Notă metodologică
Aplicarea modelelor structurale marginale pentru a estima efectele Terapia antiretrovirală în 5 cohorte de seroconvers la virusul imunodeficienței umane
Aplicarea modelelor structurale marginale la efectele terapiei antiretrovirale în 5 cohorte de seroconverterieri HIV
Santiago Pérez -thoyosa, B; Ferrerosy Imaculate, C; Miguel A. hernand; Gemese
Școala Valenciană de Studii de Sănătate (Eves), Valencia, Spania;
Alacant, Spania;
Școala de Studii de Sănătate din Valencia (Eves), Valencia, Spania; Departamentul de Sănătate Publică, Universitatea Miguel Hernández, AlaCant, Spania;
CDPAR RegAmento Sănătate publică, Universidad Miguel Hernández, AlaCant, Spania;
DDEparty of Epidemiologie, Școala de Sănătate Publică, Universitatea Harvard, Boston, Statele Unite;
Egrupul de studii spaniole multicentrice a seroconferilor (a se vedea relația completă a membrilor săi din anexă)
Această lucrare a fost finanțată datorită ajutorului de cercetare FIPSE (Fundația pentru Cercetare și Prevenire a SIDA în Spania) Integrate de Ministerul Sănătății, Laboratories Abbott, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Merck Sharp și Dohme și Roche), (FIPSE 36349/02) și parțial la FIS (FIS 02/0639) și Ajutorul Școlii de Studii de Sănătate din Valenciană (EVES) 2005.
Management pentru corespondență
REZUMAT
Obiective: Metode convenționale au limitări pentru ajustare de către timpul dependent de timp Factori de confuzie pentru evaluarea eficienței populației a tratamentelor în studii observaționale. În această lucrare este prezentat un nou tip de metodologie, modelele structurale marginale (MEM) și eficacitatea terapiei antiretrovirale a activității mari (TARGA) privind incidența SIDA sau deces este estimată.
Subiecte și metode: Subiecții au fost identificați fără TARGA urmați din 1997 privind cohortele de seroconvers la virusul de imunodeficiență umană (HIV) al proiectului GEMES (grupul de studiu Seroconverter spaniol). Pentru a estima efectul asupra incidenței SIDA sau a decesului, parametrii unui MEM au fost obținuți printr-o regresie logistică ponderată pentru probabilitatea inversă. Estimarea greutăților sa bazat pe numărul de CD4, timpul de la seroconversie, sex, vârstă, categoria de transmisie și tratamentul anterior.
Rezultate: Cele 917 de subiecte eligibile au fost urmate pentru o medie de 3,4 ani, în care au fost respectate 139 de rezultate de interes. 42,1% dintre participanții au primit Targa în timpul studiului. Rata relativă a fost de 1,01 (interval de încredere (IC) de 95%, 0,68-1,49) prin intermediul unui model convențional de COX Non-Covariable și 0,90 (95% CI, 0,61 -1,32) utilizând un convențional Modelul Cox cu schimbarea covariaților în timp. Rata relativă de cauzalitate estimată de un MEM a fost de 0,74 (95% CI, 0,49-1,12).
Concluzii: Efectul benefic al TARGA găsit de MEM este bine stabilit, dar modelele convenționale nu le-au putut detecta. Utilizarea unui mem a permis reglarea corectă de variabila CD4, care este în același timp o variabilă de confuzie dependentă de timp și este afectată de utilizarea anterioară a tratamentului.
Cuvinte cheie: modele structurale marginale. Analiza supraviețuirii. Eficiența tratamentelor. SIDA.
Obiective: Obiective: Metode standard de evaluare a eficacității populației Tratamentelor în studiile observaționale au o limitare importantă pentru adaptarea aprobării pentru confuzii dependenți de timp. În această lucrare, descriu o abordare metodologică recent dezvoltată, modele structurale marginale (MSM) și o folosesc eficient eficacitatea terapiei antiretrovirale foarte active (HAART) asupra SIDA sau a incetorului de deces.
Subiecte și metode: Am analizat toți subiecții urmați după 1997 ca parte a proiectului GEMES (cumpărat de mai multe cohorte de seroconversorii HIV din Spania) și care nu l-au folosit HAART înainte de începerea urmăririi. Pentru a estima efectul HAART asupra incidenței SIDA sau al morții, am estimat parametrii unui model de COX structural marginal prin montarea unui model de regresie logistică cu probabilitate inversă. Estimarea greutăților sa bazat pe numărul CD4, timpul de la seroconversie, sex, vârstă, categoria de transport și tratamentul anterior.
