Resumo
privilégio imune é um conceito que alcançou a idade da maioria. Onde anteriormente, um fenômeno tributável foi considerado restrito a certos tecidos especializados, é agora considerado composto por vários mecanismos, ativos e passivos, compartilhados em muitos aspectos com noções emergentes de mecanismos de tolerância periféricos. Os graus relativos do privilégio imunológico variam de tecido para o tecido, dependendo do número e da força de cada um dos mecanismos contidos naquele tecido. O privilégio imunológico pode ser gerado em locais não privilegiados, como pele e aloenxertos, e é uma propriedade do próprio tecido. Portanto, propomos que, além dos mecanismos canônicos de tolerância periférica e central, há uma terceira maneira pela qual o corpo promove a não-reatividade do autoantigen centrado nas propriedades específicas de cada tecido e que varia conseqüentemente (graus relativos de privilégio imunológico). Este terceiro mecanismo de indução da tolerância imunológica, assim como um fenómeno de tecido local, poderia ter uma importância terapêutica particular, por exemplo, ao projetar estratégias para a indução da imunidade aos tumores, alterando o privilégio imunológico ou impedindo a rejeição do enxerto da promoção do enxerto. privilégio imunológico.
Introdução
A noção de privilégio imunológico surgiu dos estudos de um fenômeno que havia sido reconhecido por mais de 130 anos (se a análise histórica for aceita de Neiderkorn 1), ou seja, que os aloenxertos, que foram rapidamente rejeitados de tecidos como a pele, foram aceitos quando colocados em certos outros locais, particularmente o cérebro e a câmara anterior do olho. O privilégio (que por definição significa alguma forma de vantagem) foi interpretado como conferido a esses enxertos no sentido de que eles não evocaram uma reação de rejeição imunológica e o organismo “permitido” para sobreviver. À medida que mais investigações foram realizadas, ficou claro que muitos outros sites mostraram “privilégio” e a ideia foi desenvolvida que havia “locais privilegiados” e “tecidos privilegiados”. 2 Além disso, um fenômeno adicional tornou-se evidente através da experimentação em modelos de animais, a saber, que o privilégio ou pelo menos uma forma modificada de resposta imunológica (desvio imunológico) foi transferível para outros locais de forma específica após a inoculação do antígeno em um local privilegiado , como olho e cérebro. 3, 4 Quando o olho era o local da inoculação, esse fenômeno era chamado de desvio imunológico associado à câmara anterior (ACAID). 5 5
Mais recentemente, o conceito de privilégio imunológico foi estendido a muitas outras formas de respostas imunes modificadas, em particular à resposta imune “danificada” aos tumores e à aceitação de enxertos em locais não privilegiados , como pele e coração. através de procedimentos de tolerância imunológica. 6, 7
No entanto, a partir do momento da primeira descrição, foi reconhecido rapidamente que a forma mais universal de privilégio imunológico ocorre na interface fetomaterna. Os mecanismos que suportam essa forma de privilégio imunológico foram amplamente revisados. 8, 9, 10 e 11
A semântica do privilégio
Vale a pena considerar brevemente o que se entende por privilégio. De acordo com o Dicionário Oxford Inglês, o privilégio pode ser descrito como uma vantagem, direito ou benefício que não esteja disponível para todos; Uma forma de isenção. Até mesmo Shakespeare usou a palavra no contexto de um “santuário”, um termo que Mellor e Munn aplicam células T regulatórias como “santuários unicelulares” .12 A vantagem evidente do privilégio imunológico para o organismo é que o dano colateral gerado durante uma resposta “Normal” imune é atenuado tanto que os tecidos não renováveis (por exemplo, retina, cérebro) são protegidos; No entanto, o corolário é que o objetivo do ataque (por exemplo, o antígeno estrangeiro, veja a Figura 1, o antígeno toxoplasma) não é eliminado e se torna um cavalo de Tróia, esperando o momento em que o privilégio é perdido e dano de tecido esmagador ocorre. O Caspi 13 destacou recentemente este enigma sugerindo que o privilégio imunológico de muitos tecidos permanece a um custo ou risco para o órgão quando os tecidos estão quebrados; Portanto, os autoantígenos nos órgãos “privilegiados”, ao contrário de seus próprios antígenos em corpos “não privilegiados”, que normalmente induzem uma resposta tolerante, são realmente vistas como antígenos não próprios ou estranhos, uma vez que não foram “vistos” pelo Sistema imunológico de desenvolvimento (ignorância imunológica).Na verdade, isso poderia ser uma forma de tolerância a menos de perfeita e, de várias maneiras, é outra maneira de descrever o seqüestro, uma vez que é originalmente proposto Medawar. 14
toxoplasma cisto que reside em a retina humana não inflamada.
