TDR alvos 6: Discovery de droga de condução para patógenos humanos através de integração intensiva de dados quimogênicos

Visualizações de rede esquemática nas visualizações de TDR6 e Sub-Graph: O composto ou as páginas de destino exibem agora uma visualização subgráfica contendo objetos na vizinhança da rede da entidade selecionada. Esses gráficos são construídos a partir de um gráfico de rede complexo de três camadas. Um esquema deste gráfico é apresentado no topo. Ambos os subgrafos de destino e compostos são sempre organizados da seguinte forma: os nós compostos (verdes) são conectados a alvos (laranja = patógenos; cinza = não-patógenos) através de bordas de bioatividade. Esses links retratam resultados positivos (verdes), neutros (cinza) ou negativos (vermelhos). Finalmente, destina a mapa para um conjunto de afiliações funcionais (anotações, nós azuis). No exemplo, o gráfico mostra um conjunto de inibidores conhecidos para uma aciltransferase humana (15). Essas bioatividades (todas positivas) são desenhadas como elos verdes entre os compostos (nós verdes) e o alvo (nós cinzentos para não patogênicos, nós laranja para patógenos). O gráfico destaca as oportunidades de reivindicação para aciltransferases de helmintos (linhas tracejadas, adicionadas manualmente para esta figura), com base em anotações compartilhadas com o alvo humano drodgable conhecido. O nó vermelho na camada de drogas indica o composto selecionado. Os tamanhos dos nó são determinados pelo número de conexões na rede (grau), enquanto as larguras de link de bioactividade (arestas) estão relacionadas ao número cumulativo de evidências experimentais para um determinado par de drogas (número de ensaios).

Exploração de compostos órfãos

As atividades dos compostos extraídos da literatura por curação aparecem na forma de ensaios baseados em alvo (link direto ao alvo) ou na forma de ensaios de base ou organismo integral. Na ausência de outras informações, essas últimas classes de ensaios não fornecem pistas para o alvo ou mecanismo de ação dos compostos. Durante o processo de atualizações de dados químicos em TDR6, identificamos compostos com efeitos fenotípicos relatados no organismo inteiro ou nos ensaios baseados em células, com base em suas classificações quimblicas. Esta informação foi utilizada para identificar os compostos ‘órfãos’ ativos contra um patógeno particular em exibições primárias ou secundárias à base de células, mas para as quais não há um ensaio baseado em alvo.

Os compostos órfãos no TDR6 podem ser Procurou qualquer espécie com dados de triagem fenotípicos disponíveis, dentro da página de pesquisa compostos. Isso permite uma maneira rápida de alavancar dados de ensaios de alta taxa de transferência, permitindo que os usuários iniciam suas prioridades de compostos com atividade conhecida contra um patógeno de interesse.

O modelo de rede integrado no TDR6 também é útil para identificar candidato alvos para compostos órfãos. Conforme descrito na publicação original (14), a vizinhança de similaridade química computada em torno de um composto órfão selecionado pode fornecer links indiretos a um ou mais alvos. Usando esta estratégia, realizamos prioridades alvo para todos os compostos órfãos no TDR6. Estas priorizações compostas orientadas à rede pré-executadas estão disponíveis para todos os organismos para os quais os dados de triagem fenotípicos estão disponíveis. Resumos globais mostrando todos os compostos órfãos para estes organismos estão ligados a partir da página “Resumo de dados” (consulte https://tdrtargets.org / datasummary e clique nas espécies de interesse). Um exemplo de priorização baseada em composto órfão para T. cruzi é mostrada na Figura 4. Considerando que as prioridades que a partir de um único composto estão disponíveis em cada página composto.

Atualizações e atualizações de dados

novos dados genômicos em Alvos TDR V6.1

Desde a publicação anterior do banco de dados de destino do TDR (13), vários genomas de patógenos foram adicionados. Uma lista detalhada é fornecida na Tabela 3, bem como on-line na página Resumo de dados TDR6 (https://tdrtargets.org / datasummary).