Rezultate: 917 Subiecte eligibile au fost urmate pentru o medie de 3,4 ani și am observat 139 de evenimente. 42,1% dintre participanți au primit HART în timpul studiului.Rata evaluată estimată a fost de 1,01 (interval de încredere 95% (CI), 0,68-1,49) utilizând un model de COX fără covariate și 0,90 (95% CI, 0,61-1,32) utilizând un model de COX cu covariate dependente de timp. Raportul ratei de cauzalitate estimat pentru MSM a fost de 0,74 (95% CI, 0,49-1,12).
Concluzii: Efectul benefic al lui Haart estimat de MSM, dar în mare parte ratat prin metode convenționale, este în concordanță cu rezultatele studiilor randomizate anterioare. MSM este ajustat în mod corespunzător pentru numărul de covariate dependent de timp, care este atât un confuzitor de timp, cât și este afectat de tratamentul anterior.
Cuvinte cheie: modele structurale marginale. Analiza supraviețuirii. Eficacitatea tratamentului. SIDA.
adtin
La Lamada Terapia AntirretroViral de Gran Actividad (TARGA) Combina Al Menos 3 Fármacos, General General ONU Inhibidor de la Proteasa (IP) o inhibidor ONU Análogo Nucleósido de la Transcripttasa Inversa (NNRTI) JUNNTO CON 2 INHIHIHIHIHIHIDore Nucleósidos de la Transcripttasa Inversa (NRTI). Dos Ensayos Clínicos Han Mostrado Que La Targa, Compadada Con Un régimen Compueto POR 2 NRTI1,2, Reducere La Infidencia de Sida Y Muerte Entre Las Personal Infectadas Por El Virus de la Iunodeficiencia Humana (VIH). Sin Embargo, Los rezultatdos de Estos Esyos Clínicos de Corta Duración (Menos de un ño) Nu este autorizat Evaluar La Effacia A Largo Plazo de la Targa, UNA Terapia Que Debe Ser Tomada de Por Vida. POR Ello, SE Precizan Estudionionals Longitudineales Para Targa A Largo PLAZO Y FRENTE A DIFERENTES PLAZO Y FRENTE A DIFERENTES PLAZOS TERAPÉUTICAS3-6.
SIN EMBARGO, LA APLICACIÓN DE MÉTODOS ESTADÍSTICOS COVIIONALES PARASTUDIOS LONDITUDINALALES (P. EJ ., Regresión de Cox Con Variabile Cambiantes en El Tiempo) PUDERE PROPORTIONAR ELSETADORES SESGADOS DEL EFECTO CAUSAL DEL TRATAMIENTO7-10. Este sesgo aparece Cuando Hay Factores de Riesgo del Evento Que Cambian Con El Tiempo, fiul predictorelor Del Inicio del Tratamiento, Y Su Valor Está Afectado Por El Uso Previo de Tratamiento. En estudios de targa y sida, un bajo recuento de CD4 es indicatión de inicio de tratamiento que-uri asocia con UNAmenor SuperVencia (ES DECIR, ES UNA Variable de Confusión Deval del Tiempo); además, el recuento de CD4 está afectdo por el inicio del tratamiento. El Sesgo de Los Métodos APAIONALE APARECE AUUN AUSENCIA DE CONFUSIÓN (ES DECIR, INCLUSO SE SE HUBIERAN MEDIDO Todas Las Indicacions del Tratamiento) Porquste se deba un Ajuste Inapropiado de la Confusión Creada POR Variabile dependente del Tiempo Afectadadas POR El Tratamiento Previo.
descriere Unuevo Tipo de Metodología, Los Modelos Estructurales Margineales (MEM), Para Ajustar ApropiaDamente Variabile de Confusión Deval Del Tiempo Afectados POR El Tratamiento Previo. Los Parámetros de Estos Modelos Se Esty Mediante Ponderación Por Probabilidad Inversa.