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Barreiras de tecido sanguíneo e privilégio imunológico
A noção de seqüestro de antigénio como pano de fundo para o privilégio imunológico foi desenvolvido como resultado de estudos históricos, anatômicos e fisiológicos que revelaram a barreira à passagem de moléculas, particularmente corantes, ocorridos em tecidos como o cérebro e retina ( Para revisão, consulte Ref.15). Há poucas dúvidas que em tecidos normais do sistema nervoso central (SNC), há uma barreira substancial para a passagem de moléculas, que podem ser definidas com precisão em termos de tamanho molecular. 16 No entanto, um exame mais detalhado revela que a integridade desta barreira no SNC é variável, dependendo do tipo de embarcação (artéria, capilar ou veia) e sua composição pericelular. Se asumió que esta barrera también estaría presente en partículas grandes como las células, pero claramente esto no podría ser así, ya que los estudios de rastreo de células han revelado que hay una renovación constante de las células derivadas de la médula ósea “residentes” en o cérebro. 17 e retina; 18 Além disso, as células T circulantes e as células mielóides em combinação podem penetrar nos tecidos do SNC antes do início da doença inflamatória auto-imune. 19, 20 e 21 No entanto, isso não é simplesmente uma porta aberta para a passagem de leucócitos: ativada, mas não ingênua (“em repouso”), as células T podem penetrar na barreira do cérebro sanguíneo e não a faz imediatamente quando entrarem A circulação, mas somente após um período de várias horas, durante o qual a vasculatura regula as moléculas de adesão e outros receptores. 21, 22, pelo contrário, apenas migrantes mielóides recentes da medula óssea podem passar pela barreira da retina do sangue, enquanto os macrófagos “ativados” não 23 (Figura 2). Portanto, embora a barreira do cérebro sanguíneo parece estritamente controlada pelo movimento passivo das moléculas para os tecidos, a passagem das células parece ser mais seletiva e envolve processos migratórios translustogleeliais ativos.
Migração translustogleelial de monócitos na retina inflamada. As células BM frescas (a) ou macrófagos cultivados in vitro (B) foram adoptivamente transferidos para ratos da Eau do dia 18. Os ratinhos foram abatidos 48 h posteriormente e completam montagens retinas foram preparados para microscopia confocal. Apenas os monócitos frescos podem atravessar a barreira endotelial e entrar no tecido. Bm, medula óssea; Eau, uveoretinite autoimune.
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Uma segunda barreira proposta como uma explicação do privilégio imunológico do SNC foi a ausência de células linfáticas e apresentadores de antígenos (APC) no tecido alvo; No entanto, estudos recentes confirmaram a literatura prévia de que há uma drenagem linfática substancial que conecta meninges e o sistema ventricular, se não o parênquima cerebral, diretamente através da placa criibitamente para linfonodos cervicais profundos, 24 enquanto o olho contém Rich APC 25, 26 redes e tem um sistema linfático funcional através do linfonodo submandibular que conecta todas as partes do olho, exceto a própria retina. 27, 28 O potencial para desenvolver rapidamente linfáticos, que abundam em tecidos oculares inflamados, pode ser devido à presença de células precursoras em muitos tecidos oculares. 30
hierarquia do “privilégio imunológico” e resumo dos mecanismos invocados
como originalmente proposto, o “privilégio imunológico” foi restrito a certos tecidos, como cérebro e olhos. Além disso, Medawar ficou intrigado com a sobrevivência do feto em que o convidado claramente tinha que lidar com antígenos paternos que não possuem. No entanto, ficou claro que o privilégio poderia ser estendido a muitos tecidos, incluindo os testículos, o fígado 31, o folículo piloso 32 e a mucosa 33. 34, 35 mesmo tecidos inesperados, como intestino, 36 tumores, 37 nós e linfonodos em si foram incluídos como locais imunossuprimidos em determinadas circunstâncias (veja abaixo). Mais recentemente, estratégias para promover a aceitação de enxertos em locais que normalmente não estão associados ao privilégio, como coração e pele, foram descritos em termos de privilégio imunológico induzido.6, 7 Como a maioria dos órgãos não tem barreiras de tecido sanguíneo impermeável, outros mecanismos são necessários para explicar como “privilégio” funciona nessas circunstâncias. Em certo sentido, a ideia de que as barreiras do tecido sanguíneo não explicam plenamente o fenômeno do privilégio imunológico remonta às primeiras obras de Medawar, que mostraram que enxertos de pele alogênicos que não foram rejeitados após serem enxertos na câmera anterior de O olho que eles também foram aceitos mais tarde quando é removido do olho e enxertia na pele. 38 Esta proteção contra a rejeição foi específica para o antígeno, uma vez que não foi estendida a enxertos de pele de terceiros. Portanto, alguma forma de supressão imunológica específica de antígeno parecia ser ativamente induzida de tal forma que a proteção imunológica sistêmica contra esse antígeno foi gerada após a implantação de aloenxertos nos olhos.
Os mecanismos ativos que podem ser Contribuir para o privilégio imunológico estender em muitas circunstâncias para os próprios tecidos. Portanto, os tecidos neurológicos expressam muitas moléculas que regulam a função das células T, incluindo CD200, 39 FASL, 40, 41, 42 e 43 e trilha 44, 45 e 46 (para revisão, ver referência 44). No entanto, a ligadura de algumas dessas moléculas pode atuar como uma arma de dois gumes: por exemplo, em determinadas circunstâncias, as interações da FASL podem promover a inflamação e o dano de tecidos 47, 48, enquanto em outros contextos, a apoptose de células T ativadas é induzida . 41, 49 Essa dualidade de funções ressoa bem com a ideia de envolvimento de custo-benefício para o privilégio imunológico. 13 O testículo, que, a propósito, tem um extenso sistema linfático maduro, 50 também demonstra várias moléculas imunorregulatórias associadas a tecidos, como a FASL e a Trilha, 51 e suas células parenquimatosas residentes lançam uma série de importantes citocinas anti-inflamatórias na indução de Células T de regulação.
