ANÁLISIS INTERINO ENSYOS CLÍNICOS: UNA GUÍA METODOLÓGICA
Analiza intermediara in studiile clinice: A
Ghid metodologic
Sergio r Muñoz n, Shrikant i Bangdiwala
Analiza intermediară a datelor acumulate în studiile clinice este un aspect al monitorizării progresului studiului . Se face, de obicei, pentru a evalua dacă există diferențe semnificative în ceea ce privește eficacitatea între grupurile de tratament experimental și de control, pentru a decide dacă să se oprească sau deloc procesul prematur. Dintre multe motive pentru întreruperea timpurie a unui proces este considerația etică că subiecții nu ar trebui să fie expuși unui tratament nesigur, inferior sau ineficient. Metode statistice potrivite pentru efectuarea analizei intermediare, care permit controlul probabilității de respingere incorect a ipotezei nulă de diferențe de tratament, adesea nu sunt bine înțelese de cercetători. În acest articol, prezentăm o explicație intuitivă, non-matematică și revizuirea metodelor statistice pentru efectuarea analizei intermediare în studiile clinice împreună cu un exemplu ilustrativ de aplicare a metodelor pe un set de date ipotetice (Rev Méd Chile 2000; 128: 935- 41).
(cuvinte-cheie: protocoale clinice; design de cercetare; statistici & date numerice.
recibido el 27 de enero, 2000. AUCEPTADO El 23 de Marzo , 2000.
Financiado en Parte POR Granturi # 1980373 y 7980063 de Fondo Nacional de Ciencias Y Tec-
Br> Departamentul de biostatistică, Universitatea din Carolina de Nord la Chapel Hill, SUA.
Este Artículo Prezenta La Metodología Y Los Aspectos Relacionados Al Término Anticipada de la Visión de către ONE Investigador Clínico. el Objetivo Principal de Este ARTÍCULO ES Pedagógyo y Su Intención Es Ayudar Al Investigador Clínico A Enternder Los Principios Estadísticos de Monitorización Y Los Aspectos Que afectos La Interptención de los rezultatdos de un Ensayo Clínico.
ONU ESUYO CLINICO ES ONU estudio Experimental Diseñado Para Evaluar La Effacia de un tratamiento en seres uman o traiectorie Vés de la Compatioción de los rezultatdos en un Grupo de Pacientes Someridos Un tratamiento experimental experimental concurent ol reciben un tratamiento de control. En General, El Diseño de un Ensayo Clínico Considerații Aspectos Éticos Que SE RELAIONAN CON EL PACIENTE, Y POR LO TANTO INTERNOS ANALISIS INTERINOS PREDIOS AL TÉRMINO DE LA Recolección Total de los Datos definito para el estudio. EL Análisis Interino Realizado Sobre Los Datos Acumulados A ONU TIEMPO DADO, SE REALIZA DE DIFERENCIAS SMENTRATIVAS ENTRE LODO DETERMIENTOS LA POSIBILIDAD DE DETENER EU ESTUDIO EN ANTICIPADA1.
Razone Para UNA detención Anticipada de un Ensayo Clínico. Entre Las Múliples Razone Para Realizar El Análisis de DIFERINCIA DE ENCONȚARE DIFERENCIALE DE ENCONTARA ENTRE LOS TRATAMIENTOS RO ETAPAS TEMPRANAS DE LA DORNIÓN DEL ESTUDIO, COMO A LA VEZ LA RESIGURAIÓN ÉTICA DE QUE LOS PACIENTES NO DEBERÍAN ESTAR EXTAR A ONU tratamiento que mare Inseguro, Inferior O inecutivo2.
Las Razones Para un Término AnticipAdo de un Ensayo Clínico Puden Agruparse en Las Siguientes Categorías: (i) Considerații Reluionadas A LA Conduión General Del Estudio; (ii) considerații relaționadadă a la respueta clínica que se acumula durante el estudio; y (iii) información externa al estudio (tabla 1).