se ha utilizado información Proveniente de las 5 cohorte de seroconvertores al vih del proyecto gemes (grupo de estudio multicoltrtrico español de seroconvertores) que hemos Descriere contalles con anterioridad11. Para este ANÁLISISE SE Eligió A Los 917 Sujetos Que en Enero de 1997, O en EN EN EN EN INCLUSIÓN EN LA CoHorte Si Esta Había Ocurrido Con posterioridad, No Habían Recibido Targa. Las Siguientes variabile SE Midieron Al Inicio del Seguimiento: Sexo, Edad, USO Previo de Terapia AntirretroViral (No Targa), Tiempo Desde La Seroconverssión Al Vih, Categoría de Transmisión (Hombres Que Mantienen Relinione SEXUALES CU HOMBRES, USUARIOS DE DROGAS POR VÍA PARENTERAL, Heterosexuale, Otros), CD4 Y Carga viral. El Seguimiento SE Organizator – en Intervalos Mensuales Y A CADA INTERVORI SE Le Asignó La Medición Más Reciente de CD4 y Carga viral. El CD4 SE Clasificó En 5 Grupos con Los Siguientes Puntos de Corte (50, 100, 200, 350 Células / μl). La CARGA VIRAL SE RECODIFICA DE ACUDO CO LOS PUNTOS DE CORTE HABIUNALES (400, 1.000, 10.000, 100.000 COPIII POR ML). La Variable Carga Viral No SE USÓ EN Nuestro Análisis Principal Porque No Está disponibil parados Los Individuos. EL USO DE TARGA SE RESUMIÓ RO UNA VARIABIENT Dicotómica con Valor 0 Para Los Messes Previos Al Inicio Del Tratamiento, Y 1 Para Los Meses Desde El Inicio de Tratamiento Hasta El Final Del Seguimiento. POR Tanto, Nuestro Análisis ES POR INTENCIÓN DE TRATAR, ES DECIR, SE ASUTE QUAANDO ONA PACIENTE INICIA TARGA Permanenta Siempre enla. SE Analizó El Tiempo Desde El Inicio del Seguimiento Hasta El Primero De Los Siguientes Eventos: El Diagnotico de Sida O Muerte, La Pérdida de Segimiento, O septiembre de 2004.
Modelele structurale marginale
Obiectivul analizei noastre este de a compara rata de incidență a SIDA / moarte care ar fi fost observată, dacă toți indivizii au inițiat TAGA la începutul urmăririi , cu rata de incidență a SIDA / moarte care ar fi fost observată dacă niciun pacient nu a inițiat TAGA în timpul urmăririi. Fiecare dintre aceste rate descrie o situație contrafferentică12 (adică o situație care nu a avut loc în realitate). Deoarece efectele cauzale sunt definite ca contraste ale situațiilor contrafricante, motivul pentru aceste 2 rate este o rată relativă cauzală.
Dacă inițierea etichetei a fost atribuită în mod aleatoriu la începutul urmăririi, relativul Rata observată ar fi un estimator consistent al ratei relative cauzale, deoarece tratatele și netratate ar fi interschimbabile. În schimb, în studiile observaționale, probabilitatea de a primi tratamentul se bazează, de obicei, pe caracteristicile subiectului. Pacienții tratati nu sunt de obicei interschimbabili cu cei netratați, astfel încât rata relativă observată să nu coincidă cu rata de cauzalitate relativă13. În studiile farmacoepidemicologice, această problemă este cunoscută sub numele de indicație prin indicare.
O soluție la problema confuziei este de a măsura toate caracteristicile pacienților care afectează decizia de tratament și riscul de SIDA / deces (de exemplu, Indicații de tratament) Pentru a estima rata relativă cauzală în rândul pacienților care au aceleași valori ale acestor variabile. Această metodă este cunoscută sub numele de stratificare. Modelele de regresie cu covariate sunt o versiune sofisticată a stratificării.
O a doua soluție la problema confuziei este de a măsura aceleași caracteristici ale pacienților de a estima probabilitatea ca fiecare individ să primească tratament (p., De exemplu, Targa sau nimic) pe care a primit-o în realitate. Greutățile semnalului sunt apoi calculate care sunt proporționale cu inversul probabilității estimate (similar cu ponderarea utilizată în unele tehnici de eșantionare14). Funcția greutăților este de a simula o „pseudopolare” în care fiecare persoană din populația originală este ponderată, astfel încât distribuția caracteristicilor pacienților este aceeași între tratate și a celor netratate la fiecare moment. Aceasta este, în absența confuziei reziduale în populația originală, tratatele și netratate sunt interschimbabile în pseudopolare și nu există nici o confuzie15. Această metodă este cunoscută sub numele de ponderare cu probabilitate inversă sau, în forma cea mai elementară, standardizare. Parametrii modelelor structurale marginale sunt estimate prin greutate prin probabilitate inversă8,13,16.
