Creșterea interleukinei-1 beta, interferon gamma și factor de nechrozios tumorală alfa în ser și creier de șoareci infectați cu virusul encefalitei ecvine venezuen.
NEREIDA VALERO 1, Ernesto Bonilla 2,3, Light Marina Espina 1, Mery Maldonado 1,
Elsa Montero 4, Florencio Añez 1, Alevy Levy 1, John Bermudez 1, Eddy Meleán 1 și
Anais Nery 1.
DIV ID = „57F378DE47”> 1 secțiune a virologiei,
2 secțiunea de neurochimie, Institutul de Cercetări Clinice „Dr. Américo Negrette „, Facultatea de Medicină, Universitatea din Zulia,
3 Institutul Venezuelan de Cercetare Științifică (Ivic-Zulia) și
4 spital” Dr. Adolfo Pons „, Maracaibo, Venezuela.
Autor al corespondenței: Nereida Valero. Secțiunea de virologie, Institutul de Cercetări Clinice „Dr. Américo Negrette „, Secțiunea Postală 23. Facultatea de Medicină, Universitatea din Zulia. Maracaibo Venezuela. Tel. (0261) 3279847, Fax: (0261) 7597247, Cel: (0414) 3624181. E-mail: [email protected].
REZUMAT
DIV ID = „57F378DE47” Diferite eforturi au fost direcționate pentru a clarifica principalele mecanisme de protecție și recuperare în acute Infecții virale și rolul posibile al citokinelor implicate în răspunsul imun primar indus de o tulpină epizootică a virusului de encefalită ecvină venezueleană (EEV). În studiul de față, în acest studiu sunt determinate concentrațiile de interleukină-2 (IL-2) și interleukina-4 (IL-G), proinflamator (IL-1B) și factorul de necroză. Tumora -ALFA (TNF-a) În ser și creier de șoareci infectați cu virusul de la EEV la diferite perioade de infecție. Soarele NMRI Albinos infectate cu o suspensie (10 DL50) din tulpina Guajira a virusului EEV și a unui grup de control (fără infectare) au fost utilizați. În zilele 1, 3 și 5 post-infecție, sângele complet a fost extras de la șoareci pentru obținerea zerului și a creierului de perfuzie prealabilă, pentru obținerea omogenatei creierului. În ambele probe, s-au determinat tehnica IL-2, IFN-G, IL-4, IL-1B și TNF-A de către ELISA. O creștere semnificativă a fost observată (p < 0,01) în serul creierului și omogenizat până la prima zi, a treia și a 5-a post-infecție la concentrațiile IL-1B, IFN-G și TNF- A, în comparație cu grupul de control. Cuantificarea IL-2 și IL-4, nu a prezentat diferențe semnificative statistic în comparație cu comenzile. Aceste rezultate sugerează că IL-1B, IFN-G și TNF-A ar putea fi implicați în răspunsul imun timpuriu la virusul EEV în timpul infecției primare. DIV ID = „57F378DE47”> Cuvinte cheie: ecvine venezuen encefalită, citokine, sistem nervos central, ser.
Creșterea interleukinei-1 Beta, interferonul gamma și factorul de necroză tumorală alfa în ser și creier de șoareci infectați cu virusul venezuelan encefalită ecvină.