Os mecanismos ativos de “privilégios de imitação” podem ser estendidos a tecidos que normalmente não estão associados a privilégios, como superfícies teciduais expostas, que são as principais rotas de entrada iniciais do antígeno estrangeiro. 52 Por exemplo, recentemente foi demonstrado que a mucosa gástrica demonstra “privilégio” durante a infecção por helicobacter através de interações fas-fasl. 52 A superfície ocular, ao contrário do espaço subconjuntival, 53 possui propriedades semelhantes a outras áreas mucosas e expressa muitos mecanismos imunossupressores ativos, incluindo a secreção de mediadores locais de curto alcance, além de participar dos mecanismos regulamentares do tecido linfóide associados à A mucosa mais geral. 54 A mucosa oral foi vista de maneira semelhante. 55 O trato gastrointestinal também foi incluído como um tecido que, em certas circunstâncias, pode expressar privilégios: de fato, em condições homeostáticas normais, algumas consideram que os mecanismos que fazem as flora intestinais e antígenos da dieta não são imunogênicos fazem parte da imuno sistema. Privilégio “e são baseados em uma variedade de mecanismos, como a secreção de mediadores imunossupressores, que garantem a geração de APCs tolerogênicas, macrófagos anérgicos inflamatórios e vários conjuntos de células T regulatórias que promovem a falta de resposta imunológica. 36 Claramente, a distinção entre privilégio imunológico e tolerância imunológica torna-se desfocada quando os fenômenos são discutidos nestes termos.
Labes, como o fígado, foram reconhecidos por um longo tempo como imunologicamente privilegiados e, de fato, Uma das explicações mais utilizadas para o sucesso relativa com transplantes de fígado. 32 O local de privilégio imunológico no fígado foi atribuído a uma característica anatômica desconhecida, isto é, o espaço DISS (para revisão, ver ref. 56). No entanto, existem muitos outros mecanismos ativos bem reconhecidos. Por exemplo, existem muitas moléculas imunorregulatórias da superfície celular expressa pelas células do fígado, como a FASL e a trilha, bem como muitas moléculas secretadas que incluem o fator de crescimento transformante β (TGFB), interleucina-10 e outros mediadores. Além disso, foi demonstrado que as células dendríticas (CD) derivadas do fígado são tolerógicas e imunodeficiência em comparação com o DC maduro derivado da medula óssea, 57 similar à proposta de APC derivada dos olhos (veja abaixo). Um mecanismo alternativo e tópico sugerido é através da enzima indoleamina oxidase, que converte o triptofano em intermediários de kinuurinina, que por sua vez têm efeitos importantes do regulamento negativo, induzindo células T específicas do antígeno.Considera-se que este é um dos mecanismos centrais que suportam as capacidades de “tolerar DC” (veja abaixo). Outras teorias são abundantes sobre os mecanismos do privilégio imunológico centrado no fígado. Por exemplo, Crispe et al. 31 apresentaram recentemente uma hipótese interessante baseada na exposição contínua de células hepáticas à endotoxina derivada da flora intestinal, que desviam as células do fígado para produzir um conjunto de tolos de células T, antígeno de moléculas de superfície celular e coestimulação inibitória. Portanto, as células T regulatórias são geradas em grandes quantidades, em vez da anergia de células T ou desvio imune como visto na ACAID. 32
Alopecia Araata é uma doença auto-imune em que o objetivo do ataque imunológico é o folículo piloso. Esta estrutura foi proposta por Westgate et al. 58 Para ter um privilégio imunológico em que a ênfase especial foi colocada nos mecanismos ativos envolvendo uma expressão limitada do mais alto complexo histocompatibilidade (MHC) classe por células epiteliais do folículo piloso e a supressão da atividade de células assassinas e macrófagos naturais. 59, 60 A baixa expressão da classe MHC Parece estar relacionada à secreção de imunorreguladores, como TGFB e interferon-g, semelhante em alguns aspectos para a câmara anterior do olho. Curiosamente, os mecanismos da FASL não estavam envolvidos. 61
Surpreendentemente, de alguma forma, tecidos linfóides secundários, normalmente a sede da imunidade, são agora consideradas, se não como locais privilegiados imunes, pelo menos como a fonte de células envolvidas no privilégio imunitoriano. Eles são um local de residência importante das células periféricas regulatórias CD4 + CD25 + T, eles podem direcionar a tolerância imunológica à mucosa mucosa, 62 e o baço parece estar de alguma forma escura do centro de uma resposta imunológica multicelular, que envolve a morte natural. Células 1.1t, células B, macrófagos F4 / 80 e células γδ-T, que resulta na geração de células supressores CD8 + que mediam a AAID. 5, 63, 64, 65, 66, 67, 68 e 69
O site por excelência demonstrando o privilégio imunológico é a interface fetus-materna da placenta. Claramente, há uma ampla troca de moléculas e células entre a mãe e o feto e, portanto, as barreiras do tecido sanguíneo, além de alguns exemplos especiais de transporte seletivo e até mesmo secreção, não desempenham um papel importante. Por outro lado, os mecanismos ativos são importantes e incluem a apoptose induzida por FASL 70 e trilha, 45 células NK, moléculas específicas, como MFI 71 e MHC da classe I não convencional HLA G (8, 72, 73) e vários conjuntos de As células de reguladores t vinculadas em alguns casos em altos níveis de ido. 74 Curiosamente, a expressão de HLA G tem sido associada a algumas formas de melanomas humanas 75 (veja o seguinte parágrafo).