Cele două metode, stratificare și ponderare, oferă estimatori cu o interpretare cauzală numai sub condiția ca variabilele confundatoare pe care le au a fost măsurată corect. Deoarece este imposibil să se demonstreze conformitatea cu această afecțiune a absenței confuziei reziduale, studiile observaționale nu pot garanta validitatea cauzală a estimatorii acestora. Cu toate acestea, cercetătorii pot crește probabilitatea ca această condiție să fie îndeplinită dacă își aplică cunoștințele experților și analiza studiului. De exemplu, studiul nostru se înregistrează și încorporează în analiză majoritatea variabilelor indicatorului de tratament care sunt, de asemenea, factori de risc cunoscuți pentru SIDA.
Deși atât validitatea stratificării, cât și a ponderii depind de o afecțiune care nu poate fi verificată Empiric, ponderarea permite ajustarea corectă de variabilele confundante care se schimbă în timp și sunt afectate de tratamentul anterior (de exemplu, numărul CD4 în studiul nostru). Metode bazate pe stratificare, cum ar fi modelele de regresie convenționale (inclusiv modelul COX cu variabile în schimbare în timp), nu permit reglarea corectă a acestor variabile confuzoare, chiar dacă acestea au fost măsurate corect17. În acest articol, folosim un model de COX marginal structural pentru a estima rata relativă cauzală. Pentru a estima parametrii modelului structural marginal al COX8,13,16, se utilizează un procedeu împărțit în 2 etape.
în prima etapă este estimată pentru fiecare subiect probabilitatea de a începe tratamentul în fiecare interval ( O lună, în cazul nostru) folosind, de exemplu, o regresie logistică, în cazul în care variabila de răspuns este indicatorul utilizării tratamentului, iar covariații sunt factorii de risc care sunt asociați cu începutul tratamentului. Fiecare subiect contribuie cu cât mai multe observații, de la începutul urmăririi până la începerea tratamentului (probabilitatea de a fi tratată după începerea tratamentului este de 1 sub ipoteza că pacienții nu părăsesc TARGA odată ce a fost inițiată terapia).Aceste probabilități sunt folosite pentru a estima greutățile pentru fiecare subiect și luna.
În a doua etapă, un model de COX este ajustat cu variabila de schimbare în Targa timp și nici o altă variabilă schimbătoare în timp, ponderată de așteptat greutăți în stadiul anterior. Estimatorul ratei relative a SIDA / mortalității acestui model este un estimator consistent al ratei relative cauzale în condițiile de neconfuzie reziduală și corectă a modelelor din ambele etape. Pentru a facilita programarea, abordați modelul de COX ponderat printr-o regresie logistică ponderată, în care fiecare individ contribuie cu cât mai multe observații ca luni de urmărire. Raportul de șanse din această regresie logistică este bine abordat de riscul relativ instantaneu sau de rata relativă (TR) a modelului de COX, deoarece riscul de evenimente (SIDA sau deces) a fost mai mic de 10% la toate intervalele lunare.
Mai jos prezentăm o descriere mai detaliată a acestui proces în 2 etape. În studiul nostru pentru fiecare observație lunară T a fiecărui individ i, este disponibil un indicator al tratamentului pentru tratamentul AI (t) și Li (t) covariații (CD4 și încărcare virală), care sunt utilizate pentru a decide atribuirea tratamentului în luna t . De acum înainte, eliminăm subscriptul pe care-l al fiecărui individ pentru a ușura notația. Pentru a se referi la povestea unui de la începutul urmăririi până în luna, folosim o bară orizontală, adică Ã (t) = {a (0), a (1) … A (t) }, și același pentru L. L (0) reprezintă măsurile covariabile la începutul urmăririi (CD4, sarcină virală, pre-tratament, vârstă, sex și timp de la seroconversie). L (0) este inclus în L (t).
În mod informal, greutatea atribuită unui individ în luna T este inversul probabilității ca persoana să-și primească propria istorie de tratament de la începutul urmăririi până la luna t. Aceste pesos:
poate fi utilizat pentru a se ajusta de confuzia care determină variabilele L (t). Numeratorul este, informal, probabilitatea ca persoana să primească tratamentul (targa sau nimic) pe care el a primit-o cu adevărat în cursul lunii k.