abstract
iv id = „57f378de47” Au fost direcționate eforturi considerabile de a clarifica principalele mecanisme de protecție și de recuperare în infecțiile virale acute Și, rolul posibil al citokinelor indold în răspunsul imun primar indus de o tulpină epizootică a virusului encefalitei ecvine venezuelean (Vee). Acest studiu a examinat nivelurile de interleukina 2 (IL-2) și interferon-gamma (IFN-g), interleukina 4 (IL-4) și citokinele proinflamatorii (IL-1B, TNF-A) în ser și creierul șoarecilor infectați cu virusul Vee care se culcă diferitele perioade post-infecție. Soarecii de sex masculin NMRI infectați cu o suspensie (10 DL50) din tulpina Guajira a virusului Vee și a unui grup de control (fără infecție) au fost utilizați. La una, 3 și 5 zile post-infecție, sângele întreg și creierul au fost extrase pentru a obține sere și omogenatele creierului, respectiv. IL-2, IFN-G, IL-4, IL-1B și TNF-A au fost determinate de ELISA. S-a observat o creștere semnificativă a nivelurilor de IL-1B, IFN-G și TNF-A (p < 0,01) în serul și homogenatele creierului la 1, 3 și 5 post-infecții , când este împărtășită cu grupul de control. Nivelurile IL-2 și IL-4 nu au prezentat nici o diferență statistică semnificativă în comparație cu comenzile. Aceste rezultate sugerează că IL-1B, IFN-G și TNF-A, ar putea fi implicați în răspunsul imunitar timpuriu la virusul Vee în timpul infecției primare. DIV id = „57F378DE47” Cuvinte cheie : Encefalita ecvină venezuenană, citokine, sistem nervos central, ser.
primite: 07-07-2006. Acceptat: 27-03-2008.
Introducere
iv id = „57f378de47” Imunitatea specifică în infecțiile virale este mediată de o combinație de mecanisme imune umorale și telefoane mobile . Anticorpii sunt produse și eficiente împotriva virușilor numai în timpul etapei extracelulare a duratei de viață a acestor microorganisme. Virușii pot fi extracelulari la începutul cursului de infecție înainte de a intra în celula gazdă sau în cazul virusilor citopatici odată ce acestea sunt eliberate din celulele infectate lizate, așa că la stadionul lor intracelular, aceste virusuri nu sunt detectate de anticorpi. Distrugerea sa este mediată de activarea mecanismelor care declanșează un răspuns celular (limfocitele T) care controlează infecția sau replicarea până la apariția unui răspuns umoral (limfocitele B) care favorizează sinteza anticorpilor specifici agentului de infectare; Cu toate acestea, aceștia sunt capabili să evite mecanismele imune ale apărării, contribuind astfel la patogeneză, atunci când suferă variații antigene, inhibând prezentarea antigene prin suprimarea genelor principalelor complexe de histocompatibilitate (CMH) și inactivați celulele imunocompetente, printre altele (1).
În sistemul nervos central (SNC), controlul infecțiilor virale este o lucrare complexă care este îndeplinită prin mecanisme care controlează și reglează dezvoltarea proceselor inflamatorii locali care include Barieră hemato-encefalică (BHE), cu o capacitate limitată de prezentare a antigenelor și modularea funcțională a reacțiilor imune prin gangliozide și astrocite. În mod normal, celulele din cadrul CNS nu exprimă antigene de clasa I sau clasa II ale CMH. T Celulele T activate în periferie, introduceți SNC în formă de antigen non-specifică ca parte a rutinei de supraveghere imunologică. Numai celulele T specifice pentru un antigen prezent în creier și măduvele spinării sunt reținute în interiorul SNC (2).
Unii autori au raportat o astfel de infiltrare a limfocitelor T, ca În encefalita Rasmussen (re), un sindrom autoimune care urmează frecvent un episod infecțios, care se manifestă prin atacuri epileptice care sunt refractare la medicamente și necesită eliminarea chirurgicală a regiunilor creierului afectate. Tabelul histologic al regiunilor menționate este dominat de limfocitele T Infiltrant Infiltrant care sunt poziționate frecvent în contact direct cu neuronii. Infiltrarea limfocitelor T citotoxice prezintă utilizarea parțială a receptorilor care indică un proces specific de antigen și reprezintă în prezent cea mai probabilă re. Similitudinea histomorfologică cu encefalita virală a fost discutată pe scară largă speculații. În timp, enterovirusurile, virușii Epstein-Barr, herpesul simplu și, de asemenea, citomegalovirusul au fost detectate în țesuturile creierului afectate. În faza finală, cauza infecțioasă dispare ca și pentru toate celelalte boli autoimune, cu o suspiciune de patogeneză virală (3).