div id = ”
a considerarión primaria es que los pacientes Estudio de Esta Naturaleza, Confían En que el Estudio No SE Continuaría UN VEZ Que SE Encuentn Evidenciias Razonables de toxicIdAd Inacepetable, O Si La Diferencia Entre La Efibacia de Los Tratamientos Se Ha Estabacido Más Allá de la Debidiones Productor de Del Azar, O Si SE EVIDENCIA ONU FINAL DEL ESTUDIO PIN CONCLUZIURI CONCLUATE CLARAS. ONU estudio mal conduccido debido un Pobre Reclutamiento de Pacientes, Mala Asignación de Pacientes, Problema de Segimiento, de Adezión A Los Tratamientos, O De Manejo de Datos, Hace Que Muy Probabilă SE PRODUZCA ONU SESGO EN LA COMPLECIÓN HACIA EL EFECTO NULO Y DE ESTE MODO REZULTA ONU ESTUDIO CONUTO POENCIA Estadística Sub-Valorada. General, ESTE Tipo de Considerarions SE Evaluan Durante La Etapa de Disei del Estudio, Pero También Debenen Ser Contrastads Durante La Eucucción del Mismo. SE considerabile de fapt externos A Aquellos Que Están Más Allá del Control de Los Investigadores, Pero Estos Entran en Las deliberaciune del Lamado Comité de Monitorización de Datos Y de Seguridad (Board de monitorizare a siguranței).Aspectele legate de răspunsul la tratamente sunt cele care primesc considerație statistică și corespund celor prezentate în această lucrare.
Implicațiile termenului timpuriu al unui studiu clinic. Termenul anticipat al unui studiu clinic (înainte de termenul programat) are implicații atât asupra tipului statistic, cât și în diseminarea rezultatelor acestora. Printre implicațiile statistice, avem potențialul fapt că diferențele dintre tratamente sunt mici și, în acest fel, valorile P de semnificație statistică, estimările punctului și prin intervale de încredere trebuie să fie ajustate3-5 datorită acestor analize Apelați intermediari. Un arestat timpuriu al unui studiu crește variabilitatea estimării datorită numărului cel mai mic de evenimente observate, făcând ca efectele pe termen lung să fie puțin probabile. Termenul de studiu implică decizii complexe de la detenția de recrutare a pacienților, alocarea intervenției la pacienții deja randomizați la una dintre ramurile studiului, până la detenția completă a studiului. Acest lucru conduce, de asemenea, dificultăți în decizia privind modul în care și cui să difuzeze rezultatele; Procedurile de termen normal specificate în protocol ar trebui să fie accelerate și, dacă acestea nu sunt făcute din mod adecvat, aceasta poate afecta credibilitatea rezultatelor studiului în ochii comunității științifice și a participanților la studiu, care au acceptat în mod evident participarea în el.
TERMEN DE ADVANCE ȘI ROLUL COMITETULUI DE MONITORIZARE A DATELOR. Considerațiile de tip statistic corespund unuia dintre multele implicați în procesul de a decide pentru un potențial arestat anticipat al unui studiu clinic. Monitorizarea progresului unui studiu revine în mâinile așa-numitei comisii de monitorizare a datelor externe. Acest comitet este în general compus din medici clinici, epidemiologi, biostatistică, etic și alți profesioniști conexe, se întâlnesc periodic în timpul comportamentului de studiu și sunt responsabile atât pentru siguranța pacienților, cât și pentru recomandările privind potențialul termen anticipat al studiului6.
desene statistice. Cele mai multe studii epidemiologice necesită un design statistic care include o dimensiune a eșantionului fix, care este calculată astfel încât studiul să aibă o putere statistică suficientă pentru a detecta diferențele care au fost determinate ca fiind semnificative clinic. Cu toate acestea, acest tip de design nu este potrivit pentru studiile clinice, în mod esențial din cauza problemelor etice. Nu este considerat etic să așteptați până la sfârșitul unui studiu atunci când se observă reacții adverse, care să asigure o arestare în avans a studiului.
O alternativă la desenele cu dimensiunea eșantionului fixă sunt așa-numitele modele secvențiale , în care nu este specificat în avans numărul total de pacienți care să studieze. În acest tip de design, un grup de pacienți este recrutat, tratamentele sunt randomizate, iar după o urmărire, ipoteza este evaluată în studiu. Dacă nu se obțin rezultate semnificative, un al doilea grup de pacienți este recrutat, randomizat, urmărirea acestuia este testată și ipoteza este testată din nou. Din punct de vedere etic, aceste modele clasice secvențiale sunt mai bune decât dimensiunea eșantionului fix, deoarece permit un potențial arestat anticipat al studiului atunci când unul dintre tratamente este în mod clar mai mare decât celălalt. Cel mai mare dezavantaj al acestui tip de design secvențial este că atât costul total, cât și durata studiului sunt necunoscute, iar teorează dimensiunea maximă a eșantionului nu este limitată. Acest design poate fi utilizat în studiile cu răspuns imediat7.
