referências bibliográficas

análise

imunopatogênese da doença hipertensiva gravídica

imunun-patogênese da hipertensão grávida

Alaín Alonso-Remedios, Maité Pérez-Cutiño, Dania F. de León Delgado

Universidade de Ciências Médicas de Cienfuegos. Cuba.

Resumo

A doença hipertensiva Gravidic constitui uma patologia obstétrica relativamente frequente. Nos últimos anos, o progresso foi feito na compreensão da patogênese da doença, sendo o sistema imunológico um dos atores de importância vital na aparência desse distúrbio. As células assassinas naturais de decíduos são um componente fundamental em remodelação vascular durante a formação da placenta. Quando há alterações nesta população celular, uma isquemia placentária que promove a liberação de fatores vasculares e mediadores de inflamação que promovem danos sistêmicos com o surgimento dos sintomas da doença é induzido.

Palavras-chave: pré-eclâmpsia; sistema imune; patogenia.

Abstract

Hipertensão grávida é para frequentar transtorno de promação. Os pesquisadores recentemente avançaram para entender esta doença da doença. O sistema imunológico desempenha um papel fundamental neste início de design. Células assassinas naturais deciosas são componentes fundamentais em remodelação vascular durante o desenvolvimento placentário. Quando as alterações ocorrem nesta população celular, a isquemia placentária é induzida a promover a liberação de fatores vasculares e mecanismos de inflamação que causam esses sintomas de doença.

Palavras-chave: pré-eclâmpsia; Sistema imunológico; patogênese.

introdução

A gravidez é considerada como um evento fisiológico e é recebido, na maioria dos casos, como um presente concedido à sexo feminino.1 No entanto, nesta fase, há inúmeras condições que constituem uma causa de morbidade e mortalidade materna.

pré-analâmpsia / eclâmpsia é uma doença de etiologia desconhecida em que uma hipóxia tecidual generalizada, particularmente aparece, com um impacto multissistêmico que afeta especialmente o rim, o fígado, os vasos sanguíneos e o sistema nervoso central. A hipóxia, por outras razões (hipóxica, anêmica), agravará ainda mais a situação do paciente, aumentando o dano à microcirculação.2

Tem havido aproximadamente 2.000 anos após a Paracelso descrever a doença pela primeira vez; No entanto, o progresso na compreensão da pré-eclâmpsia tem sido lento e apenas nos últimos 10 ou 15 anos mudou o conhecimento desse desobediente.3

A imagem clínica é caracterizada por figura de pressão, o systolic chega 140 mmHg ou mais e pressão diastólica de 90 mmHg ou mais, acompanhada de proteinúria; É comum que seja também Cefalea, Tinni, fosfens, edema, dor abdominal e / ou alterações laboratoriais. É conhecido como eclâmpsia quando, além disso, pacientes com doença gravídica hipertensiva apresentam convulsões ou status de vírgula na ausência de outras causas.4

Entre os fatores de risco conhecidos que predispõem à pré-eclâmpsia são: Nuliparidade, adolescência, mulheres Mais de 35 anos, a obesidade, hipertensão prévia arterial, gravidez múltipla, doenças crônicas, como diabetes mellitus, história de pré-eclâmpsia / eclâmpsia na gravidez, história familiar de pré-eclâmpsia e / ou ter sofrido eclâmpsia, entre outros fatores. 4

Recentemente demonstrou que durante a gravidez há uma remodelação das artérias espirais uterinas com invasão de células trofoblásticas, que é indispensável para uma irrigação placentária correta. Quando este fenômeno é deficiente, uma placenta isquêmica é obtida como resultado, que constitui um fator central na etiopatogenia da pré-eclâmpsia.5.6

Componentes do sistema imunológico, como macrófagos e células assassinas naturais uterinas (DNK de O assassino inglês decidido) está envolvido no processo de placentation. Há evidências que visam uma relação direta entre as populações de células imunes da placenta, o ambiente de citocina produzido por essas células e o surgimento de doenças associadas ao crescimento intra-uterino grávido, abortos e doença hipertensiva gestacional.5,7

Com base nas evidências sólidas que apontam para um papel importante no sistema imunológico na patogênese da doença gravídica hipertensiva, decidimos fazer esta revisão com o objetivo de descrever os principais mecanismos imunológicos envolvidos na patogênese da pré-eclâmpsia Através do resumo dos dados fornecidos pelos artigos publicados sobre o assunto nos últimos 10 anos.

