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Dr. Victoria Hernández vice-medicina. Serviço de Reumatologia, Clínia do Hospital. Barcelona |
Inibição da interleucina 6 (IL-6) foi mostrada efetivamente em O tratamento de pacientes com artrite reumatóide (AR) refratário para metotrexato (MTX) e drogas inibitórias do fator de necrose tumoral (TNF). Atualmente, temos tocilizumab (TCZ), anticorpo monoclonal humanizado que inibe o receptor IL-6, embora outras drogas que também inibem o caminho IL-6 estará disponível em breve, incluindo Sarilumab (SAR), anticorpo monoclonal humano. TCCZ e SAR são unidos à forma solúvel e transmembrana do receptor de IL-6, bloqueando o sinal proinflamatório mediado por IL-6.
desde que a IL-6 é uma citocina pleiotrópica, com múltiplas ações produzidas por diferentes tipos de As células, os efeitos adversos produzidos pelo seu bloqueio incluem um amplo espectro.
em seguida, revisaremos os aspectos de segurança mais relevantes do bloco IL-6, bem como seus efeitos adversos mais frequentes.
Infecções
As infecções são o efeito adverso mais comum descrito com inibidores da IL-6, com uma taxa de 81/100 pacientes – ano e uma taxa de infecções graves de 4,5 / 100 pacientes no ano (1-3). Um risco aumentado de infecções graves foi descrito em pacientes com idade avançada (4), e com comorbidades como doença pulmonar crônica ou diabetes, entre outros (1). As infecções sérias mais frequentes são descritas: pneumonia, gastroenterite e infecção do trato urinário (1). A taxa de infecções graves é semelhante à dos pacientes com TR tratados com inibidores de TNF ou outros agentes biológicos, e permanece relativamente estável sobre o tratamento (5). Um aumento no risco de infecções oportunistas (0,23 / 100 pacientes – ano) não foi descrito, incluindo tuberculose, e nenhum caso de tuberculose extrapulmonar ou disseminado foi notificado (1,3,6). Embora as taxas de tuberculosis sejam semelhantes às da população em geral, antes de iniciar o tratamento com um inibidor de IL-6, o diagnóstico latente da tuberculose deve ser realizado.
IL-6 Inibidores produzem uma supressão dos valores de velocidade de sedimentação globular (VSG) e proteína C-reativa (PCR), que pode aumentar o risco de um atraso de diagnóstico em caso de infecção, pois podem permanecer na gama de normalidade, apesar da infecção (7). Em caso de cirurgia eletiva, recomenda-se evitar complicações infecciosas, para programar a intervenção cirúrgica entre duas doses de droga ou descontinuar uma administração.
Neoplasms
dados de ensaios clínicos Eles não mostram um risco aumentado de neoplasias, incluindo linfomas, em pacientes tratados com inibidores da IL-6 (3). A taxa global de neoplasias foi de 1,1 / 100 pacientes no ano (8), comparável à taxa descrita anteriormente em pacientes com AR (1,3 / 100 pacientes – ano; exposição 41.912 pacientes – ano), dos quais 62% receberam anti-TNF (9).
A taxa de incidência padronizada de neoplasias (excluindo o câncer de pele, não-melanoma) nestes pacientes em comparação com o banco de dados de farmacovigilância e epidemiologia dos Estados Unidos (vidente) foi de 0,80 (95% CI , 0,78-0,82) (1), não mostrando diferenças com a população em geral. Além disso, as taxas globais de neoplasmas permaneceram estável ao longo do tempo sem serem observadas aumentadas após a exposição prolongada (1).
Apesar de não ter um risco aumentado de neoplasia, o uso de inibidores não é recomendado. 6 em pacientes que têm tinha uma neoplasia nos últimos cinco anos (8). No entanto, mais estudos são necessários, incluindo dados da vida real, para determinar o risco real, constituindo os registros nacionais dos diferentes países uma ferramenta valiosa para isso.