În ultimele două decenii au fost propuse mai multe proceduri statistice alternative care să permită realizarea unor analize statistice interimare pe baza acumulării de date și la fel timp vă permit să mențineți nivelul specificat de semnificație. Analiza intermediară este definită ca o evaluare a datelor efectuată în timpul etapei de înscriere a pacienților, precum și în stadiul de urmărire și al cărui scop principal (printre altele) este de a evalua efectul tratamentelor. O analiză intermediară, eventual, eventual, la decizia de a opri studiul.
Dacă un studiu se oprește devreme, deoarece tratamentul experimental mărește incidența răspunsului negativ, atunci nu ar trebui să fie considerată a continua acumularea mai multor date , și nu ar trebui să existe alte considerații statistice care nu depășesc estimarea incidenței. Cu toate acestea, chiar și atunci când studiul nu este oprit devreme, ambele ipoteze și intervale de încredere necesită o ajustare pentru aceste analize anterioare.
Aspecte statistice în analiza internă și desenele secvențiale grupate. Soluția la problemele de mai sus este asigurată de proiectul numit „Design secvențial grupat” 8. Acest tip de design este destinat în special analizelor intermediare, deoarece permite controlul probabilității de eroare de tip I, care este cunoscută ca o consecință a succesiunii testelor statistice efectuate pe datele care au acumulat9. Utilizarea metodelor bazate pe probele de dimensiune fixă nu este adecvată deoarece nu permit corectarea nivelului de semnificație. Decizia statistică de a opri sau de a continua studiul se bazează pe secvența de testare statistică a datelor care se acumulează după evaluarea efectuată odată ce recrutarea fiecărui grup de pacienți a fost efectuată. În acest fel, un studiu care prezintă un beneficiu anulat neașteptat sau efecte adverse, obligă să se țină seama de o detenție timpurie a procesului.
Procedura generală a analizei secvențiale grupate necesită ca evaluarea tratamentului experimental împotriva Controlul într-o probă totală de subiecți n, se efectuează într-un număr pre-specificat de K ori și că subiecții N au fost randomizați în grupuri K de pacienți 2N fiecare (n = 2NK). Să presupunem că studiul începe cu pacienți 2N, astfel încât acestea să fie randomizați la fiecare dintre cele două ramuri ale testului. Decizia statistică de a opri studiul se bazează pe realizarea testelor statistice utilizând datele care se acumulează după evaluarea fiecărui grup de pacienți 2N. Problema este că această cerință este foarte restrictivă, deoarece datele sunt obținute continuu. Pe de altă parte, această formă de colectare și analiză a datelor implică având un răspuns imediat la tratamente.
LAN și DEMETS10 a propus o metodă bazată pe ceea ce au numit „funcția de cheltuieli”, care permite efectuarea unor teste statistice mai flexibile decât cele descrise mai sus. Procedura se bazează pe alegerea unei funcții A (T), numită „funcție de cheltuieli”, care specifică rata la care se dorește să cheltuiți probabilitatea totală de eroare de tip I. Presupunând că studiul începe la ora 0 și timpul Este terminat, este scala astfel încât t = 1, astfel încât funcția A (t) este construită astfel încât a (0) = 0 ya (L) = a. Această funcție oferă probabilitatea acumulată de eroare de tip I și vă permite să setați cantitatea de eroare pe care doriți să o cheltuiți pentru fiecare analiză. Creșterea A (TK) – A (TK-1) reprezintă nivelul de semnificație suplimentară utilizată la tk.
Există diferite criterii de selecție ale funcției de cheltuieli 11-13 care îndeplinesc condiția ca probabilitatea totală de Tipul I este a. Unele dintre cele mai frecvente alegeri sunt prezentate mai jos.
Numeric exemplu al aplicării funcțiilor de analiză și cheltuieli interimare. Prima considerație este statistica utilizată. Se presupune că ipoteza nulității este absența diferențelor dintre tratamente și că ipoteza alternativă este că există o diferență. Ipoteza alternativă este numită „o coadă” dacă este specificată direcția diferenței și ca fiind „două cozi” dacă nu este specificată direcția diferenței. Statistica utilizată este cea a Lograk13, care este echivalentă cu statisticile standardizate Z. În analiza intermediară K, ZK este calculată (K = 1,2, …., K). Pentru a ilustra metodologia, presupunem că avem un studiu pe termen lung de 24 de luni, cu o posibilă analiză intermediară la fiecare trei luni.