Acest lucru a contribuit la considerarea conform căreia SNC și sistemul imunitar interacționează într-un anumit mod (4); Prin urmare, importanța cunoașterii mecanismelor legate de apărarea primară și specifică a gazdei înainte de o infecție virală.
Pe de altă parte, encefalita ecvină venezuen (EEV) este o infecție cauzată de un virus extrem de neurotropic aparținând genului alfavirus al familiei Togaviridae (6, 7) . Infecția virală de către EEV este transmisă de țânțarii Aedes Aegypti, Taenianchus (8), de către membrii familiei Culicidae și de familia Nematoceros din familia Simulidae; Rozătoarele, măgari, cai, bovine, lilieci, eventual păsări și câini, sunt considerate rezervoare ale virusului EEV (9).
IL-2 este un factor de creștere automată și paracrină care secretă limfocitele T activate și este esențială pentru proliferarea clonală a celulei T. Celulele T că sunt stimulate Prin IL-2, ele prezintă o creștere a citotoxicității și produc IFN-G YBY TNF-B, precum și factorii de creștere celulară B cum ar fi IL-4 și IL-6. IL-2 stimulează celulele NK care au o activitate citolitică crescută (11).
IFN-g (tip II) are o anumită activitate antivirală. Este secretat de aproape toate celulele T CD8 și de unele CD4 TS, în special cele ale subgrupului Th1. Este cel mai puternic activator de macrofage cunoscut. Expunerea la IFN-G crește considerabil activitatea antimicrobiană a macrofagelor și le determină pentru a secreta citokinele cum ar fi IL-1, 6, 8 și TNF-A; În plus, crește activitatea de la Th1 (11).
În legătură cu IL-4, principala sa sursă de celule este limfocitele CD4 + T din subpopularea Th2, precum și celulele mastoide activate și bazofilele. Acțiunile sale biologice includ stimularea reacțiilor mediate de eozinofiluri, celule mastoid, stimularea celulelor B pentru producerea IgE și suprimarea reacțiilor depind de macrofage. Anticorpii IgE joacă o hârtie în apărare mediată de eozinofile împotriva helmințurilor și a infecțiilor artropodelor. IL-4 promovează dezvoltarea celulelor Th2 în apărarea gazdei fiind responsabilă pentru inducerea și extinderea acestei subpopulații. Această citokină antagonizează efectele activării macrofagelor IFN-G, in acest mod inhibă răspunsul imun mediat de celule (1).
este cunoscută relativ redusă despre mecanismele patogene ale multor infecții virale; Prin urmare, în lucrarea de față, el a considerat studiind, la diferite etape, răspunsul imun mediat de citokinele Th1, Th2 și proinflamatorii care îndeplinesc cuantificarea acestora atât în ser, cât și în omogenizatul de creier de la șoareci infectați experimental cu virusul EEV.
Material și metode
Două grupe de șoareci NMRI albinos bărbați, 1-2 luni au fost folosite vârsta cu un rang de greutate de 25-30 de grame, obținut de la Bioteriotul Institutului Venezuelan de Cercetare Științifică (IVIC); care au fost hrănite „ad libitum” într-un mediu de temperatură constantă de 25 ° C. Fiecare animal din grupul experimental a fost infectat intraperitoneal cu 0,05 ml suspensie virală conținând 10 doze letale 50 (10 DL50) ale virusului, suspendate în soluție bovină salină cu 0,4%, steril (13) albumină bovină.