Dada a diversidade de organismos Integrado Metas TDR e, consequentemente, a variedade de fontes de dados necessário para cobrir toda a genomas; esforço substancial tem sido posta em padronizar os dados de análise e recuperação de informação a partir do genoma destes organismos. A maior parte do genoma completo EuPathDB Foram obtidos a partir de (18), GenBank (19), GeneDB (20), Wormbase parasita (21), GenoList (22) ou Mycobrowser (23). Uma descrição completa das fontes de genoma e dada na Tabela anterior Suplementar S1. Para atualizar os dados para organismos presentes na versão anterior de Metas TDR genes codificadores de proteínas de liberação atual de genomas eram ou mapeado para genes existentes nas Metas TDR, ou não entraram os novos registros. O mapeamento algoritmo utiliza uma combinação de condições para rastrear identificadores Gene através das versões e manter a identidade de genes: as somas de verificação de sequência correspondente (utilizando valores de 128 bits hash gerado pelo algoritmo MD5), nomes de gene ou identificadores e explosão (24) SE ou combinações perfeitas são encontrados. Depois de actualização de registos, o pipeline calcula propriedades físico-químicas que utilizam Pepstats (25), verifica se há domínios transmembranares com TMHMM (26), os péptidos de sinal com SignalP (27), e glicosilfosfatidilinositol Os pontos de ancoragem, usando PredGPI (28). O algoritmo descarta todas as sequências codificadoras não, os mais bem quaisquer pseudogenes, para evitar enganosa anotações e minimizar falsos pressupostos durante os fluxos de trabalho de priorização. A maioria dos TDR6, mencionado acima todas as tarefas de genoma integração e atualização foram quebradas no fluxo de trabalho automatizado para facilitar mais rápido atualizações em lançamentos futuros. Um esquema da actualização e Pipeline algoritmo mostrado na Figura Suplementar anterior S1. O Pipeline também automatiza o cálculo de anotações usando estratégias individuais ad hoc para diferentes anotações, contando com serviços web e APIs (apareceu no Kaas (29) Serviço de proteínas de mapeamento para Vias Metabólicas e ao Número da CE Classificação de enzimas, ou a OrthoMCL banco de dados e a ferramenta (30,31) para os grupos de mapeamento ortólogo a proteínas. a Pipeline também depende de computação contra bases de dados instalados localmente apareceu mais InterPro (32), utilizando InterProScan (33) para identificar domios proteicos Pfam () e mapear termos para vocabulários controlados e classificações (termos GO). recursos adicionais apareceu mais 3D estruturas e modelos estruturais foram obtidos a partir do Protein Data Bank (34), utilizando serviços web e baixado do site Modbase FTP (35), respectivamente.

Também o número de conjuntos de dados funcionais principais foram integrados nesta versão, incluindo (i) os conjuntos de dados transcriptomic que fornecem evidência de expressão de genes em estágios do ciclo de vida ou condições experimentais que são relevante para Drug Discovery (36-47) e (ii) os conjuntos de dados essencialidade derivado de dois agentes patogénicos Apicomplexan (P. berghei e T. gondii) (16,48), que fornecem informação de Estratégias Vital AUXILIAR prioritização.

Actualizações de dados Chemical

Para os compostos bioactivos, também, os fluxos de trabalho de actualização de dados foram automatizados para esta versão.A maioria dos compostos bioativos foi recuperada da libertação química do 24º (49), que contém alguns conjuntos de dados adicionais, como os de caixas químicas específicas de patógeno – caixas GSK Kinetoplastid (50), caixa de patogénio MMV (51). O processo de integração começa a partir de descrições da molécula (2D) no formato SDF, a partir do qual calculamos todas as impressões digitais compostas necessárias (necessárias para as pesquisas de similaridade / subestrutura composta) usando o CheckMol (52). O pipeline também calcula propriedades químicas adicionais, como o coeficiente de partição de octanol / água do logp e outros descritores estruturais usando XLOGP3 (53), e o Open Babel Tools Obprop e OBrotâmero (54). Outros dados relevantes foram obtidos ou calculados diretamente da estrutura composta, como os identificadores Inchi e Inchikey (55) usado para rastreamento composto; e outras regras padrão usadas em química medicinal e descoberta de drogas, como a regra de Lipinski de cinco (56) e a regra relacionada de três (57).