Funcțiile de cheltuieli luate în considerare în această lucrare includ cele mai comune proceduri de analiză secvențială Grupul, adaptat prin metodologia funcțiilor de cheltuieli propuse de LAN și DEMETS10. Pocock14 a sugerat o ajustare constantă pentru punctele critice fixe ale ONU legate de testele statistice repetate ale analizelor intermediare planificate. Punctele critice propuse de O’Brien – Fleming15 scade monotoneic cu K. Acest lucru este mai intuitiv și a fost că această procedură este destul de populară, deoarece nu este de dorit să se termine studiul în etapele apropiate la începutul studiului, cu excepția cazului în care diferențele dintre grupurile care sunt comparate sunt substanțiale. Demes și LAN16 propun o clasă generală de funcții de cheltuieli ATP, unde p > 0 este o constantă decât dacă < 1 corespunde cheltuielilor timpurii, Dacă = 1 este pentru cheltuieli liniare sau constante, și dacă > 1 corespunde cheltuielilor cu întârziere a AAA total. Tabelul 2 compară funcțiile cheltuielilor Pocock, O’Brien și Fleming și funcțiile de cheltuieli pentru p = 0,5; 1.0; 1.5, în ceea ce privește valorile aflate necesare în aspectul intermediar k pentru a îndeplini controlul nivelului de semnificație globală a unui A = 0,05.
din tabelul 2 arată că procedura Pocock implică niveluri de cheltuieli care diminuează procedura O’Brien și cheltuielile de la Fleming Niveluri care cresc de la un nivel foarte scăzut și că funcțiile de cheltuieli AAATP cheltuiesc în creștere în funcție de faptul dacă P > 1 op < 1.
Exemplu de aplicare a analizei secvențiale grupate în studiile clinice. Luați în considerare un studiu clinic în care participanții sunt repartizați la întâmplare la tratamentul experimental sau la un control. Să presupunem că există un număr specificat anterior de analize interne K în perioada de studiu și că decizia de oprire a studiului se bazează pe testele de semnificație statistică. În plus, presupune că decizia de a opri în avans studiul se bazează pe testele de semnificație statistice repetate după evaluarea fiecărui grup. Dacă T indică timpul de studiu, analizele intermediare sunt efectuate în T1 ori, TK, unde K nu este specificat și 0 < T1 < … iv id = „1639685317” tk „Tabelul 3 prezintă valorile ipotetice ale numerelor de evenimente observate în fiecare grup în cursul studiului, valoarea de Statisticile Lograk de fiecare dată, precum și valoarea nominală non-setată pentru statistici. Este important să rețineți că într-un studiu real, la momentul TK are doar informații anterioare în acel moment.
Grupurile de tratament 09B09D0FD9 „>
Grupurile de tratament sunt în mod constant diferite în toate perioadele de studiu și ating semnificația statistică nominală în timp t = 12. la măsura în care timpul Studiul are loc, numerele de evenimente din ambele grupuri se apropie, iar valoarea statisticilor Lograk scade. Decizia statistică a implicării semnificației. Pe baza valorii timpului tk nominal, care este comparat cu valoarea creșterii funcției de cheltuieli a tabelului 2, pentru o funcție de cheltuieli particulare și priori alese. Rețineți că, dacă nu există nicio ajustare prin teste repetate, semnificația statistică este atinsă în analiza intermediară la momentul t = 12. Cu toate acestea, în funcție de funcția de cheltuieli, iar atunci când se decide efectuarea analizei intermediare, semnificația statistică este atinsă la momente diferite, așa cum este ilustrat în tabelul 4.
Sub scenariul A, în cazul în care analizele intermediare sunt la fiecare 6 luni, una ajunge la semnificație în a treia analiză, la momentul t = 18 dacă utilizează funcțiile de cheltuieli (b) sau (e) Acest lucru „păstrează” A pentru analize târzii, dar nu atinge semnificația cu funcțiile cheltuielilor (a), (c), sau (d), care „împerecheată” la începutul anului. Cu scenariul B, se efectuează un aspect timpuriu la începutul studiului, dar aspectul ulterior se face la fiecare 6 luni; Toate funcțiile de cheltuieli, cu excepția (c) să atingă semnificația celei de-a treia analize, la momentul t = 15; Funcția de cheltuială (c) este o „ieșire timpurie” și, prin urmare, nu atinge semnificația statistică. În cele din urmă, în stadiul C, în cazul în care prima analiză intermediară nu se efectuează până la al nouălea lună de studiu de inițiere și apoi la fiecare 3 luni pentru două perioade și o analiză finală la 2 ani, rezultatele nu ating semnificația pentru funcțiile cheltuielilor timpurii (A), (c) și (d); Găsirea semnificației statistice numai la sfârșitul studiului pentru funcțiile de cheltuieli O’Brien-Fleming (B) și definite în (e). Rețineți că, dacă analizele interne sunt efectuate la fiecare trei luni (Tabelul 2), semnificația nu este obținută niciodată. Alegerea, atât funcția de cheltuieli, cât și frecvența și periodicitatea analizelor interne afectează semnificația.