S-a utilizat tulpina Guajira a virusului EEV. Stocul virusului a fost preparat în celule Vero (celule renale ale maimuței verzi africane), la o multiplicitate de infecție de 1,0 UfP / cel. Titlul infecțiunii tulpinii inoculate a fost de 6,8×107 UFP / ml.
la 1, 3 și 5 zile după infectare, sânge complet a fost extras prin bunningul sinusului orbital al șoarecilor (n = 5 / grup × 5 studii) care a fost centrifugată la 10.000 g x 10 minute pentru obținerea zerului, împărțită în alicote și depozitate la -70 ° C pentru determinarea citokinelor. Ulterior, animalele au fost sacrificate prin dislocare cervicală pentru obținerea creierului, după perfuzie. Brain omogenizat s-au preparat în suspensii de 20% în tampon Tris-HCI de 50 mM pH 8, în funcție de greutatea acestuia. Aceste suspensii au fost centrifugate la 10.000 g × 5 minute la 4 ° C, din care au fost obținute supernatante pentru cuantificarea citokinelor.
IL-1B, IL-4, IL-2, TNF-A și IFN-G
Analiza statistică
Datele au fost analizate prin aplicarea programului statistic GraphPad 4.0 utilizând analiza varianței ( ANOVA), urmată de post-testul Bonferroni, având în vedere semnificativ valorile P < 0,05.
O creștere semnificativă a IL-1 B a fost observată (p < 0.001) la 1, a treia și a 5-a zi post-infecție la omogenizația cerebrală a animalelor infectate cu EEV (Ziua 1 PC = 622 ± 83,03 pg / ml; Ziua 3 pi = 872,4 ± 96,8 pg / ml; 5th pi = 720 ± 90,2 pg / ml), comparativ cu restul grupelor (figura 1).
iv id = „C2D1BA8E71”
fig. 1. Concentrațiile IL-1B în ser cerebrală și omogenatul de la șoareci infectați cu virusul encefalitei ecvine venezuenan.
DIV ID = „57F378DE47” Rezultatele obținute pentru concentrațiile de TNF-A au scăzut o creștere semnificativă (P < 0.001) în ser (Ziua 1 = 365 ± 66,91 pg / ml; Ziua 3 pi = 392,7 ± 84,14 pg / ml; Ziua 5 pi = 408,3 ± 76,95 pg / ml) și omogenizarea creierului (ziua 1, 960,52 ± 52,1 pg / ml; ziua 380 ± 49,3 pg / ml; Ziua 5 ° PI = 1334,9 ± 60,1 pg / ml), în grupul de șoareci infectați în toate perioadele PI (Fig.2), observând diferențele dintre răspunsul local și sistemic. DIV id = „57F378DE47”>
smochin. 2. Concentrațiile de la Serul Brain și Homogenat de la șoareci infectați cu virusul encefalitei ecvine venezuen.
DIV ID = „57F378DE47” Concentrațiile IFN-G la șoareci infectați cu virusul EEV , atât în serul (Ziua 1, 2930,0 ± 212,6 pg / ml; Ziua 3 PI = 1931,0 ± 233,2 pg / ml; Ziua 5 pi = 2422,0 ± 347,9 pg / ml) ca în omogenizatul creierului (ziua 1 = 2924,0 ± 190,9 pg / ml; ziua 3 = 2050,0 ± 320,2 pg / ml; Ziua a 5-a = 2706,0 ± 496,5 pg / ml) a arătat o creștere semnificativă (p < 0.001) în comparație cu comenzile lor respective. Această diferență este menținută în toate perioadele studiate, evitând că nu există nicio diferență în producția locală a acestei citokine în ceea ce privește concentrația sistemică (figura 3). Div i id = „57F378DE47”>
Fig. 3. Concentrațiile de interferon-g în serul cerebral și omogenizatul de la șoareci infectați cu virusul encefalitei ecvine venezuelean.
