Perspectivas de células caem em infartos miocárdicos
Perspectivas de células-tronco em infartos do miocárdio
José Luis Aceves, * Abel Archundia, * Guillermo Díaz, * Araceli Páez, ** Felipe Masso, ** Martha Alvarado, * Manuel López, * Rocío Aceves, * Carlos Ixcampaij, * Ponte Adriana, * Rafael Vilchis, Luis Felipe Montaño ***
* Divisão de cirurgia cardíaca e cardiologia, hematologia, ecocardiografia e medicina nuclear do CMN 20 de novembro Isste.
** célula de laboratório de biologia do Instituto Nacional de cardiologia Ignacio Chávez.
*** Laboratório de Imunologia, Departamento de Bioquímica, Faculdade de Medicina, UNAM.
Resumo
Infarto do miocárdio é a principal causa de morte de insuficiência cardíaca congestiva em países industrializados. A cardiomioplastia celular emergiu como um tratamento alternativo na regeneração do tecido miocárdico inquecerado. Nos modelos dos animais, as diferentes linhas celulares, como cardiomiocitos, mioblasto sheletal, células-tronco embrionárias e células-tronco mesenquimais adultas, resultando em uma melhora na função ventricular e diminuição da quantidade de tecido parafatados. A primeira linha de três células tem desvantagens à medida que são alelênios e são difíceis de obter. As células-tronco mesenquimais adultos são autólogas e podem ser obtidas até o aspirante da medula óssea ou da circulação periférica, antes da estimulação com citocinas (G-CSF). A implantação em humanos com infarto do miocárdio recente e antigo mostrou melhorias semelhantes às mostradas em modelos animais. Essas descobertas incentivam a continuação investigação no mecanismo de diferenciação celular e métodos de implantação no tecido miocárdio infated.
Palavras-chave. Célula tronco. Infartos miocárdicos. A cardiomioplastia celular.
Resumo
O infarto do miocárdio é a principal causa de insuficiência cardíaca e morte nos países industrializados. Até o momento, a cardiomioplastia celular surgiu como alternativa na regeneração de infartos do miocárdio. Em modelos animais, diferentes linhas celulares têm sido usadas como cardiomiócitos fetais, mioblastos musculares esqueléticos, células-tronco embrionárias e células-tronco mesenquimais adultas, com melhora na função ventricular e diminuição da área do tecido. As três primeiras linhas celulares têm desvantagens porque são alogênicas e difíceis de obter. As células-tronco mesenquimais do adulto são autólogas e podem ser obtidas a partir de medula óssea ou estimulação prévia de circulação periférica com citocinas (G-CSF). A implementação dessas células em humanos com infartos miocárdicos recentes e antigos mostrou melhorias semelhantes aos relatórios com modelos animais. Essas descobertas incentivam a continuar pesquisas clínicas e básicas em busca de mecanismos de diferenciação celular e seleção de vias de implementação, em tecido miocárdio infarmado.
palavras-chave. Células-tronco. Infartos do miocárdio. CARDIOOPLASTY.
Introdução
Os infartos miocárdicos são a principal causa de insuficiência cardíaca e morte em países industrializados, relatando mais de 400.000 novos casos por ano nos Estados Unidos. Em muitos casos, o tratamento farmacológico é insuficiente, recorrendo a procedimentos de revascularização, como a angioplastia com implantação de dispositivos intracorinos e hiatelas aortocrogerentes por cirurgia de coração aberto. Esses procedimentos demonstraram sua eficácia na paliação ou desaparecimento de episódios de angina e na melhoria da qualidade de vida dos pacientes, no entanto, esses procedimentos não são projetados para regenerar o tecido ferido pelo infarto.
é um debate sobre a capacidade de cardiomiócito para regenerar e se isso é possível, deve ser insuficiente em casos de infartos amplos, uma vez que a cicatriz secundária ao infarto do miocárdio persiste ao longo da vida da pessoa que sofreu, afetando sua capacidade de desenvolver sua atividade física.2.3 Por outro lado, relataram células-tronco multijocentiais da medula óssea à circulação sanguínea, no momento em que a pessoa sofre de um infarto do miocárdio, sugerindo que o corpo tente regenerar o coração ferido, embora estes são provavelmente em quantidade insuficiente para o local da lesão.3 O barbash, em um modelo animal, indica que mais de 90% do s Células-tronco que são aplicadas por infusão no sangue periférico são presas na cama pulmonar e 5% no baço, atingindo menos de 5% para o tecido miocárdio infarmado, contrastando com a aplicação das células no ventrículo esquerdo do coração, onde Mais 90% estão hospedados na área lesada.4
Se o acima for considerado, neste documento revisamos a literatura sobre as perspectivas e utilidade que as diferentes linhas de células-tronco mesenquimais têm na regeneração do tecido miocárdio infarmado, que nos últimos anos. Ele tem Chamei-o como ventrentroplastia celular.