Métodos

Uma revisão bibliográfica foi realizada no banco de dados PubMed / Medline, utilizando os descritores: pré-eclâmpsia, pré-eclâmpsia e inflamação, pré-eclâmpsia e sistema imunológico, Eclâmpsia e citoquinas. Todos os itens publicados no Jornal Aberto de Acesso cuja data de publicação não impediu de 2005. Um total de 225 artigos apareceu, dos quais 30 obras foram selecionadas em cujos resumos encontramos aspectos relacionados ao propósito de nossa pesquisa. Além disso, a revista cubana de ginecologia e obstetra foi revisada onde foram utilizados os descritores: pré-eclâmpsia, etiopatogenia da pré-eclâmpsia a partir dos quais 4 artigos publicados a partir de 2005 foram selecionados até à data.

Imunopatogênese

Sistema imunológico em placenta normal

A placenta é o órgão de troca fetal, além de assumir a produção de hormônios. Para o quarto mês consiste em dois componentes; Um fetal a corion frondosa e uma materna, o basal decíduo. As células trofoblásticas e deciduais são misturadas na zona da União. Entre a folha coronial e decidida são o espaço intermediário ocupado por sangue materno.8 A interface materna-fetal é formada nos espaços intervenientes e na decida basal (Fig. 1) .9

Os trofoblásticos estão em contato direto com o sangue materno. O feto se comporta como um transplante semi-alogênico, com metade da informação genética da informação da mãe.10 Para evitar a rejeição, as células trofoblásticas não expressam as moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC de inglês: grande complexo histocompatibilidade) Classe II (DP , DQ e DR). Nem têm moléculas de classe MHC eu a ni b; Eles só expressam as formas MHC IC e não-clássicas de MHC I, como HLA (de inglês: antígenos humanos de leucócitos) E, F e G.11 nessa forma, as células troploblásticas impedem a eliminação por células imunológicas maternas na interface materna. Fetal.

Na decisão existem células do sistema imunológico, como linfócitos, células dendríticas, células assassinas naturais e outras necessárias para a gravidez normal.12 Células naturais assassinas (NK de assassino natural) constituem o principal População de leucócitos na interface materna-fetal.13 Em humanos, essa população representa 70% de todas as células brancas encontradas na placenta durante o primeiro trimestre da gravidez e são chamados de NK de decídua (DNK). Essa população é distinguida pelo Fenotype CD56 Bright CD16 – ao contrário das células NK tradicionais encontradas no sangue periférico e outros tecidos, que são caracterizados por expressar os marcadores CD56Dim CD16 + (Fig. 1) .14

A população DNK não expressar do receptor de baixa afinidade para a IgG (CD16) não possui atividade citotóxica dependente de anticorpos (citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos ADCC) .9 Além disso, Dnks têm uma maior expressão do receptor Kir (dos ingleses: imunoglobulina de células; Como receptores) 14 e ILT (de inglês: receptor semelhante a imunoglobulina de leucócitos) 15 que células nk periféricas.

O Kir é uma família polimórfica de receptores, onde alguns têm uma ação inibitória, enquanto outras transmitem sinais de ativação. Os ligandos desses receptores são as moléculas de classe I MHC, particularmente o HLA-C.16 Além disso, o ligando dos receptores ILT são as moléculas HLA-G e sua sinalização também inibe a atividade citotóxica de células NK.15 no trofroízio é geralmente expressa altamente expressa HLA-C e HLA-G; 14 Isso desempenha um papel importante na tolerância do feto e da formação da placenta.