DIV ID = „57F378DE47” În legătură cu IL-2, au fost observate diferențe (p < 0,05) atunci când se compară grupul de omogenat al creierului animal neinfectat față de serul de animale infectați și neinfectați cu virusul EEV la 1, 3 și 5 zile PI (prima zi pI = 80,70 ± 15,54 pg / ml; a treia zi PI = 57,954 ± 10,89 pg / ml; a 5-a zi pi = 54,33 ± 6,88 pg / ml). În mod similar, au fost observate diferențe semnificative (p < 0,05) de omogenizare cerebrală a animalelor infectate cu EEV (PI = 52,43 ± 11,46 pg / ml; a treia zi Pi = 73,03 ± 28,86 pg / ml; Ziua a 5-a PI = 57,66 ± 26,36 pg / ml) în raport cu serul neinfectat și serul de animale infectate cu EEV la toate perioadele studiate (figura 4). DIV ID = „57F378DE47 „>
Fig. 4. Concentrațiile IL-2 în omogenizatul de ser și creier de la șoarecii infectați cu virusul encefalitei ecvine venezuelean.
DIV ID = „57F378DE47”> IL-4 nu a arătat diferențe semnificative statistic în timpul zilelor Studiat (Fig.5).
fig. 5.Serul și concentrațiile cerebrale homogenizate ale IL-4 la șoareci infectați cu virusul venezuelan Encefalita Encefalită.
DIV ID = „57F378DE47”> Discuție DIV ID = „57F378DE47”> Rezultatele prezentei anchete arată că infecția cu virusul EEV declanșează un proces inflamator la SNC de șoareci infectați cu acest agent viral caracterizat prin creșterea producției de citokine proinflamatorii, cum ar fi IL-1B și TNF -a, atât în ser, cât și în creier omogenizat. Așa cum sinteza crescândă a IFN-G a fost demonstrată, de asemenea, asociată cu această infecție, găsind-o în concordanță cu ceea ce este raportat de Greeder et al. (15) La șoarecii infectați cu virusul EEV, în care au observat că expresia genetică a acestei citokine este mărită în raport cu controlul acestuia.
Deși arbovirusurile sunt cea mai frecventă cauză a encefalitei, rolul exact al BHE este slab cunoscut; Cu toate acestea, creșterea permeabilității apare ca o componentă vitală a patologiei encefalitice virale (16)
Evenimente fiziopatologice care apar cu ruperea Bhe, ele sunt probabil comune multe forme de encefalită virală. Acest lucru sugerează că pot apărea schimbări similare la omul infectat cu virusul encefalitei de familiile Flavivirus și Togavirus, cum ar fi virusul West Nile sau virusul EEV (16).
în ultimul deceniu, Paul și colab. (17), acestea au referit la reglementarea naturală ridicată a răspunsului imun în SNC ca „privilegiu imunitar”, care se referă la un control activ al răspunsului imun în creier. În contextul parenchimului cerebral, celulele prezentatorului de antigen; Precum și alte celule de glia și neuroni de la sine, modulează răspunsurile celulelor T, orientate spre o funcție neuroprotectivă și la o măsură mai mică spre o funcție distructivă. În plus, se consideră că neuronii își posedă propriile strategii pentru a limita replicarea și răspândirea virușilor citopatici. Aceste strategii favorizează eliminarea non-citolitică a virușilor sau promovarea înființării unei infecții non-citolitice persistente. IFN-G este considerat un contributor important la eliminarea într-o manieră non-citolitică, deși este încă necesar să se determine ca acte (17). Hausmann și colab. (18) De asemenea, au fost demonstrate, în modele experimentale, că IFN-G joacă un rol important în rezistența gazdei împotriva infecțiilor cu SNC produse de virusul creierului. În plus, sugerează că IFN-G ar putea funcționa ca un factor neuroprotector care ar limita probabil pierderea neuronilor în cursul răspunsului imun antiviral din creier.
Concentrațiile IFN-G ridicate și susținute în ser de creier și omogenat observate în studiul de față sugerează conservarea integrității neuronale a modelelor mixt infectate cu virusul din EEV, Inhibarea difuzării virusului în SNC prin eliminarea sau clearance-ul și susținerea ipotezei că IFN-G joacă un rol critic în protecția împotriva acestei infecții.