Embora esta seção da revisão não possa descrever todos os sites conhecidos de privilégio imunológico, dois Sites importantes restantes merecem discussão: tumores sólidos e locais de infecção crônica, 12 particularmente a pele. Embora as moléculas relacionadas com o tumor, como a corticotropina relacionada à hormona em tumores ovarianos, e a FASL em geral, 76 se envolveu na prevenção da resposta imunológica antitumoral, 77 é agora reconhecida que a sobrevivência dos tumores depende em grande parte do supressão da doença autóloga. A imunidade antitumoral, por exemplo, regulamentar negativamente os antígenos de classe I e fas, regula positivamente a FASL. A reatividade imune antitumoral também é expressa em muitos casos por altos níveis de células T regulatórias que se infiltram no tumor. 78 Alguns tumores promovem células T regulamentares e desvio imune pela secreção de moléculas, como galectina-1 79 ou TGFB. Além disso, eles geralmente regulam os antigénios MHC da classe I e fas, regulando o aumento da FASL. Até mesmo o linfonodo que drena o tumor pode estar envolvido nesse processo e gerar células reguladoras específicas do antígeno do tumor. 81 A expressão de CCR4 por CD4 + CD25 + T regs em certos tumores parece estar relacionada ao desenvolvimento do privilégio imunológico associado ao tumor. 82
Finalmente, um quebra-cabeça persistente para os pesquisadores da doença inflamatória é como as infecções crônicas são desenvolvidas e persistidas. Estudos recentes na pele de Leishmania mostraram que, de fato, a infecção crônica é gerada pela persistência do parasita. Isto é conseguido através do subsídio da resposta imune através dos mediadores secretados pelo parasita, que modificam a função da infiltração de macrófagos e DC. Peters et al.83 Eles mostraram que isso é assistido em camundongos infectados à Leishmania pelo grande número de células regulatórias CD4 + CD25 + T em estado estacionário, presente naturalmente, mediada pela secreção interleucina-10. Em certo sentido, isso está relacionado a métodos conhecidos de evasão imune que são empregados por muitos agentes infecciosos, particularmente vírus latentes, que induzem células T regulamentares no local da infecção, como a indução do vírus TPIES simplex de T Regulador CD8 + célula no gânglio trigêmeo após uma infecção inicial de células epiteliais córnea. 84 Esta é uma situação ambivalente, uma vez que a fuga de latência é facilmente alcançada, resultando no recreio da simples queratite dos herpes. 84 A natureza precária desse processo é destacada pela persistência do vírus da imunodeficiência humana no SNC, parcialmente promovido pelo estado imunológico privilegiado deste tecido. 85
é a tolerância imunológica alterada a antígenos “privilegiados”?
A noção de autoantígenos “privilegiados” que residem em certos tecidos aumenta a questão difícil de tolerância imunológica ao dito “privilegiado” Os antígenos são tão eficazes ou completos quanto a tolerância aos antígenos em locais não privilegiados. A tolerância aos autoantígenos é alcançada através de dois mecanismos principais: a tolerância central no tímido em que a supressão das células autolevas é o mecanismo dominante e a tolerância periférica em que as poucas células auto-arractadas que escaparam de uma tolerância central. A tolerância periférica é mediada por uma gama de mecanismos, incluindo eliminação (após a ativação), aenegia e supressão por células T regulamentares. 86
A indução da tolerância central é mediada pela expressão criminal e a apresentação de antígenos periféricos pelas células epiteliais do temporizador medular, células epiteliais corticais e CDs, e é parcialmente sob controle do gene regulado autoimune ( ar). 87, 88 Para alguns antígenos da retina (supostamente privilegiados), os níveis de expressão antigénio pelas células epiteliais do temporizador medular pareciam correlacionar com a resistência à inflamação autoimune. 89 Além disso, embora os ratos com deficiência de ar desenvolvam doença auto-imune para vários antigénios teciduais específicos, perda de expressão de um único antígeno retinal, proteína de ligação retiniana (IRBP), inflamação autoimune anulógica nos olhos, mas não em outros tecidos aéreos, além de , a ausência de IRBP no tímido causa ratos suscetíveis à inflamação da retina, que apoia um papel importante para o controle da inflamação ocular neste site imune privilegiado por meio de mecanismos de tolerância central. 90
Parece, portanto, que a tolerância aos antígenos privilegiados, no contexto da retina, pelo menos, está sob o controle de uma variedade de mecanismos, mas é difícil quantificar e correlacionar os níveis de tolerância À suscetibilidade à autoimunidade, independentemente de o antígeno residir em um órgão privilegiado ou em um local presumivelmente não privilegiado. Por exemplo, o nível de expressão de células epiteliais do temporizador de um antígeno específico no timo determina se a tolerância a esse antígeno é eficaz, e que se correlaciona diretamente ou inversamente com o grau de ignorância imunológica (seqüestro) do que um antígeno “privilegiado”. / P>