Cu toate acestea, greutățile W (t) au o variabilitate excesivă, prin ce este recomandabil să le stabilizați. Stabilizarea poate fi realizată prin înlocuirea, pentru fiecare persoană-lună, numitorul 1 pentru probabilitatea de a primi propriul istoric de tratament de la începutul urmăririi până la momentul T fără condiționare în variabilele dependente de timp în L (t). Apoi, greutatea stabilizată este:
Pentru a estima probabilitatea numitelor SW (t), regam modelul de regresie logistică:
În cazul în care β0 (t) este modelat, de exemplu, cu un spline cubic restrâns (în exemplul nostru , Cu noduri în percentile 20, 40, 60 și 80, folosind valorile implicite ale Statei pentru Poltiții 0 și 100). Modelul este limitat la intervalele înainte de începerea tratamentului, A (T1) = 0, deoarece pentru restul probabilitatea de a primi tratament A (t) = 1 este egală cu 1 sub ipoteza noastră că „o dată tratată, întotdeauna tratate „. Probabilitățile estimate de acest model sunt utilizate pentru a calcula probabilitatea estimată ca un individ să fi primit propriul istoric de tratament L (0) de la începutul urmăririi până în fiecare lună.
pentru a estima cotele din Denominator, presupunem că decizia de a începe tratamentul în luna T depinde numai de valoarea bazală și cea mai recentă valoare a L, adică L (0) și L (t) și ajustați modelul regresiei logistice:
Rezultatele noastre au fost similare atunci când folosim ipoteze mai puțin restrictive, de exemplu, când modelul a inclus L (0) și cele trei Cele mai recente valori L (t), L (t1) și L (t 2), deci am decis să prezentăm cea mai simplă analiză.
Analog, greutățile SWC (T) sunt estimate pentru ajustare părtinirea de selecție cauzată de cenzura informativă. Pentru a face acest lucru, în loc să estimați greutatea ca probabilitatea de a fi tratată, greutatea este estimată ca probabilitatea de a fi cenzurat. Înmulțirea atât pesos, SW (t) și SWC (t), obțineți greutatea definitivă pentru fiecare persoană-lună. În cele din urmă, rata relativă a cauzalului este estimată de un model ponderat de COX sau, într-un mod aproximativ echivalent, printr-un model de regresie logistică ponderată. Estimatorii parametrilor modelului ponderat sunt estimatori consecvenți ai parametrilor unui model marginal structural. O descriere formală a modelului marginal de COX structurală poate fi găsită în lucrările lui Hernan et al7.18.
Pentru a compara rezultatele obținute cu modelul ponderat, au fost ajustate 3 modele logistice ne-ponderate.Primul include tratamentul variabil ca dependent de timp, dar nici un covariat (modelul brut). Al doilea adaugă la modelul anterior L (0), adică măsurile covariabile la momentul intrării în studiu. Al treilea adaugă modelul anterior Factorii schimbători în timp l (t). Modelul ponderat include aceleași covariile ca al doilea model ne-ponderat. Ratele relative și intervalele lor de încredere (CI) au fost estimate de 95%. În modelul ponderat, varianța robustă a fost utilizată pentru a se adapta prin corelația indusă de greutăți și, prin urmare, CI de 95% a ratei relative în modelul ponderat este conservator (acoperă mai mult de 95%). Analizele au fost efectuate prin programul STATA 9.0 și pentru modelul ponderat, instrucțiunile au fost urmate de mai puțini și colaboratori.
Rezultate
Tabelul 1 prezintă caracteristicile celor 917 de subiecți eligibili care au fost urmate pentru o medie de 3,4 ani. Au fost observate 139 rezultate de interes (88 de cazuri de SIDA și 51 de decese), ceea ce implică o rată anuală de 4.5 rezultate la 100 de persoane. În timpul urmăririi, 388 de subiecți (42,1%) au inițiat TARGA, ceea ce implică o rată anuală de incidență a TARGA de 21,3 la 100 de persoane; 87 dintre evenimente au fost prezentate în persoane netratate (incidența de 4,8%) și 52 în persoanele tratate (incidența de 4,3%). 39,8% din timpul de urmărire pe persoană a fost observat după începutul TARGA. Tabelul 2 prezintă factorii asociați cu o probabilitate mai mare de pornire a TARGA: sex feminin, nu folosesc medicament parenteral, interval lung de la începutul infecției cu HIV și nivelul scăzut al CD4 în urma ulterioară.
logistică Modele de regresie Pentru a estima începutul lui Targa și cenzura în fiecare lună au fost utilizate pentru a estima greutățile stabilizate. În figura 1 rata relativă (95% CI) este prezentată utilizând diferitele modele ne-ponderate: 1,01 (0,68-1,49) fără covariate, 0,80 (0,54-1,19) cu măsuri variabile la momentul inițial (sex, Tratamentul antiretroviral anterior, CD4 bazal, vârsta, ora din seroconversie) și 0,90 (0,61-1,32) cu măsuri covariabile la momentul inițial și schimbarea în timp (CD4). Rata relativă cauzală (95% CI) estimată de modelul ponderat cu covariate inițiale a fost de 0,74 (0,49-1, 12).