în legătură cu acest lucru, Parra și colab. (19) A demonstrat rolul potențial al IFN-G ca mediator pentru a controla replicarea virală în oligodendroglias a secreției de șoareci cu deficiențe a citokinei menționate și infectate cu virusul hepatitei, tulpina JHM (JHMV). Acești șoareci au prezentat o simptomatologie clinică sporită și mortalitate asociată cu persistența virusului, demonstrând incapacitatea de a controla replicarea virală.
Alți autori au studiat rolul IFN-G, așa cum demonstrează Rodríguez și colab. (20), care a evaluat rolul IFN-G în protecția neuronală prin infecția cu SNC după deteriorarea induse de virus la șoareci IFN-G – / – G + / + cu Haplotip H-2B al complexului principal de histocompatibilitate (HMC ) și infectate intracerebral cu virusul pentru encefalita fermă. IFN-G – / – șoarecii dezvoltă persistența virală a celulelor gliale ale materiei albe și au prezentat demielinizarea asociată cu măduva spinării, care a determinat decesul și deficiențele neurologice severe la 16 zile de infecție în comparație cu controalele, evitând că IFN -G exercită a efectul neuroprotectoriv.
În același mod, producția de TNF-A a fost asociată atât cu efecte benefice și dăunătoare.În ceea ce privește acest lucru, acesta a fost raportat de către unii autori ca fiind benefic, deoarece trecerea serului de TNF prin bariera măduvei spinării, după o insultă a MISMA, permite un profil de citokină optim, specific în timp și regiune, blocând efecte dăunătoare, consolidând în același timp efectele benefice, care ar putea facilita restabilirea funcțională (21).
Cu toate acestea, pentru alți autori, ar putea fi dăunătoare așa cum este descris de Schoneboom și colab. (22), care a obținut niveluri ridicate de TNF-A în culturile de astrocite infectate cu virusul EEV. Într-un alt studiu, realizat de acești cercetători (23), a fost evidențiată o creștere a producției de gene multiple proinflamatorii între ele, astfel încât să sugereze că răspunsul inflamator indus de acesta ar putea contribui la neurodegenerarea infecției cu EEV.
În studiul de față, s-a observat o altitudine în concentrațiile serice ale TNF-A, care a crescut ca și zilele post-infecție au trecut; În creierul omogenizat, aceste concentrații au fost chiar mai mari, ceea ce ar indica o deteriorare potențial mai mare a SNC, probabil, provocând daune neurologice prin citotoxicitate celulară, modificarea permeabilității vasculare și, în consecință, o altitudine a ratei mortalității șoarecilor infectați.
IL-1b este o citokină proinflamatorică care acționează ca mediator într-un număr mare de patologii SNC. Este interesant de observat că în timpul infecției experimentale de către virusul EEV, IL-1b este capabil să inducă activitatea antivirală prin activarea și îmbunătățirea celulelor ucigașe naturale (NK) (24). În acest studiu, producția de ser și cerebrală ridicată la șoareci infectați de virusul EEV par să răspundă la activitatea antivirală a acestei citokine. Unii autori (25) raportează în serul de șoareci infectați cu virusul EEV și tratat cu melatonină (MLT), creșterea IL-1B și sugerează că joacă un rol relevant în rezoluția infecției. În același mod, Bonilla și colab. (26) au sugerat că o scădere a nivelurilor TNF-A, cu o creștere a IL-1B stimulată de MLT în creierul șoarecilor infectați cu virusul EEV, poate explica, printre alte aspecte, creșterea supraviețuirii animalelor infectate tratate cu mlt.