Células-tronco
A explicação das células-tronco pode ser executada melhor no contexto da reprodução humana normal. Com a fertilização do Ovocito, a divisão celular com informações genéticas suficientes é iniciada para causar um feto, essas células são chamadas de tutipotencial.5-7 após vários ciclos de divisão, essas células tutipotentes diferem que formar a blastocisto, cujas células centrais têm a capacidade de Originar diferentes órgãos, exceto placenta e estruturas de nutrição do feto, a estas células são chamadas de pluripotencial.3-7 A especialização dessas células origina três tipos de linhas celulares denominadas como multipotimal: endodermal, ectodérmico e mesodérmico, estas duras diferentes nas células hematopoiéticas, monócitos, condrócitos, adipositos, células endoteliais, músculo, etc.3-12
Alexander Fridestein, por 30 anos, caracterizou as células do estroma da medula óssea e, juntamente com Pitenger e Mackay, descreveram a capacidade do mesenquimal células-tronco para se diferenciar no tecido adiposo, muscular e osso, discutindo sua aplicação em regeneração tecidual.13,14 Subsequentemente, muitos pesquisadores caracterizaram os diferentes tipos de linhas celulares e suas diferentes capacidades de diferenciação in vitro e in vivo, descrevendo a plasticidade das células-tronco mesenquimais para proliferar, implantar em tecidos e se diferencia em vários tipos de células, promovendo assim a possibilidade de regeneração de tecidos lesados.2,16,17
desta forma, as células-tronco multipotentiais embrionárias e adultas são distinguidas, as primeiras podem ser isoladas de embriões e cordão umbilical de recém-nascidos com as informações necessárias para originar um feto.18-21 Diferentes autores relataram em pacientes adultos, a existência de células-tronco multipotentiais em diferentes tecidos, como o fígado, levantou-se músculo liso e útero, cérebro e pele, considerando que eles estão nesses locais à espera da morte celular por APOP Tose ou lesão para iniciar a regeneração celular, no entanto, eles também relatam que há uma grande mobilização de células-tronco da medula óssea em direção à circulação sanguínea quando uma lesão ocorre em um órgão, supondo que esta mobilização tenha a intenção de alcançar essas células para a Área danificada para iniciar a regeneração do tecido.17-29
é definida para a célula-tronco multipotencial, já que essa célula indiferenciada que pode proliferar, tem a capacidade de auto-gerar e preservar sua plasticidade para modular diferentes tecidos.21 -24
CARDIOOPLASTY
Celular CARDIOOPLASTY consiste na implantação de células com a capacidade de diferenciar ao tecido onde as células mortas foram implantadas, regenerando o tecido danificado. Foram implementados em diferentes modelos animais, vários tipos de células, como cardiomiócitos fetais, mioblastos musculares esqueléticos, células-tronco multipotentiais embrionárias e células-tronco multipotal.15
etiomiócitos fetais podem sobreviver, proliferar e formar discos intercalados no Myocardium, atenuando a dilatação e a disfunção ventricular, bem como o desbaste do tecido enfermado, promovendo a angiogênese por fatores cardioprotetivos, como o fator de crescimento endotelial vascular, no entanto, o uso dessas células é limitado por ser alogênico, bem como que são difíceis de obter em quantidade suficiente .30-34
Mioblasts esqueléticos funcionam como um precursor celular com a capacidade de proliferar e formar syntium e finalmente formam novos miócitos esqueléticos, mas não cardiomiocyte. Em modelos animais, a implementação dessas células no infarto do miocárdio mostrou diminuir a dilatação e o desbaste da área lesada, melhorando a função global do ventrículo esquerdo. No entanto, eles também mostraram uma estimulação contrátil discordante com o restante do tecido miocárdio, manifestando sua função com focos ventriculares ectópicos, aumentando assim o risco de arritmias cardíacas.35-42