Hijacket e ignorância imunológica
Tentamos recentemente resolver esta questão de se há uma correlação entre tolerância imunológica sistêmica e antígenos “privilegiados” versus (alegados) “privilegiados”. Para isso, construímos dois modelos transgênicos nos quais uma neo (pseudo-self) é expressa -antigen em células alvo. O estranho antígeno da Lysozyme de Ovos de Galinha (HEL) foi expresso em dois tipos de células: (a) o melanócito, que é amplamente distribuído em muitos tecidos e é presumivelmente uma fonte de antígeno “não privilegiada”; e (b) a célula fotorreceptora na retina, na qual muitos antígenos supostamente “privilegiados” específicos da retina residem. 91, 92 HEL foi expresso no melanócito sob o controle do promotor para a proteína 93 relacionada à tirosinase (TRP2) 93 e na retina sob o controle do promotor para IRBP, 94 e também foi associada à membrana (ou seja, secretado) através do link com o promotor da classe MHC. Em ambos os casos, os ratos transgênicos individuais eram normais, sem mostrar sinais de doença.No entanto, quando os ratos cruzados com um mouse transgênico, em que 70% das células T CD4 + expressaram um receptor de células T para o ptido de imuno 46-61 dominante da proteína Hel, ambas as cepas de camundongos desenvolveram uma doença autoimune. No caso de HEL-TRP2 ratinhos: dupla TCR transgênico, uma forma espontânea de vitiligo foi desenvolvida, enquanto no caso de duplo transgênico HEL-IRBPS: ratos TCR, foi desenvolvido uveoretinite auto-imune espontânea. 94 A investigação da indução da doença em cada modelo, no entanto, revelou diferentes mecanismos subjacentes da doença. Em ratos com vitiligo, a morte de melanócitos mediada por células T foi exigida através da FASL, mas não perfurina, para permitir a doença, enquanto no caso de ratos com uveoretinite autoimune, parecia haver uma falha em tolerância periférica através da indução de anergia limitada. Também houve um possível defeito nas células T regulatórias, mas mais estudos são obrigados a elucidar isso. No entanto, houve uma clara ausência de mecanismo mediado pela FASL e perfurina em camundongos com uveoretinite autoimune. 94
Estes estudos apontam para a possibilidade de que o sistema imunológico ignore relativamente os antígenos “privilegiados” (sequestro antiquado), pelo menos durante o desenvolvimento de mecanismos de tolerância periféricos, embora haja uma evidência clara de algum nível de indução de Tolerância central através da expressão de controle antigênico e regulador através do ar no tímido, desde o cruzamento de camundongos Hel-IRBP: TCR (duplo transgênico) com ratos de nocaute de ar levou a uma aceleração da doença, o que indica que a tolerância central através do ar era funcional. A possibilidade de que o tecido “privilegiado” possa fornecer mecanismos para ignorância imunológica e exercer controle local sobre a resposta imune adiciona outra dimensão à noção de tolerância (veja abaixo).
O privilégio é relativo e depende do Contexto
O privilégio imunológico, como originalmente concebido, passou por muitos rascunhos de suas hipóteses mecanicistas. O conceito inicial de uma barreira de tecido sanguíneo proposto por Medawar 14, 38 foi derivada de suas observações que os enxertos na câmara anterior dos olhos eram aceitos apenas se não aderiram à UVEAL de íris / tecidos e desenvolveram uma comunicação vascular. Essa noção caiu em desgraça como “privilégio” e as barreiras intactas dos tecidos não puderam ser provadas universalmente, especialmente para tecidos como a placenta. Foi substituído pela ideia de que as respostas imunes prejudicadas em tecidos privilegiados resultaram de uma circulação linfática defeituosa e, que é mais importante, de uma ausência de APC capaz de induzir localmente a resposta imune. O tecido modelo para isso foi por excelência, mas mesmo esse tecido continha muitos leucócitos de passageiros e até precursor DC, 95, enquanto o cérebro e o olho continham grandes redes de APC, se não em tecidos parenquimatosos., Pelo menos nos revestimentos adjacentes e nos tecidos. 25, 96 e 97 neste contexto, a recente identificação de uma população de células 33D1 positivas para a classe MHC da classe II na periferia da retina e da córnea revelou uma rota potencial para a ativação de células T nestes locais privilegiados (Figura 3 ). 98 33D1 + DC são um subconjunto de DC de alta expressão MHC Classe II que estão em regiões especializadas no baço e se acredita ser importante para promover a imunidade adaptativa ativa. 99 No entanto, sua posição nas regiões marginais do olho sugere que também poderiam ter um papel na tolerância imunológica mediada pelo DC. 100 Em outros tecidos privilegiados como o testículo, era mais fácil descartar a teoria da deficiência de embarcações linfáticas como uma explicação geral do privilégio.
33d1 + MHC-II Células + no olho normal do mouse. (a) Células 33D1 + MHC-II + no tecido córnea periférico. CE, Central Horny; Li, limbo. (b) células 33d1 + MHC-II + em tecido retiniano periférico. CB, corpo ciliar; Re, retina.