O DNK Secrete Citocinas Pro-inflamatórias, tais como TNF-α (Alpha, Inglês Factor de Necrose Tumor: Necrose Tumor Alpha Factor), IL-8 e IFN-γ (Interferon Gamma); Além de produzir fatores de crescimento, como o fator de crescimento vascular de endotélio (VEGF, fator de crescimento vascular-endotelio), 5 fator de crescimento da placenta (PGF, inglês: fator de crescimento de placentan), Angpt1 / 2 (de inglês: angiopietina) e transformando Fator de crescimento Beta1 (TGF-β1, a partir do inglês: transformando o fator beta1 do crescimento) .14

In Vitro e in vivo, mostrou que a sinalização activando o receptor no DNK favorecer a atividade secreta; Ao contrário do Blood NK periférico, que libertam fatores citotóxicos de seus grânulos.17 O IL-8 produzido pela DNK intervém nos processos de migração e invasão do trofólio, no entanto, o TNF-α aumenta a atividade citotóxica do DNK nas células do trofoblasto.5 Da mesma forma, o PGF, Angpt 1/2 e o VEGF intervir no processo de formação da placenta e os remodelados dos vasos sanguíneos.14

na interface materna-fetal, além dos DNKs que encontramos Outras células imunológicas. Os linfócitos T representam menos de 10% dos leucócitos encontrados na placenta. Principalmente são linfócitos TCD4 embora possamos também encontrar linfócitos CD8 t responsáveis pela produção de citocinas e regulação da invasão trofoblástica.18

Células dendríticas (CDs) representam apenas entre 1 e 2% dos leucócitos (Fig. . 1). No útero, CDs imaturos caracterizados pela expressão do marcador CD1A, ao contrário dos CDs maduros encontrados no endométrio durante a fase menstrual, que expressam o CD38. Os CDs interagem diretamente com o trofoblasto através do receptor CC-cantar (da icam específica da célula dendrítica inglesa que agarra a nonintegrina). Dada a sua função de apresentar antígenos, os CDs têm a capacidade de regular o padrão de diferenciação de linfócitos T.15

A ação dos hormônios durante a gravidez também tem efeito nos linfócitos. A progesterona induz a produção do fator de ligação induzido por progesterona (PIBF do fator de ligação induzido por progesterona inglês). O GDPF favorece a diferenciação ao fenótipo TH2 de IL-4, IL-5 e IL-10. As células promovem a aquisição do fenótipo M2 nos macrófagos, o que contribui para o ambiente tolerogênico da placenta.19

Os macrófagos representam aproximadamente 20% dos leucócitos infiltrantes da decíduo durante a gravidez; No entanto, eles constituem uma importante fonte de citocinas para a tolerância do feto e a defesa contra infecções. Na gravidez normal, os macrófagos dos secretos de citocina anti-inflamatórios M2 (CD68 +) e fatores vasculares, como VEGF, IL-8 e Angpt ½ (Fig. 1) .20

Imunopatogenia de Pré-eclâmpsia

por um longo tempo foi considerado a doença hipertensiva gestacional (pré-eclâmpsia / eclâmpsia) como a doença de múltiplas etiologias; No entanto, na década de 1970 do século passado, revelou-se que esta doença foi associada à isquemia útero-placentária. Hoje é sabido que essa irrigação insuficiente é devido à formação inadequada de vasos sanguíneos em placenta.21

Durante a gravidez normal, as células derivadas de cyto-trofoblastos fetais migram para endométrio e miométrio substituindo o músculo liso e o Endotélio das artérias espirais uterinas, esta remodelada garante embarcações de maior calibre e menos resistência ao fluxo sanguíneo. No entanto, quando esse processo não ocorre completamente, as complicações associadas à gravidez são iniciadas.5

Esforços intensivos foram feitos para entender os fatores envolvidos no processo de treinamento da placenta. Evidências recentes indicam que a fraca proliferação, migração e invasão de células trofoblásticas são conseqüências de infiltração aberrante por células imunes no útero e a ação das citocinas produzidas por essas células.5

Na patogênese estão envolvidos Moléculas MHC não clássicas, células NK, células dendríticas, receptores de reconhecimento de padrões, citocinas e subpopulações de linfócitos TCD4 e TCD8. 22 É por isso que o sistema imunológico desempenha um papel importante nesse distúrbio. Experiências in vitro mostraram que os DNKs são importantes para o processo de remodelação das artérias espirais e correta formação da placenta. Portanto, as alterações nesta população celular estão ligadas ao surgimento da doença.23

em um modelo murino de doença gravídica hipertensiva foi demonstrada que há uma redução da população DNK com a consequente perda de fatores derivados Destas células.24 Outros estudos, através do modelo de BPH / 5 de pré-eclâmpsia murino mostrou elevação de IL-15, em declínio da população DNK. Em humanos, a existência de relação entre os níveis de IL-15 e a gravidade da pré-eclâmpsia.13