Após a integração em alvos de TDR, todos os compostos foram sujeitos Para todos os cálculos de comparação de similaridade química, utilizando ChemFP (58), que produz medidas de similaridade em pares com base no índice / distância do Tanimoto (59). Além disso, nós calculamos um mapa global (todo versus) de relacionamentos de subestrutura entre os compostos no banco de dados (x é uma subestrutura de Y; Y é uma superestrutura de X). Sabendo que o problema de encontrar os subgrafos comuns máximos entre moléculas é computacionalmente difícil, aplicamos uma abordagem heurística para encontrar subestruturas. O algoritmo obtém primeiro um subconjunto de possíveis moléculas candidatas, fazendo uso de impressões digitais calculadas anteriormente. Os candidatos devem ter impressões digitais correspondentes com a molécula de assunto. Uma vez obtida uma lista de candidatos, é feita a determinação de substrutura de atom-by-atom completo, é feita usando matchmol (52). Os dados disponíveis para compostos e as consultas que podem ser executadas em cada tipo de dados são resumidas na tabela 2. O peso molecular (MW) e a distribuição da área de superfície polar (PSA) para todos os compostos no banco de dados é mostrado na figura suplementar S2. / p>

curadoria e integração de dados de bioactividade

Como com compostos químicos, a maioria das bioactividades integradas em alvos de TDR vêm diretamente das fontes de dados a montante (por exemplo, químicas). Ao integrar dados de bioactividade, preservamos tanto a anotação do ensaio (por exemplo, a ensaio de redução de motilidade in vitro contra Brugia Malayi microfilária a 10 μm ‘) e o valor numérico e unidades associadas a atividades compostas (por exemplo, ‘80% de inibição’, ‘80% μm IC50 ‘, ’10 nm mic’), que são todos os campos pesquisáveis. Além disso, e para facilitar as consultas de usuário, as bioactividades relatadas foram usadas para agrupar compostos ensaiados em classes “ativas” ou ‘inativas’. No entanto, para minimizar o efeito de usar fronteiras duras ao redor de limiares arbitrários e aumentar a separação entre classificações ativas / inativas, também definimos uma área cinza indeterminada. Assim, os compostos marcando logo abaixo de um limiar arbitrário não são considerados inativos para fins de consulta e visualização.

Nem todos os tipos de atividade foram passíveis de classificação, no entanto. Apesar dos esforços na padronização desses dados de atividade, a interpretação das atividades dos compostos nessa escala é difícil, pois muitas vezes dependem do tipo de ensaio particular, as unidades relatadas e as condições específicas em que cada ensaio foi conduzido. No entanto, um conjunto significativo de tipos de ensaio pode ser automaticamente classificado em categorias ativas / indeterminadas / inativas com base em limiares de atividade. Para isso, todos os tipos de ensaio com relatórios > 100 000 (ver Figura suplementar S3 para uma atividade por ensaio de distribuição do composto) foram considerados para auditoria de atividade, embora apenas ensaios baseados em concentração (como IC50, KI ou Potência) foram considerados robustos o suficiente para tal determinação, porque os ensaios baseados em porcentagem (como% de atividade,% de atividade residual ou $ inibição) eram ambíguos em relatórios de bioatividade. Os limites usados para classificar as atividades para cada tipo de ensaio podem ser encontrados na Tabela 4, e a distribuição de compostos nessas classes de atividade é resumida na Figura 5.