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neste contexto, o papel DC na mediação da tolerância tornou-se um dogma estabelecido. O paradigma atual, de fato, sugere que o papel principal do reconhecimento CC do tecido derivado da medula óssea é promover a tolerância periférica e evitar a reatividade aos autoantígenos.Nesse cenário, os tolerantes da DCS captam o autoatergênio liberado dos tecidos durante a substituição celular normal (apoptose de manutenção) e migram para o gânglio de drenagem linfático, onde apresentam as células antígeno às T. A apresentação estocástica para uma célula T AIXOACTIVE. Não leva à ativação patogênica de células T porque a apresentação ocorre na ausência de coestimulação, para que os CDs tivessem que ser expostos a gatilhos imunológicos inatos, como ligandos de receptor tipo de pedágio ou outros estímulos. . Vários outros mecanismos para a mediação CC de tolerância periférica foram propostos, incluindo a indução de células T regulatórias. Isso pode ocorrer através da liberação de citocinas supressores, como interleucina-10 e TGFB, ou por expressão de ligandos imunossupressores, como FASL e PDL1 O -2. Um mecanismo bem definido pelo qual a DC induz as células T periféricas regulatórias é através da indoleamina oxidase, que, como indicado acima, é importante no catabolismo do triptofano. Os produtos da Kynenurin têm a capacidade de promover as células T regulatórias diretamente, e a DCS expressando a oxidase indoleamina, particularmente os plasmacitóides CC, foram identificados em tecidos imunossuprimidos, como a córnea. Outros possíveis sistemas enzimáticos relacionados ao DC que promovem a supressão imunológica são as rotas arginase e o óxido nítrico sintase indutível. A arginase leva à produção de óxido nítrico e peroxigitrito, enquanto a liberação de óxido nítrico em determinados contextos tem um efeito imunossupressor direto, pelo menos in vitro. 101, 102
Como barreiras vasculares / tecidos não atenderam aos critérios para definir o privilégio e a falta de células capazes de apresentar antigénios localmente no tecido, eles também não atingiram a marca como uma explicação, a atenção foi direcionado para mecanismos regulatórios ativos. Por muitos anos, o privilégio imunológico ocular tem sido associado ao fenômeno atacante (ver acima), e o desvio imunológico associado ao cérebro também foi demonstrado. 4 ACAID para os alantógenos tem sido mais difícil demonstrar, mas há evidências de que os aloenxertos da córnea não são rejeitados em camundongos, a resposta imune sistêmica a antígenos secundários específicos é reduzida em testes de hipersensibilidade atrasados. A AAID é mediada por células T regulatórias (células predominantemente T CD8 +, entre outras células, incluindo células γδ-T, 68 células CD4T e células B, geradas principalmente no baço) 104 e, sem dúvida, demonstra o desenvolvimento da modulação específica do antígeno do resposta imune. Na verdade, demonstrou-se que a inoculação do antígeno na câmara anterior do olho reduz a gravidade da inflamação pulmonar em um modelo experimental de asma. Telefónico, tem sido proposto que o desvio imunológico associado à retina associado à retina e a função atacante e presumida (mas não formalmente demonstrada) como freios imunológicos através da moderação da resposta imune sistêmica aos antígenos de tecidos raros, que, para o Não foi visto anteriormente pelo sistema imunológico de desenvolvimento e, portanto, impedindo a tolerância regular, pode ser através de uma lesão ou exposição à infecção ao sistema imunológico do adulto e provocar uma resposta típica de antígeno estrangeiro. De fato, este é um dos conceitos propostos para explicar a baixa frequência de condição ocular, oftalmia simpática, um distúrbio em que os olhos não feridos desenvolve a inflamação espontânea após uma lesão penetrante no primeiro olho. 106
No entanto, há um problema tanto quanto a AAID é equivalente ao privilégio imunológico. A AAID é mediada por células T regulatórias, conforme indicado acima. Para a indução da resposta imune adaptativa (células T T) e a expansão das células T regulamentares é fundamental a apresentação do antígeno e a especificidade das respostas: a evidência direta deste último no contexto do privilégio tem sido difícil demonstrar . 94 Privilégio, conforme proposto em sua forma original, poderia ser melhor restrito ao conceito de proteção de tecido pelo tecido de dano colateral de uma resposta imune de regra inteira. Por muitos anos, uma lista de fatores em expansão associadas à expressão local do privilégio imunológico (ver Tabela 1) foi listada e inclui fatores solúveis, como neuropeptídeos e TGFB, bem como fatores associados a células como CD200 neuronal, HLA G e QA- 1.
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não pode ser convertido não sites privilegiados em sites privilegiados ?