Os estudos imuno-histoquímicos foram corrompidos em humanos demonstraram um aumento na população de células placentais NK (CD56). Para as placentas de mulheres grávidas normais. No entanto, não houve diferenças significativas entre a infiltração por células NK placentárias entre as mulheres com pré-eclâmpsia e eclâmpsia.25 Estes resultados aparentemente contraditórios para o que é encontrado em modelos animais são devidos em pacientes com doença gravídica hipertensiva, ocorre um processo inflamatório associado. Para a placentaria isquemia com recrutamento de células NK periféricas com atividade citotóxica16, esses dados corroboram a teoria de que há uma ligação entre inflamação e desenvolvimento da doença.Embora tenha sido publicada novas evidências que confirmem o papel da inflamação na gênese da pré-eclâmpsia.26.27

Outras causas de inflamação diferente da isquemia foram relacionadas à gênese da doença. Por exemplo, a associação entre infecções genitais do trato e múltiplas patologias em mulheres grávidas é descrita. Dentro deles os fracassos de implantação, abortos e pré-termos entrega. No entanto, o ambiente inflamatório causado por esses germes altera o padrão de citocinas no útero, o que poderia contribuir para a aparência da doença hipertensiva gestacional como um gatilho .28

Os estudos em modelos animais mostraram que a injeção de LPS No início da gravidez produziram sintomas semelhantes à pré-eclâmpsia. Essas descobertas sugerem que o signage pelo receptor de reconhecimento de padrão TLR-4 (de inglês: receptor de pedágio) é importante na gênese dessa doença. Existem dados clínicos de aumentar este receptor em placentas humanas de mulheres com pré-eclâmpsia.29, também apontam para uma possível associação entre bactérias de grama negativo e o desenvolvimento de doença hipertensiva gestacional.30 É necessário lembrar que uma parte importante do A microbiota do trato genital são bactérias negativas de grama.

A resposta inflamatória não só aparece antes de infecções; Por exemplo, a obesidade está associada a um processo inflamatório crônico de baixa qualidade. 31 Estudos mostraram que a obesidade e as dietas ricas em açúcares e gorduras diminuem a infiltração do DNK durante a gravidez. Além disso, os adipócitos produzem leptina, que aumenta a atividade citotóxica do DNK.5 Os resultados são níveis mais baixos dos fatores necessários para estimular a migração do trofólio e pelo outro, uma população de DNK com a capacidade de destruir células trofoblásticas. A combinação desses fenômenos é traduzida em uma menor remodelação das artérias espirais, portanto, o fluxo sanguíneo útero-placentário é afetado e a placenta se torna isquêmica.

A placenta isquêmica produzem fatores solúveis, como SFLT1 e VEGF, a elevação desses fatores no sangue materno está associada ao início da pré-eclâmpsia.32-34 O uso de anticorpos monoclonais (ACM) contra o SFLT1 e o VEGF demonstrou a redução da proteinúria em camundongos. Curiosamente em humanos, a pré-eclâmpsia não se desenvolve em todas as mulheres com altos valores de SFLT1.35 Esses resultados são devidos aos fatores produzidos pela placenta isquêmica induzem danos endoteliais generalizados responsáveis pela proteinúria e figuras elevação da pressão arterial. A combinação desses dois fatores e os danos endoteliais são responsáveis pelo aparecimento de edema nesses pacientes (Fig. 2) .26

Endoglin parece desempenhar um papel importante na lesão endotelial e poderá servir como marcadores de risco para o desenvolvimento da doença. O fator indutível da hipóxia alfa (HiF1-α de fatores indutíveis de hipóxia ingleses) parece desempenhar um papel relevante no início da doença hipertensiva gestacional.36 HiF1-α ocorre em resposta à hipóxia e seu aumento na placenta está associado à expressão de Os genes da resposta da hipóxia dentro do qual o fator VEGF e do FLT1.37

HiF1-α não apenas interveio na síntese de fatores vasculares derivados da placenta, se ele não tiver efeito no sistema imunológico, que favora O ambiente inflamatório na interface materna-fetal, 37 com um aumento nas populações, produtores de IFN-γ, IL-2 e IL-12, juntamente com uma redução nas populações de linfócitos T Reguladores.38 Este ambiente inflamatório, juntamente com a endotelial O dano favorece o recrutamento de NK com atividade citotóxica, que destroem células trofoblásticas que afetam ainda mais a circulação utero-placental e reforça isquemia.39 Daí que a contribuição inadequada de oxigênio Ser o fator detonante da doença.