Risco cardiovascular
pacientes com AR tem um aumento no risco cardiovascular (CV). Da mesma forma, altos níveis de IL-6 e PCR também foram associados, independentemente, com um aumento no risco de CV na população em geral, incluindo infarto do miocárdio (IM) e acidente vascular cerebral (ACV) (10, 11). Durante o tratamento com inibidores da IL-6, a diminuição da atividade inflamatória de pacientes com AR tem sido associada a um risco significativamente menor de eventos graves de CV (12). Assim, o IM (0,17 / 100 pacientes ano) e ACV (0.33/100 pacientes-ano) em pacientes com AR tratados com inibidores da IL-6 foram semelhantes aos descritos em pacientes com AR (1.13). Nem havia um aumento nos eventos CV ao longo do tempo. Os resultados de um estudo comparando o risco de eventos CV em pacientes AR tratados com inibidores anti-TNF vs IL-6 não encontraram um risco aumentado de eventos de risco de risco em Um medicamento com relação a outro (14). Além disso, os inibidores da IL-6 mostraram uma redução no risco da trombose, favorecendo uma menor incidência de eventos CV e, portanto, um benefício no risco de risco, de acordo com os dados descritos em estudos observacionais (13, 15).
imunogenicidade
O desenvolvimento da imunogenicidade nessas drogas, ambas administradas com outros modificadores anti-reumáticos de drogas (FAMES) concomitantes como em monoterapia, é baixa (16 ), tendo detectado níveis muito baixos de anticorpos anti-medicamentos nos diferentes estudos realizados (17). Esta baixa imunogenicidade provavelmente pode ser mediada por bloquear a IL-6, a citocina necessária para a estimulação de células B e a produção de anticorpos (18). Nenhuma correlação foi observada entre o desenvolvimento de anticorpos anti-drogas e a perda de eficácia ou a aparência de efeitos adversos (3.6).
Risco de exposição durante a gravidez
em pacientes em tratamento Com os inibidores da IL-6 que manifestam o desejo gestacional, o planejamento da gravidez é recomendado quando a doença inflamatória é controlada e tratamento descontinuado pelo menos 3 meses antes da concepção (19-21). Os inibidores da IL-6 são classificados como categoria C na classificação da FDA, embora os casos de anomalias congênitas tenham sido relatados, sugerindo que não há risco teratogênico. Não há dados sobre o uso dessas drogas durante a amamentação ou sobre o efeito da exposição paterna a essas drogas, embora seja improvável que seja prejudicial (19).
Alterações analíticas
As alterações analíticas são um dos efeitos adversos mais frequentes em pacientes tratados com inibidores da IL-6 e, geralmente, ocorrem nos primeiros meses de tratamento. A análise é recomendada (incluindo hemograma e bioquímica) a cada três meses durante os primeiros seis meses após o início do tratamento para descartar alterações analíticas. Em seguida, os mais frequentes são discutidos:
neutropenia
é geralmente dependente da dose, transitório e graus 1 ou 2. O desenvolvimento de notas de neutropenia 3 (500-1000 cel / mm3) ou 4 (< 500 cel / mm3) é muito menos frequente (4,1-7,8% e 0,6% dos pacientes, respectivamente) (1,3). No entanto, a presença de neutropenia grave não está associada a um risco aumentado de infecções (5.22). Como a IL-6 produz, fisiologicamente, um aumento nos neutrófilos circulantes, sua inibição pode ter o efeito oposto, produzindo um neutropenia aparente (23). De acordo com o grau de neutropenia, o ajuste da dose de droga (5) é recomendado.
elevação enzimática hepática
alanina e elevação de aspartato de alanina e aminotransferase foi detectada após o tratamento com inibidores da IL- 6, especialmente quando combinado com MTX (3). No entanto, na maioria dos casos, essas elevações são geralmente leves (menos de três vezes o limite superior do normal), transitório e geralmente são normalizados após o ajuste do tratamento. É recomendável realizar análises periódicas antes e durante o tratamento com IL-6 (24) inibidores. O ajuste do tratamento, incluindo a diminuição da dose ou a descontinuação transitória ou permanente do fármaco ou do concomitante, particularmente, MTX, anti-inflamatórios ou estatinas, deve ser considerado, se necessário. Nenhum aumento nas transaminases foi observado em relação ao tempo de exposição. Nenhum caso de hepatite ou alteração da função hepática não foi descrita.
Alteração do perfil lipídico
Aumentos dos níveis totais de colesterol, lipoproteínas de baixa densidade (LDL) foram descritas, Lipoproteínas de densidade (HDL), triglicerídeos e apolipoproteínas A1 e B (1,3,10), que podem ser observadas precocemente (6,25) sem aumentar ao longo do tempo (1). O aumento do HDL poderia contribuir para corrigir o índice atherogênico (colesterol / HDL), importante marcador prognóstico da doença CV. Em um estudo recente, foi descrito que a inibição da IL-6 produz uma alteração das partículas de HDL para uma composição mais anti-inflamatória, modificando, favoravelmente, o risco de CV (10). Além disso, a redução de moléculas com potencial trombótico, como fibrinogênio e dímero D (26).