As descobertas surpreendentes do privilégio imunológico indutor na pele, como parte de uma infecção crônica, indicam que mesmo os tecidos mais imunorreactivos podem se tornar relativamente imunossilos. Agora você pode atribuir um grau relativo de privilégio imunológico para muitos tecidos, e especialmente os novos antigénios teciduais (antígenos do tumor e antígenos fetais), que alimenta um interesse considerável em tentativas de induzir privilégios imunológicos para fins terapêuticos: isso se aplica tanto na indução de Privilégios imunes em tecidos como aloenxertos para evitar a rejeição e quebrar o privilégio, por exemplo, em tumores para promover sua rejeição. Cobbold e Waldmann 6, 7 e 107 foram pioneiros do conceito de tolerância por infecciosos em que a tolerância induzida em um indivíduo enxertado pelo esgotamento das células CD4T e outras manipulações imunológicas podem ser transferidas para outra transferência de células T, isto é, O segundo indivíduo aceitará um enxerto de doador original sem manipulação adicional. Além disso, o segundo receptor também aceitará um enxerto no tempo de um terceiro indivíduo não relacionado, indicando que a tolerância pode ser estendida para antígenos não relacionados de maneira “infecciosa”. 6 Os estudos mais recentes desse fenômeno indicaram que, de fato, os enxertos são colonizados por células T regulatórias, que como células efetivas são conhecidas de que não são antígenos específicos (ou seja, embora induzidos em resposta a um antígeno específico, eles têm Uma função de imunorregulação de amplo espectro contra muitas especificidades de células T). 108 O efeito imunossupressor, portanto, parece residir no enxerto e é perdido quando o enxerto está esgotado das células T regulamentares. O parênquima do enxerto libera mediadores imunossupressores, como TGFB, 107 que promovem a expansão da regulação de células T localmente no enxerto e inibem a função das células T aloreactivas.
tolerância vs. Privilégio
Os conceitos de tolerância imunológica e privilégio amadureceram ao longo de caminhos semelhantes, mas paralelos por mais de meio século. A noção de tolerância surgiu Pari Passu com imunidade adaptativa da evidência que nem todos os antígenos induzem uma resposta imune, que os antígenos variaram em sua imunogenicidade, e que, em qualquer caso, houve o problema da auto / falta de discriminação. 109 Salvar variações mais recentes sobre o tema que incorporaram a resposta de natureza não adaptativa (a hipótese de perigo 110 e a descoberta de imuno inato menos requintadamente seletivo recebe respondendo aos antígenos estrangeiros 111), as idéias de tolerância e imunidade aos antígenos formam Com base no dogma imunológico. Enquanto isso, o privilégio imunológico foi visto até recentemente como uma curiosidade deliberada relacionada a tecidos ou locais específicos no organismo, que eram exceções ou refinamentos provando as regras dos conceitos maiores de tolerância e imunidade. Foi apenas como uma prova que o privilégio imunológico não era um processo puramente passivo, que o fenômeno da ACAID envolveu a geração de células T-regulamentares, e que os tecidos pudessem moderar as respostas imunológicas apenas por suas propriedades características que o privilégio imunológico veio para o mainstream de pensamento imunológico mais uma vez. 112
A questão realmente reduz a isto: é privilégio imune um fenômeno distinto ou é simplesmente outra forma de tolerância? A tolerância foi definida em termos de não reatividade aos auto-antígenos, sustentados por tais noções como a hipótese de perigo 113 e vinculação de imunidade adaptativa à imunidade inata, 111 e é a genaly sen a um mecanismo de regularmente regulamentar respostas imunes aos antigénios estrangeiros, Impedindo a doença destrutiva induzida por auto-antígeno. Em contraste, o privilégio imunológico é visto como um mecanismo específico de tecidos projetado para evitar danos excessivos aos órgãos vitais, permitindo que algum nível de resposta imune continue. Simpson 112 sugeriu que há, de fato, um grande elemento de sobreposição entre privilégio e tolerância, particularmente na indução de células T regulatórias, enquanto a Caspi 13 sugeriu que, na verdade, o privilégio imunológico baseado na ignorância imunológica (ver acima) é uma estratégia arriscada Para o organismo, como mecanismos de tolerância periféricos específicos de órgãos são desenvolvidos imperfeitamente e deixam o tecido exposto ao dano de células T específicas de antígeno que escaparam de deelton central.
Mellor e Munn 12 aderir ao conceito de privilégio imunológico como fenómeno distinto com base em que a tolerância, tanto periférica quanto central, é um processo sistêmico mediado por circulantes ou pelo menos tráfico de células envolvidas na vigilância imunológica, Enquanto o privilégio é um fenômeno local, atuando localmente para evitar danos celulares efetivos e envolvendo a conversão de células TH0 para residentes células t regulatórias em situ através da secreção de mediadores produzidos por tecidos, como TGFB. É possível que tais fatores sejam produzidos por DCs residentes de tecido (ver acima) ou por próprias células parenquimatosas.
Além disso, eles sugerem que os tecidos como o revestimento da mucosa do intestino exibem fortes evidências fortes de privilégio ou propriedades imunossupressoras centradas em tecido como o intestino tem que lidar com uma grande carga microorganisional, enquanto os tecidos como o olho e o cérebro estão em contraste mais suscetíveis aos efeitos prejudiciais da inflamação (se ocorrer no tecido) como eles raramente encontram microorganismos. Isso ecoa a alta relação custo-benefício de privilégio imunológico nesses locais clássicos, conforme propomado por Caspi. 13 Esta ideia se encaixa com os efeitos da inflamação nos compartimentos intra-oculares e também com evidências recentes de aloenxertos, onde o privilégio imunológico é restrito ao local local do enxerto e não é detectável em outros lugares. No entanto, existe o problema do desvio imunológico sistêmico da ACAID ou do antígeno: teoricamente, seria possível induzir a não-resposta imuno-lógica ou, a um desvio mínimo e imunológico, “tolerando” o organismo através da inocuação intra-ocular de Antigen e subsequentemente desafiando o organismo ao mesmo antígeno. Experimentalmente, isso foi demonstrado em um modelo de doença pulmonar alérgica. 104 Na face, as mecha-nics são pouco diferentes dos protocolos de tolerância da mucosa. Tentativas semelhantes de induzir Tolerância foram feitas através de outras rotas privilegiadas imunológicas, como o testículo 50, 114 e 115 e a conjuntiva do olho. 54
é privilégio imune um conceito útil?