în modelul ponderat nu a existat nici o interacțiune semnificativă (p = 0,522) între Nivelul inițial al CD4 și Targa. Rata relativă cauzală (95% CI) a fost de 0,62 (0,26-1,34) pentru CD4 < 200, de la 0,74 (0,38-1, 43) pentru CD4 200-350, de 1,24 ( 0,56-2.74) pentru CD4 350-500 și 0,57 (0,25-1,31) pentru CD4 > 500 la începutul urmăririi.
Când modelele au fost ajustate în cele 437 subiecte pentru care au fost disponibile măsurători ale încărcăturii virale, ratele relative estimate (95% CI) au fost de 1,00 (0,68-1,49) în modelul non-covariable, 1.02 (0,63-1,66) în model cu schimbare variabile în timp și 0,54 (0, 24-1,26) în modelul ponderat.
Discuție
Studii de cohortă observaționale, cum ar fi proiectul GEMES, completează informațiile privind eficiența furnizate de studii clinice deoarece reflectă mai bine condițiile reale de aplicare a tratamentelor. Utilizarea modelelor structurale marginale ne-a permis să estimăm efectul net al etichetei în progresie la SIDA sau la moarte după ajustarea corectă de factorii confuzi dependenți de timp.
Chiar dacă IC Estorii noștri sunt mai largi decât cei observate în alte locuri de muncă care au folosit Mem 9,10, analiza noastră confirmă efectul benefic al TARGA: o reducere a incidenței SIDA sau a decesului de 25% atunci când greutățile depind de povestea individuală de numărare a CD4 și 46% atunci când greutățile depind de istoricul sarcinii virale HIV individuale. Cu toate acestea, un model de COX convențional (nu ponderat) cu variabile dependente de timp a estimat o reducere de numai 10%. Acest efect față de nulitate se datorează parțial părtinitoarei de selecție care apare atunci când se utilizează o variabilă ca număr de CD4, care induce tratament și, în același timp, este afectată de acest lucru17.20. Rezultatele noastre sunt în concordanță cu estimările eficienței populației obținute de diferiți autori3-6 care au utilizat metode bazate pe examinarea perioadei calendaristice ca o variabilă instrumentală a TARGA.
Una dintre principalele provocări ale metodei utilizate este necesitatea Pentru a estima în mod constant probabilitatea de inițiere a TARGA în fiecare interval (o lună, în cazul nostru). Acest lucru necesită înregistrarea longitudinală a covariaților pe care medicii și pacienții le folosesc pentru a decide începerea tratamentului.În cazul infecției cu HIV, ghidurile de pornire a tratamentului se bazează pe încărcături virale și, mai presus de toate, în valorile CD4, care a fost variabila în schimbul utilizată în analiza noastră principală. Alți factori care pot fi asociați cu începutul tratamentului au fost, de asemenea, incluse în analiza noastră (sex, categorie de transport, vârstă, timp de la seroconversie) 21. Deși alți factori de prognostici prognostici nu au fost disponibili, cum ar fi comorbiditatea sau alte probleme specifice, considerăm că cele mai importante au fost incluse în analiză.
Pentru a se asigura că estimatorii noștri nu depind de ipotezele ne-verificabile În ceea ce privește capacitatea noastră de a prezice probabilitatea de abandonare a tratamentului, adoptăm Convenția că odată ce pacientul intră în tratament, rămâne întotdeauna în ea. Un rezultat al acestei strategii este că estimările noastre sunt analoage cu cele ale unui studiu clinic, cu o analiză a intenției de a trata. În studiul nostru nu știm dacă există întreruperi și dacă acestea au fost motivate de respectarea slabă terapeutică sau prin decizia clinică. În studiile în care sunt disponibile aceste informații, modelele structurale marginale le pot folosi pentru a estima eficiența efectivă a tratamentului (nu efectul prin intenție de a trata), atâta timp cât probabilitatea întreruperii tratamentului poate fi estimată în mod consecvent. Este asociat cu timpul – factori de confuzie dependenți, cum ar fi numărul de CD4.