În rezultatele noastre, este evident că IL-4 nu a aruncat variații semnificative în concentrația sa, așa că este sugerat că infecția cu virusul EEV nu stimulează o imună imună Răspunsul depinde de standardul Th2 prin IL-4. Cu toate acestea, este necesar să se ia în considerare posibilitatea ca replicarea virală să fie mărită în timpul acestui studiu, suficient pentru a permite activarea mecanismelor imune necesare pentru exprimarea citokinelor menționate. Pe de altă parte, în studiile ulterioare, alte citokine aparținând acestor modele ar trebui evaluate pentru a determina dacă acest virus este cu siguranță capabil să inhibe producția citokinelor care intervin în răspunsul TH2.
Rezultatele obținute în studiul nostru arată că infecția cauzată de virusul EEV, activează producția de IL-1B, IFN-G și TNF-A în Brain omogenizat, eventual de producerea acestor citokine în țesutul cerebral, care, probabil, contribuie la o înălțime serică a citokinelor menționate, sugerând că acestea ar putea fi implicate în răspunsul imun timpuriu la virusul EEV în timpul infecției primare. Ea devine necesară, efectuează studii ulterioare care ajută la clarificarea creșterii producției de IL-1B și TNF-A și IFN-G, este produsul producției locale în SNC sau că ruperea Bhe permite trecerea lui Citokinele menționate mai sus și acest lucru contribuie la patogeneza infecției EEV.
divid id = „57F378DE47”> vă mulțumesc iv id = „57F378DE47” la Consiliul pentru Dezvoltarea Științifică și Umanistică a Universității din Zulia nr. CC-0141-05) și Fondul Național de Știință, Tehnologie și Inovare (Proiectul Fonaciit nr. 1998003550), prin finanțarea acordată.
referințe
1. Abbas a, Lichtman AJ. Immunologia celulară și moleculară, ediția a 5-a (SUA): Știința Elsevier; 2003, P 266-270, 356.
DIV ID = „57F378DE47”> 2. Griffin D. citokine din creier în timpul infecției virale: ceasuri la demența asociată HIV. J Clin Invest 1997; 100: 2948-2951.
3. Merkler D, Horvath E, Bruck W, Zinkernagel RM. „Viral Déjà vu” provoacă boală imună specifică organelor independente de reactivitate la sine. J Clin Invest 2006; 116: 1254-1263.
4. Fabris F, Sgarabotto D, Zaggia F, Francavilla F, Zaggia F, Cadrobbi P, Girolami A. Efectul unui singur curs de alfa-2b- Interferon la pacienții cu trombocitopenie imună legocitopenia idiopatică cu HIV și cronică. Autoimunitate 1993; 14: 175-179.
5. AGAMANOLIS D. Infecții ale sistemului nervos. Neuropatologie. Disponibil de la http://www.neuropathologyweb.org/chapter5/chapter5dViruses.html
7. Mathews J, Roehrig J. Specificitatea răspunsului imun al celulelor T-Helper Murine la diverse alfavirus. J Gen Virol 1989; 70: 2877-2886.
8. Cupp E, Scherer W, Lok J, Brenner R, Dziem G, Ordoñez J. Studii entomologice la un Enzootic Vee Vírus Focus în Guatemala. Am J Trop Med Hyg 1986; 35: 851-859.
9. Homan E, Zuluaga F, Yuill T, Lorbacher H. Studii asupra transmiterii virusului Vee de către un Simulidae columbian (Diptera). Am J Trop Med Hyg 1985; 34: 799-804.
10. Lukaszewski R, Brooks T. Proferul alfa pegilat este un tratament eficient pentru virusul VENEZUELAN ENCEFALIMA VENEZUEAN ENCEFALIMA și are efecte profunde asupra răspunsului gazdă la infecție. J Virol. 2000, 74: 5006-5015.
11. Stiluri D, Ter A, Praslow T. înmunologia Básica Y Clínica. 8VA EDICIÓN: Manualul El Moderno S.A. DE C.V; 1996, P 133-155.
12. Jones L, Bennett A, Moss S, Gould E, Phillpotts R. Activitatea celulelor T citotoxice nu este detectabilă la șoarecii infectați cu virusul encefalitei ecvine Venezuela. Virus Research 2003; 91: 255-259.