A isquemia placentária também induz um aumento na população de macrófagos M1-γ-γ.5, embora a IFN-γ aumenta a produção de CXCl12 por células endoteliais, fator principal para o recrutamento de NK CD56 brilhante CD16, -40. A sinalização induz a apoptose em células trofoblásticas.11 Portanto, esta isquemia inicial piora a gênese da doença tornando-se um loop de amplificação na imunopatogênese da pré-eclâmpsia. Por esta razão, podemos afirmar que o efeito da IFN-γ na imunopatogênese da pré-eclâmpsia é controverso; No entanto, muitos autores têm associação relacionada entre altos níveis dessa citocina e o desenvolvimento da doença.22

Outras citocinas produzidas por macrófagos do fenótipo M1, tais como TNF-α, favorece a expressão aberrante de metaloproteinases e produz apoptose direta em células trofoblásticas com que a invasão trofoblástica às artérias espirais é desacelerada. 40 Em geral, as citocinas proinflamatórias diminuem a migração trofoblástica e estão ligadas ao desenvolvimento da doença.22

da mesma forma, o padrão de resposta de linfócitos TCD4 também está relacionado à aparência da patologia, onde algumas subpopulações tais como th1 e th17 favorecer sua aparência; Enquanto o TREG e o TH2 constituem fatores de proteção.41.42 Em geral, as citocinas do padrão TH1 promovem a apoptose das células trofoblásticas e atrasos na invasão do trofoblasto; Embora as citocinas do padrão th2 favorecessem a proliferação e a invasão do troploblast.11.22 Estudos clínicos mostraram que as mulheres com pré-eclâmpsia têm elevado os números de linfócitos 43 e a Treg diminuiu em relação às mulheres grávidas normais e essas alterações maternas transcendem o feto, que ele influencia O sistema imunológico do recém-nascido nas primeiras semanas de vida.44

Além disso, o desenvolvimento da grave doença gestacional está relacionado a mudanças epigenéticas e genéticas no paciente. Um estudo bioinformático mostrou que, na expressão de genes polimórficos na influência de villi crônica na aparência da pré-eclâmpsia, eles estão principalmente ligados a genes da expressão diferencial. Grande parte dos produtos desses genes estão relacionados à atividade da DNK.45

escoles em humanos mostraram que as mães em que seu DNK expressam apenas os receptores de Kir Kir, como a combinação KIR2DL1N com a expressão de alelo de O HLA-C2 pelo feto aumenta o risco de doença hipertensiva do molho e retardou o crescimento intra-uterino em relação às mães que expressam o Kir2DS1 alelo do receptor de ativação no DNK.46, isso é explicado pelo fato de que a sinalização activando os receptores induzem nos receptores. Funções e não citotoxic.17

Polimorfismos em HLA-G também foram relacionados a um risco aumentado de pré-eclâmpsia, como os portadores de feto do alelo +14 BP / + 14 BP HLA -g têm uma expressão inferior de HLA-G em células trofoblásticas que favorecem a ação citotóxica de NK. (11) outros polimorfismos tais como TGF-β 1869 t˂c; 47, bem como nas proteínas C6 MASP1 do complemento também foram associados ao desenvolvimento da doença.48

como um resumo em Patogênese da doença, fatores ambientais e genéticos que trazem como conseqüência um infiltrado menor de células DNK são imbricados. Devido à importância dos DNKs para promover a migração e invasão de células trofoblásticas, uma diminuição nessa população traz como conseqüência de que as células endoteliais suaves ou musculares das artérias espirais não são substituídas pela consequente insuficiência da contribuição do sangue e da nutrientes.. Em resposta a esta isquemia placentária, fatores e citocinas são liberados que transformam o meio ambiente de tolerogênico a inflamatórios com os quais as células trofoblásticas são ainda mais destruídas. Por outro lado, o excesso de fatores vasculares e a transformação do processo inflamatório local em sistêmico produz danos endoteliais, o que é responsável pela aparência do quadro clínico nesses pacientes.

Conflitos de interesse – Os autores não declaram ter conflitos de interesse.

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