Spre deosebire de alte lucrări anterioare9, nu am găsit o interacțiune clară a tratamentului cu valorile inițiale ale CD4 la începutul studiului, deși acest lucru poate fi Datorită diferențelor în compoziția cohortelor. O limitare a activității noastre este că, atunci când se compară pacienții tratați și netratați cu Targa, acest ultim grup include tratate cu terapie antiretrovirală care nu sunt definite ca Targa. Când analiza a fost limitată la persoanele care nu au primit niciun fel de terapie antiretrovirală la începutul urmăririi, reducerea incidenței SIDA sau deces a fost de 40% (rata relativă de 0,61, 95% CI, 0,30 -1, 24). Acest efect este mai mic decât cel estimat anterior într-o cohortă elvețiană10, dar trebuie să se țină cont de faptul că analiza noastră nu a putut fi ajustată de sarcina virală (din cauza lipsei de date) și că compoziția cohortului elvețian este diferită de a noastră . În timp ce cohorta elvețiană este formată de subiecții HIV-pozitivi care primesc îngrijire medicală în centrele spitalicești, GMEMES4 include unele cohorte de seroconversori selectați în afara mediului spitalicesc, în centrele de informare și prevenire a SIDA înainte de 1996.
în rezumat, Acest articol a prezentat o aplicație a Mem la controlul confuziei printr-o indicație datorită variabilelor în schimbare într-o cohortă a pacienților cu HIV pozitivi. Deși MEM-urile permit estimarea efectelor cauzale, chiar și atunci când există variabile de confuzie dependente de timpul afectat de tratamentul anterior, ipotezele că acest tip de modelare necesită (informații fiabile, nu au fost măsurate variabile de confuzie, fără informații de cenzură și cu o specificație corectă a modelelor) nu sunt mai restrictive decât cele ale metodelor convenționale. Aplicarea MEMS în alte domenii de cercetare clinică și epidemiologică va contribui la evaluarea posibilităților acestei metodologii pentru a analiza efectele cauzale asupra studiilor observaționale.
Anexa 1. Grupul de studii spaniole multicentrice de seocover (GEMES)
Centrul Coordonator, Departamentul de Sănătate Publică, Universitatea Miguel Hernández: Julia del Amo, Ildefonso Hernández Aguado. Centrul de analiză a datelor, Școala Valenciană de Studii de Sănătate: Santiago Pérez-Hoyos, Ferreros Imaculat. Cohorte of the Spital Germans Trias I Pujol de Badalona: Robert Muga, Arantza Sanvicii, Bonaventura Clott, Jordi Tor. Cohort de Madrid-Sandoval: Jorge Del Romero, Paloma Raposo, Carmen Rodríguez, Solanad García, Vicente Soriano și grupul Seroconverters of the Madrid. Cohorte de CIP-uri din comunitatea Valenciană: Isabel Hurdado, Manoli García de la Hera, Ignacio Alastúre, Josefina Belda, Josef Tullen, Elisa Fernández, Concha Santos, TERESA Rata. Cohorta de centre de îngrijire a SIDA și prevenirea Barcelonei. Cohort Impeu: Patricia García de Olalla, Joan A. Caylà. Cohorta de închisori de Catalonia: Rafael Guerrero, Andrés Marco. Spitalul de pace Hemofilice Cohort: Manolo Quintana, Cristina González. Hemofilice cohorte de la Spitalul Vall d’Hebron: Isabel Ruiz. Cohorturi hemofile de la Virgen del Rocío de Sevilla: Rosario Pérez, José Miguel Cisneros. Cohorta de Institutul de Sănătate Publică din Navarra: Jesús Castilla.
bibliografie
1.Hammer SM, Squires Ke, Hughes MD, Grimes JM, Demeter LM, Currier Js, și colab. Un studiu controlat al a doi analogi nucleozidici plus indinavir la persoanele cu infecție cu virusul imunodeficienței umane și numărul de celule CD4 de 200 pe milimetru cubic sau mai puțin. SIDA Studii clinice Group 320 Echipa de studiu. N engl j med. 1997; 337: 725-33.
2. Cameron Dw, Heath-Chiozzi M, Danner S, Cohen C, Kravcik S, Maurath C și colab. Procesul randomizat controlat cu placebo a ritonavirului în boala HIV-1 avansată. Grupul de studiu Ritonavir HIV avansat. Lancet. 1998; 351: 543-9.
