Cristina Morales Torres
Laboratorul de epigenetică pentru cancer, Institutul Francis Crick, 1 Midland Road, Londra NW1 1AT, Marea Britanie.
Cancerul este o boală clonală care apare dintr-o singură celulă. Această celulă acumulează mutațiile genetice sau modificările epigenetice, care induc o schimbare a modelului său de expresie, activarea oncogenelor și inactivarea genelor supresoare tumorale. Drept urmare, celula în cauză dobândește capacitatea de a prolifly și de a supraviețui deteriorării celulelor, provocând formarea unei tumori. Cu toate acestea, cele mai multe tipuri de cancer se caracterizează prin prezentarea unei heterogenități intratumorale mari, inclusiv mai multe subpopulații celulare cu diferite fenotipuri și proprietăți biologice (Figura1).
divid id = „12AB79301c”
Heterogenitatea intratumorală pe care o observăm este o consecință a soiului genetic intercelular și interacțiunea acestor celule cu micromediul care le înconjoară , Capabilă să inducă schimbări fenotipice prin mecanisme non-genetice. Combinația de modificări intrinseci și extrinseci din celulele în timpul creșterii tumorale generează subgrupuri de celule diferite diferite, care contribuie diferit la întreținerea tumorii. O mai bună înțelegere a mecanismelor responsabile de pornirea și menținerea heterogenității tumorale în celulele canceroase Tumora, este cheia de a proiecta strategii mai specifice și mai eficiente de tratament. În multe tipuri de cancer fenotipică și heterogenitate funcțională este asociată cu stări diferite de diferențiere celulară, ceea ce sugerează că modifică epigenetica în timpul creșterii tumorii pe care le-ar putea stabili celulare Ierarhii în masa neoplastică, care afectează potențialul proliferativ pe termen lung al celulelor canceroase. Potrivit acestuia, interesul nostru se concentrează pe elucidarea mecanismelor epigenetice implicate în determinarea care celulele păstrează potențialul proliferativ nelimitat și, prin urmare, capacitatea de a menține creșterea tumorală pe termen lung și ce celule dimpotrivă, pierd această abilitate printr-un proces de diferențiere. Lucrarea noastră dezvăluie că diferite tipuri de cancere prezintă o mare eterogenitate în exprimarea unei proteine de conector cromatină: Hang H1.0. În celulele capabile de auto-reînnoire pe termen lung și cu potențial tumorigenic, expresia H1.0 este puternic redusă, în timp ce celulele non-tumorigene au niveluri ridicate ale acestora. Analiza combinată a seturilor de date, aparținând pacienților cu diferite tipuri de cancer și modificări experimentale ale locusului H1.0 (H1f0) în celulele tumorale, relevă că modelul de expresie eterogenă al H1.0 este parțial datorită gradului diferit de metilare a unui amplificator al regiunii (amplificator ), care modulează dinamic expresia H1.0 în interiorul tumorilor. Folosind un sistem controlat pentru a modela eterogenitatea intratumorală funcțională (Scaffidi și colab., 2011), am arătat că menținerea potențialului tumorigenic a celulelor necesită tăcerea H1.0 pentru a evita pierderea capacității proliferative nelimitate prin diferențiere. mecanic, tăcerea lui H1.0 implică Deestabi Ling a interacțiunii dintre ADN și nucleozomi din regiunile bogate în adenine și gâu (la) și activarea coordonată a seturilor lungi de gene, vecinii dintre ele, ceea ce duce la activarea programelor transcripționale care susțin auto-reînnoirea celulelor canceroase și activarea efectelor oncogene ale urmăririi. Imagine: Data proteinei Base-1Aoi, afișate cu QUTEMOL (). 
O observație importantă este aceea Modificările exprimării genei indusă de pierderea de a fi derulantă sunt reversibile, iar configurația epigenetică care limitează potențialul proliferativ al celulelor, este restabilită când H1.0 este re-exprimată.
în mai multe tipuri de cancer, în conformitate cu inhibarea auto-reînnoirea celulelor carcinogene produse de expresia H1.0, pacienții care exprimă niveluri reduse de H1,0 au, de asemenea, o evoluție mai gravă pe care pacienții exprimă la înălțime Niveluri de H1.0.
În rezumat, rezultatele noastre descoperă determinanții epigenetici ai celulelor responsabile pentru susținerea tumorilor și identifică o componentă integrală a cromatinei ca regulator semnificativ al stărilor de diferențiere celulară în tumori. Propunem ca numai celulele insensibile la semne de diferențiere extracelulară, capabile să tacească permanent H1.0, pot acționa ca celule stem de cancer, auto-reînnoirea și menținerea creșterii tumorii și că acest mecanism este prezent în mai multe tipuri de cancer.
Odată cu examinarea viitoarelor scopuri terapeutice, rezultatele noastre sugerează că ar putea fi benefică să se dezvolte tratamente care vizează restabilirea expresiei H1.0 în toate celulele canceroase, care ar putea potența procesul de diferențiere celulară care apare în mod natural în timpul creșterii tumorii , evitând proliferarea pe termen lung a celulelor tumorale.
Lucrări originale: Turnuri cm, și colab. Linker Histone H1.0 generează eterogenitate intratumoră epigenetică și funcțională. Ştiinţă 2016 sep 30; 353 (6307). DOI: 10.1126 / Science.AAF1644