13. Lennette E. Principii generale Diagnosticul de laborator al infecțiilor virale și rahittice. En: Lennette e și Schmidt N. Proceduri de diagnosticare pentru infecții virale și rahittice. New York: American Public Health Association, Inc.; 1969. P 1-65.
14. Sapan C, Lundblad R, preț N. Revizuire. Tehnicile de testare a proteinelor colorimetrice. Biotechnol Appl Biochem 1999; 29: 1-14
15. Greeder F, Davis B, Zhou X, Chen SH, Finkelman F, GROUS W. Kinetica expresiei citokinelor și reglarea protecției după Infecția cu virusul ecvalitei ecvinei venezuelei clonate molecular. Virologia 1997; 233: 302-312.
16. Olsen a, Morrey JD, Smee DF, Sidwell RW. Corelarea între defalcarea bariera hemato-encefalică și rezultatul bolii de encefalită virală la șoareci. Cercetare antivirală 2007; Volume, nr. 104-112.
17. Paul S, Ricour C, Sommereyns C, Sorgeloos F, Michiels T. Tipul I Interferon Răspuns în sistemul nervos central. Biochemie 2007; 89: 770-778.
18. Hausmann J, Pagestecher A, Baur K, Richter K, Rziha HJ, celulele Staheli P. CD8 T au nevoie de Gamma Interferon pentru a șterge virusul bolii Borna din creier și prevenirea daunelor neuronale mediate de sistemul imunitar. J Virol 2005; 79: 13509-13518.
19. Parra B, Hinton D, Martin N, Bergmann C, Lin M, Yang C, STOHLMAN S. IFN-G este necesar pentru clearance-ul viral de la centrul nervos sistem oligodendroglia. J Inmmunol 1999; 162: 1641-1647.
20. Rodríguez M, Zoeklein L, Howe C, Pavelko K, Gamez J, Nakane S, Papke L. Gamma Interferon este esențial pentru clearance-ul și protecția virală neuronală în O tulpină susceptibilă de șoarece după infecția cu virusul encefalomielită a encefalomielitei de la encefalomielita murină. J Virol 2003; 77: 12252-12265.
21. Pan W, Zhang L, Liao J, CSsernus B, Kastin A. Creșterea selectivă a permeabilității TNFA pe bariera măduvei din sângele spinării după SCI. Jurnalul de Neuroimmonologie 2003; 134: 11-117.
22. Schoneboom B, Fultz M, Miller T, McKinney L, Greeder F. Astrocite ca ținte pentru infecția cu virusul encefalită ecvină venezuenană. J Neurovirol 1999; 5: 342-354.
23. Schoneboom B, Lee J, Greeder F. Expresia timpurie a IFN-alfa / beta și INOS în creierul șoarecilor infectați cu virusul encefalitei ecvine venezueleană. J Interferon Cytokine Res 2000; 20: 205-215.
24. Hupikar J, Dal Canto MC, Rabinowitz Sg. Protecția împotriva infecției virusului Encefalitei Venezuelan letale (Vee) prin supernatantul fără celule obținute din celulele splenice imune. J Neurol Sci 1990; 97: 143-153.
25. Valero N, Bonilla E, Pons H, Chacín-Bonilla L, Añez F, Espina LM, Medina-Leadertz S, García-Tamayo J. Melatonina Induce Modificări ale citokinelor serice la șoareci infectați cu virusul Encefalomyelitei ecvine Venezuelean. Trans R Soc Trop Med Hyg 2002; 96: 348-351.
26.Bonilla E, Valero N, Chacín-Bonilla L, Pons H, Larreal y, Medina S, Espina L. Melatonina crește interleukina-1b și scade factorul de necroză tumorală alfa în creierul șoarecilor infectați cu virusul venezuenan ecvina encefalomielită. Neurochem res 2003; 28: 687-692.