3. Detels R, Muñoz A, McFarlane G, Kingsley La, Margolick JB, Giorgi J, și colab. Eficacitatea terapiei antiretrovirale puternice la timp la SIDA și moarte la bărbați cu o durată cunoscută a infecției HIV. Investigătorii de studiu multicentric SIDA. Jama. 1998; 280: 1497-503.
4. Pérez-Hoyos S, del Amo J, Muga R, del Romero J, García o, Guerrero R și colab. Eficacitatea terapiei antiretrovirale foarte active în cohortele spaniole ale seroconverilor HIV: Diferențe prin categoria de transmisie. SIDA. 2003; 17: 353-9.
5. Bakiker A, Darbyshire J, Pezzotti P, Porter K, Rezza G, Walker SA, și colab. Modificări în timpul calendaristic, în riscul unor evenimente specifice de definire a primelor SIDA după seroconversia HIV, ajustarea riscurilor concurente. INT J Epidemiol. 2002; 31: 951-8.
6. Porter K, Bakiker A, Bhaskaran K, Darbyshire J, Pezzotti P, Walker As, și colab. Determinanți ai supraviețuirii după seroconversia HIV-1 după introducerea lui Haart. Lancet. 2003; 362: 1267-74.
7. Hernan Ma, Brumback B, Robins Jm. Modele structurale marginale pentru a estima efectul cauzal al zidovudinei asupra supraviețuirii bărbaților HIV-pozitivi. Epidemiologie. 2000; 11: 561-70.
8. Robins JM, Hernan Ma, BRUMBACK B. Modelele structurale marginale și inferență cauzală în epidemiologie. Epidemiologie. 2000; 11: 550-60.
9. Cole SR, Hernan Ma, Robins JM, Anastos K, Chmiel J, detes R, și colab. Efectul terapiei antiretrovirale foarte active la timp la sindromul imunodeficienței dobândite sau decesul utilizării modelelor structurale marginale. Am J Epidemiol. 2003; 158: 687-94.
10. Sterne Ja, Hernan Ma, Ledergerber B, Piting K, Weber R, Sendi P, și colab. Eficacitatea pe termen lung a terapiei antiretrovirale puternice în prevenirea SIDA și moartea: un studiu prospectiv de cohortă. Lancet. 2005; 366: 378-84.
11. GEMES (Grupo Español Multicéntrico Para El Estudio de Seroconversores). El Período de Incución del Sida en España Antes de la Terapia AntiRretroViral de Alta Effacia. Med Clin (Barc). 2000; 115: 681-6.
12. Neyman J. privind aplicarea teoriei probabilității experimentelor agricole: eseu pe principii, secțiunea 9. Știința statistică. 1990; 5: 465-80.
13. Hernan ma. O definiție a efectului cauzal pentru cercetarea epidemiologică. J Epidemiol Sănătate comunitară. 2004; 58: 265-71.
14. Horvitz DG, Thompson DJ. O generalizare de eșantionare fără înlocuire de la o populație finită. JASA. 1952; 47: 663-85.
15. Hernan Ma, Robins Jm. Estimarea efectelor cauzale din datele epidemiologice. J Epidemiol. Sănătatea comunității. 2006; 60: 578-86.
16. Hernan Ma, Hernández-Díaz S, Robins JM. O abordare structurală a părtinitoarei de selecție. Epidemiologie. 2004; 15: 615-25.
17. Robins Jm. Modele structurale marginale. Proceduri sau Asociația Statistică Americană, secțiunea privind știința statistică Bayesiană, p. 1-10. Alexandria: Asociația Statistică Americană; 1998.
18. Hernan Ma, Brumback B, Robins Jm. Modelele structurale marginale pentru estimarea efectului cauzal comun al tratamentelor non-randomizate. JASA. 2001; 96: 440-8.
19. Pestell Z, Hernan Ma, Wolfe F, Piting K, Choi H, Sterne Ja. Controlul pentru confuzie dependentă de timp folosind modele structurale marginale. Stata J. 2004; 4: 402-20.
20. Cole Sr, hernan ma. Capacitatea de estimare a efectelor directe. INT J Epidemiol. 2002; 31: 163-5.
21. Ahdieh L, Gange SJ, Greenblatt R, Minkoff H, Anastos K, Young M, și colab. Selectarea prin indicarea terapiei puternice antiretrovirale utilizează într-o cohortă mare de femei infectate cu virusul imunodeficienței umane. Am J Epidemiol. 2000; 152: 923-33.