como é muita sobreposição nos mecanismos de tolerância imunológica, particularmente, mecanismos de tolerância periférica e privilégio imunológico, a questão que deve ser feita é se o conceito de privilégio imunológico adiciona qualquer coisa à nossa compreensão de IM comunidade. De fato, o privilégio imunológico, ao contrário do desvio imunológico induzido por tecidos, descreve uma propriedade do tecido e tem valor como adiciona um terceiro membro aos nossos conceitos já bem desenvolvidos de mecanismos de tolerância. Assim, há dois principais mecanismos mediados por células de tolerância sistêmica envolvendo mecanismos centrais e mecanismos periféricos, nos quais as células tráfego levantam os tecidos para o antígeno estrangeiro, suprimindo ou excluindo células com o potencial para responder ao auto-antígeno. Esses mecanismos estão sob controle genético, cuja complexidade é cada vez mais revelada. 116, 117 e 118 O terceiro braço da “regulação imune local” baseada em tecido é outra maneira de descrever o privilégio imunológico e, como foi demonstrado ao longo de muitos anos, tem uma hierarquia que provavelmente se correlaciona com a força ou número de regulamentação regulatória. Mecanismos expressos por cada tecido: assim, a retina e parênquima cerebral possuem muitas das características, incluindo barreiras de tecido sanguíneo pronunciada, ausência relativa de linfáticos, números mínimos de APCs capazes de apresentar antígeno in situ, e uma extensa gama de produtos solúveis e inibidores encadernados do sistema imunológico, que sob circunstâncias normais têm a capacidade de promover a indução de células regulamentares T. Também é possível que algumas dessas células T regulatórias sejam “residentes” em tecidos normais desinfólveres, como a pele, e contribuem para o microambiente imunossupressor geral. 119 As propriedades e características de cada tecido podem ter uma influência muito maior sobre a resposta imune do que anteriormente consideradas, e o próprio tecido foi retratado como um regulador da resposta ao “perigo”. 120 Esta é uma nova terminologia para a antiquada privilégio imunológico.
Finalmenthe, También ES Importante Cuándo Y Dónde Se Inmune Durante El Desarrollo Y Si Esto Tiene Relación Con Si Los Antígenos Que Se Expresan Temprano PT El Desarrollo Tienen Más PROBBILIDADES DE INDUCIR TOLERANDIA CENTRAL , PT Comparación Con Los Antígenos Que Se Expresan Más Tarde en La Ontogenia, Para Lo Cual La Ignorancia Inmunológica Puede Sor La Única Ruta Para Prevenir La Autoreactivadad. Por Ejemplo, Algunos Antígenos Retinianos, POR EJEMPLO, Antígenes Neuronales, Aparecen en desarrollo Poco Después de la Vesícula Óptica, MiSras Que Otros Antígos Pueden Não Expresarse completantre Hasta Después Del Nacimiento.Isto aplica-se especialmente aos antígenos fotorreceptores fortemente selfantigenicos, que não são totalmente expressos na retina até após o nascimento, quando o sistema vascular haloide permeável deu lugar à formação da barreira anatômica e funcional do sangue retiniano, evitando o acesso à membrana. . Antígenos ligados ao sistema imunológico. Esse problema tem implicações generalizadas e é melhor considerada no contexto da expressão de antígenos “novos” ou “atrasados”, por exemplo, durante a puberdade, em tumores e no feto de desenvolvimento. A tolerância aos autoantígenos “atrasados” é atualmente explicada pela expressão promíscua de genes nas células epiteliais do temporizador medulular. 121
Conclusão
Revisamos o conceito amplamente reconhecido de privilégio imunológico no contexto do papel desempenhado no intercâmbio constante entre a tolerância versus imunidade ou proteção contra “perigo”. 110 Propomos que, em vez de sermos uma curiosidade imunológica atribuível a certos tecidos especializados, como olho e cérebro, todos os tecidos têm um grau relativo de “privilégio”, que permite preservar níveis variáveis de integridade estrutural e funcional, dependendo do seu intrínseco capacidade regenerativa, antes de lesões ou perigo. 120 Existem muitos mecanismos, tanto passivos quanto ativos, que suportam o “privilégio” e provavelmente muitos mais a descobrir. Acreditamos, portanto, que, além dos dois mecanismos de tolerância baseados em células imunológicas, centrais e periféricas, inatas e adaptativas, amplamente descritas, este terceiro mecanismo de defesa contra o risco baseado em tecidos desempenha um papel importante na sobrevivência do organismo. Às vezes, há um custo 13 associado a esta “imunidade privilegiada” que pode ser muito grande, e o tecido, se não o corpo, sucumbir.
Apocalipse
Os autores declararam não Não tem conflito de interesse.