As células progênicas endoteliais residem no A medula óssea tem a capacidade de produzir neovascularização e é liberada para circulação após infarto do miocárdio, ter a vantagem de ser autólogo e não requerem imunossupressão.Nos modelos murinos, eles mostraram sua utilidade na diminuição das dimensões do infarto na fase aguda, melhorando a função miocárdica, diminuindo alterações na geometria ventricular e na remodelação. Muito poucas células são capazes de se diferenciar em cardiomiócitos, por isso a sua função de promover a neovascularização é muito útil em infartos com tecidos residuais viáveis.43-52
Células-tronco embrionárias são encontradas na medula óssea e no cordão umbilical de recém-nascidos, são pluripotentes, com a capacidade de se diferenciar em qualquer tipo de célula do organismo, mesmo para formar novos organismos ou fetos, ser capaz de obter dessas células embrionárias, clones das espécies de doadores, para isso, é essencial considerar aspectos éticos em sua implementação. Atualmente, é legislado em todo o mundo e há muito poucos países em desenvolvimento onde essas células podem ser usadas em pesquisa humana. Nos países desenvolvidos, os bancos do cordão umbilical iniciaram nos últimos anos a serem utilizados apenas pelo doador em algum momento de suas vidas, para fins terapêuticos.53-57
msenchymal Células-tronco estão disponíveis na medula óssea e A circulação sanguínea periférica, são multijocentiais, com a capacidade de diferenciar no tecido especializado, incluindo cardiomiócitos, células endoteliais e células musculares lisas.58-61 se as células-tronco mesenquimes autólogas forem usadas não a utilização de imunossupressores. Sua implementação em modelos de animais mostrou sua transformação para cardiomiócitos funcionais, diminuindo a área do tecido enfermado, mantendo a espessura da parede do ventrículo, reduzindo a remodelação ventricular e melhorando a função contrátil do tecido danificado.62-65
caule As células obtidas da medula óssea, cultivadas em matrizes miocárdicas, diferem em cardiomiócitos e adicionando 5-azatidina à cultura, a batida cardíaca síncrona de células diferenciadas foi alcançada.66.67 A implantação de cardiomiócitos funcionais é apresentada como uma alternativa interessante na regeneração de O tecido miocárdio infarto, no entanto, a infra-estrutura de cultura de células é necessária e a quantidade de células que possam não ser suficientes para cobrir amplas áreas de miocárdio danificada.
ensaios clínicos
nos últimos anos , a cardiomioplastia celular foi considerada na regeneração do tecido miocárdico danificado pelo infart vocês; Este conceito consiste em substituição ou regeneração de cardiomiócitos danificados através de:
1. Transplante de células, que pode ser tentada implantando as células-tronco multipotentiais diretamente no tecido miocárdico lesionado, de modo a diferir em cardiomiócitos funcionais e também promover a angiogênese na área infartada.15
2. Mobilização de células-tronco à circulação sanguínea através da aplicação de citocinas como fator estimulante das colônias de granulócitos (G-CEF) .30
3. A aplicação local de factores de crescimento, tais como insulina e fator de crescimento do hepatócito.31
A evidência de diferenciação de células-tronco mesenquimais para cardiomiócitos funcionais foi bem documentada em modelos animais30-64 e em humanos a presença de cromossomos e cardiomiócitos Doado corações do sexo feminino, que foram implantados em pacientes do gênero masculino, que morreram depois de nove meses de serem transplantados. Cardiomiócitos positivos ao cromossomo e foram detectados em áreas feridas por rejeição imunológica aguda, indicando um quimierismo das células-tronco de origem extrateracáriada do paciente de recebimento para reparar as lesões do órgão doado, com isso, a capacidade de migração dessas células é demonstrada Myocardium danificado, embora este processo ocorra em níveis muito baixos.68-70
Nos pacientes de estudo AMI foram randomizados para receber células da medula óssea (BMCs) ou células progênicas endoteliais (EPCs). Os BMCs foram isolados de 50 ml de medula óssea aspirações por centrifugação de gradiente Ficoll. Os EPCs foram obtidos a partir do sangue periférico.