Portanto, embora essas drogas estejam associadas a um aumento no nível de lipídios, esse aumento não foi associado com um aumento no risco de risco (1).
É recomendado monitoramento de níveis lipídicos a cada 4-8 semanas após o início do tratamento e, posteriormente, a cada 6 meses. Em pacientes com níveis lipídicos persistentemente altos, o tratamento com drogas hipolipemianas (1) deve ser considerado.
Outros efeitos adversos. A perfuração gastrointestinal
casos de diverticulite e perfuração intestinal foram descritas em pacientes com AR tratados com inibidores da IL-6. Este efeito pode ser devido ao bloqueio de IL-6, que tem um efeito homeostático nas células intestinais, embora um efeito associado ao tratamento concomitante com glucocorticoide (GC) (27) (27) também seja sugerido.
In Um estudo recente, uma maior incidência de perfuração intestinal foi descrita em pacientes tratados com inibidores da IL-6 com relação aos tratados apenas com fome (IRR 5.1 (2,2, 11,8)) ou outros biológicos (28). Com base nisso, a diminuição do tratamento concomitante com GC seria recomendada quando o tratamento é iniciado com inibidores da IL-6 para evitar um aumento do risco. A normalização dos valores de VSG e PCR durante o tratamento com inibidores da IL-6 pode atrasar o diagnóstico de diverticulite, aumentando o risco de complicações sérias, como perfuração e peritonite. Portanto, o uso de inibidores não seria recomendado de IL-6 em pacientes com uma história de diverticulite, e, aqueles em tratamento que submetem a aparência de novos sintomas abdominais durante o tratamento devem ser avaliados cedo para identificar sérias complicações, como perfuração gastrointestinal (28).
Conclusões
IL-6 Inibidores têm um perfil de segurança semelhante a outras drogas biológicas. Os efeitos adversos mais frequentes são infecções e alterações analíticas, como neutropenia, elevações de enzimas hepáticas e alteração do perfil lipídico. O possível risco de perfuração intestinal deve ser levado em conta. Dados de longo prazo mostram manutenção da segurança dessas drogas sem novos efeitos adversos foram detectados. No entanto, são necessários dados de vida mais real para completar o perfil de segurança em pacientes com comorbidades ou situações especiais (gravidez, fundo recente de neoplasia, entre outros).
Conclusões
O mais adverso mais frequente Os efeitos associados à inibição da IL-6 são infecções e alterações analíticas, como neutropenia, elevações enzimas hepáticas e alteração do perfil lipídico.
1. As infecções são o efeito adverso mais comum, sendo a pneumonia mais frequente, gastroenterite e infecção do trato urinário. Um aumento no risco de infecções oportunistas não foi descrito, incluindo a tuberculose, embora seja necessário realizar a triagem latente da tuberculose antes de iniciar a terapia com inibidores da IL-6. A aparência de neutropenia, geralmente grau leve é frequente. Nos casos de neutropenia grave, um aumento associado no risco de infecção não foi descrito.
3. A elevação das transaminases, geralmente de um grau ligeira e transitória, é frequente, e não associada à alteração da função hepática. Eles são geralmente normalizados espontaneamente ou após o ajuste do tratamento, incluindo medicação concomitante (MTX, anti-inflamatórios não esteróides, estatinas). 4. A alteração do perfil lipídico observado em pacientes tratados com inibidores da IL-6 não está associado a um aumento de riscos cv. No caso de os níveis lipídicos persistirem elevados, o início do tratamento com drogas hipolipemianos deve ser avaliado.
5. Um aumento no risco de neoplasias não foi detectado, incluindo o linfoma, embora o uso de inibidores da IL-6 em pacientes que tenham uma neoplasia nos últimos 5 anos.
6. O desenvolvimento da imunogenicidade é baixo e não está relacionado com a perda de eficácia ou a aparência de efeitos adversos.
7. A descontinuação dessas drogas é recomendada antes da gravidez, embora um risco aumentado de anomalias congênitas não tenha sido descrito.
8. O uso de inibidores da IL-6 deve ser evitado em pacientes com história de diverticulite devido a possível risco maior de perfuração intestinal.
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