. Circulația 2014; 129 (21): 2111-24.
16. Jackson CE, HAIG C, Welsh P, și colab. Lanțurile ușoare libere combinate sunt noi predictori ai prognosticului în insuficiența cardiacă. J am Cardio HF 2015; 3: 618-25.

Inflamație și insuficiență cardiacă: un raport complex și bidirecțional (și ii)