BMCs e EPCs foram infundidos por endovascular diretamente diretamente em coronariano, combinando essa infusão com angioplastia coronariana, em pacientes com infartos miocárdicos recentes (cinco dias), melhorando significativamente a fração de expulsão para pacientes que não foram aplicados a essas células. O acima sugere que essas linhas celulares têm a capacidade de aumentar a regeneração cardíaca.71.74
Wollert infundiu BMCs intracoronários em 60 pacientes com infartos agudos e compará-los com pacientes que infundem placebo, relatando um aumento na fração de expulsão e uma redução no volume diastólico do ventrículo deixado no grupo de Pacientes que receberam BMCs.74
Perin57 e TZE75 usaram um cateter de Noga para realizar a injeção de células da medula óssea (BMCs) no endocárdio do tecido infarmado, guiado por mapeamento eletromecânico, demonstrando A fração de volume de expulsão e diastólica em 14 pacientes com insuficiência cardíaca do tipo isquêmico crônico e relatórios de Tze relata a melhoria da espessamento sistólica e perfusão de área infratada, 90 dias após a infusão celular, em oito pacientes com doença cardíaca isquêmica crônica.
Stamm obteve células semelhantes aos autores anteriores e injetou-os diretamente no miocárdio de pacientes com infartos recentes (seis s Emanas), combinando a implantação com o procedimento de revascularização do coração aberto, também relatando melhora na função ventricular e diminuição do espaço infartado.76
Há controvérsia sobre os resultados relatados nos estudos acima mencionados, argumentando que a clínica de melhoria dos pacientes O ventrículo infarmado era possivelmente uma consequência da existência de tecido viável que melhorou com o procedimento de revascularização que foi realizado em pacientes e não adequadamente à diferenciação de células-tronco a cardiomiócitos funcionais.71-76
Archundia e Ases estimulam a medula óssea com G-CSF para aumentar a liberação de células-tronco à circulação periférica, colhendo-as por meio de um processo de compromisso fechado e subsequentemente injetou-os na área do miocárdio ferido de pacientes com infartos antigos, com Ausência de tecido viável e função ventricular deprimida, relatando melhoria da função ventricular a parâmetros hemodinâmicos normais, redução da área enfermada e melhoria na classe funcional de pacientes (em revisão na revista Medical Lancet).
discussão
terapia farmacológica, revascularização com intervencionismo e cirurgia de coração aberto têm sido uma ferramenta útil no tratamento de pacientes com doença cardíaca isquêmica, no entanto, na regeneração do tecido infartado, o que eles contribuíram. Nos últimos anos, a ventriculoplastia celular surgiu como uma modalidade no tratamento de tecido miocárdio infarmado, usando diferentes tipos de linhas celulares, cada um com vantagens e desvantagens.31-77
As células embrionárias obtidas o cordão umbilical é Alternativa universal, por ser alogênea e com um alto potencial para desencadear uma resposta imunológica da rejeição no receptor. O uso de células-tronco do adulto que são quiescentes em diferentes órgãos, como o fígado, células dendríticas, tecido adiposo, etc., têm o inconveniente de exigir biópsias teciduais e culturas in vitro para promover a diferenciação prévia à sua implantação, aumentando o risco de infecção e custos operacionais.16-29
Células-tronco obtidas por aspiração da medula óssea têm um potencial melhor em seu uso, uma vez que podem ser diferenciados diretamente no tecido implantado, no entanto, eles têm o inconveniente de exigir um risco muito invasivo e alto de infecção .57,71-76 Isso pode ser resolvido estimulando a liberação dessas células da medula óssea à circulação periférica, através da aplicação de citocinas como G-CSF e colhê-las através de um procedimento de aparelhos. Este procedimento é padronizado em pacientes com distúrbios hematológicos e representa menos invasividade.
As evidências relatadas em diferentes estudos de animais indicam que as possibilidades de regeneração do tecido encaixado pelos diferentes tipos de linhas celulares, diferenciando em cardiomiócitos . Funcional, são viáveis e encorajadores. Os resultados relatados nos seres humanos sugerem possibilidades semelhantes, embora até agora não tenha sido possível mostrar que realmente existe uma diferenciação de células implantadas a cardiomiócitos funcionais. Também é possível que essa melhora na função ventricular possa ser atribuída aos seguintes fatores:
1. Mecânica: diminuindo o estresse na parede ventricular da área infratada e remodelação ventricular.30-67
2. Promover neoangiogênese no local de implantação das células.45,46,52,69
3. Diferenciadoras implantadas em cardiomiócitos funcionais e invadindo a escassez do infarto.