Discuție
În această lucrare încercăm să oferim o explicație a necesității de a transporta Realizarea analizelor intermediare în studiile clinice, precum și pentru a ilustra punerea în aplicare a analizelor statistice. În plus față de considerentele de etică, analizele interimare pot duce la creșteri importante ale eficienței și, prin urmare, la scăderea costurilor de efectuare a studiilor clinice. Dacă nu se ocupă în mod corespunzător din punct de vedere statistic, rezultatul analizei multiple a informațiilor acumulate ar putea fi posibilitatea de a respinge fals ipoteza nulității orice diferență între tratamentele comparative.
Fotografia deciziilor Comitetului de monitorizare a studiului extern Pentru o posibilă reziliere anticipată a unui studiu clinic, utilizează informații statistice ca fiind una dintre cele mai multe considerații care sunt evaluate pentru a ajunge la această decizie dificilă și complexă.A fost intențiile acestei lucrări de a oferi într-un mod clar și accesibil considerațiile metodologice statistice, astfel încât comunitatea medicală care lucrează la cercetarea clinică experimentală poate fi apreciată.
Corespondența A: Sergio R Muñoz Navarro. Unitatea de epidemiologie clinică. Departamentul de Sănătate Publică. Scoala de Medicina. Universitatea din graniță. M. Montt 112, Temuco. Chili. Telefon: (56) 45-325744. Fax: (56) 45-325741. E-mail: [email protected].
1. Emerson SS, Fleming TR. Analiza intermediară în studiile clinice, oncologie 1990; 4: 126-36.
2. Jennison C, Turnbull B. Teste de grup secvențial și intervale de încredere repetate. Manual de analiză secvențială Vol 12 (Ghosh BK și SEN PK, EDS), Marcel Dekker LNC, New York, 1991; 283-311.
3. Emerson SS, Fleming TR. Extinderea parametrilor după testarea ipotezelor secvențiale de grup. Biometrika 1990; 77: 875-92.
4. Siegmund D. Estimare după teste secvențiale. Biometrika 1978; 65: 341-49.
5. Tsia AA, Rosnar GL, Mehta Cr. Intervale de încredere exacte după un test secvențial de grup. Biometria 1984; 40: 797-803.
6. Whitehead J. privind faptul că este statisticianul pe placa de monitorizare a datelor și a siguranței. Statistici în medicină 1999; 18: 3425-34.
7. Whitehead J. Designul și analiza studiilor clinice secvențiale. Halsted presă, New York 1983.
8. Din Mets DL. Aspecte practice în monitorizarea datelor: O scurtă revizuire. Statistici în medicină 1987; 6: 753-60.
9. Armitaj P, McPherson CK, Rowe BC. Repetate teste semnificative privind acumularea datelor. Jurnalul Societății Statistice Regale 1969; 132: 235-44.
10. LAN KKG, METS DL. Limitele secvențiale discrete pentru studiile clinice. Biometrika 1983; 70: 659-63.
11. Kim K, Mets DL. Proiectarea și analiza testelor secvențiale de grup bazate pe rata funcției de eroare de tip I de tip I. Biometrika 1987; 74: 149-54.
12. Hwang Ik, Shih WJ, de la Cani Js. Proiecte secvențiale de grup folosind o familie de funcții de cheltuieli de eroare de tip L. Statistici în medicină 1990; 9: 1439-45.
13. PETO R, PIKE MC, Armitaj P, Breslow In, Cox Dr., Howard Sv, Fata de masă, McPherson K, Peto J, Smith Pg. Proiectarea și analiza studiilor clinice randomizate care necesită observarea prelungită a fiecărui pacient. I. Introducere și design. B J Cancer 1976; 34: 585-612.
14. Pocock sj. Metode de grup secvențiale în proiectarea și analiza studiilor clinice. Biometrika 1977; 64: 1919.
15. O’Brien PC, Fleming Th. O procedură de testare multiplă pentru studiile clinice. Biometria 1979; 35: 549-56.
16. Din Mets DL, LAN KKG. Analiza intermediară: abordarea funcției de cheltuieli alfa, statisticile în medicină 1994; 13: 1341-52.