O custo do AVC (CVA) é continuamente aumentando e até a data, há pouca chance de reduzir a mortalidade ou a deficiência derivada dessa patologia. Por esse motivo, a busca por novas metas terapêuticas para sua aplicação na clínica é uma necessidade prioritária. No presente estudo, a resposta autofágica à isquemia cerebral e sua relação com o estresse da retícula foi estudada. O objetivo foi aprofundar o conhecimento desses mecanismos, que constituem alvos terapêuticos em potencial contra a CVA.
No primeiro capítulo, um estudo comparativo da resposta autopageal entre duas estruturas cerebrais (córtex cerebral e hipocampo foi realizado ) que apresentam uma vulnerabilidade diferencial à isquemia. Para isso, um modelo de isquemia ex vivo com base no uso de seções cerebrais foi usado. Este modelo permite a comparação de respostas de diferentes estruturas em condições experimentais idênticas (em particular, 30 minutos de oxigênio e privação de glicose foram utilizados seguidos por 3 horas sob condições normoxicas). Para caracterizar a atividade autofágica, os níveis de marcadores de indução de autofagia e substratos específicos de autofagia foram medidos (estimando o fluxo autofágico). Os resultados obtidos concluíram que a OGD induz uma resposta autofágica rápida no córtex cerebral que não foi observado no hipocampo. O papel neuroprotetor da autofagia no córtex cerebral parece envolver o controle de níveis de poliubiquitina e os níveis de libertação de glutamato.
O segundo capítulo compara a resposta autofágica entre estruturas usando um modelo global de isquemia cerebral. Este modelo permitiu estender os resultados descritos no capítulo anterior para um modelo in vivo. Tanto a resposta autofágica à isquemia quanto a sua relação com a resposta a proteínas mal dobradas (UPR) induzidas pelo estresse retículo endoplasmático foi analisada. Tanto no córtex cerebral como na estrutura hipocampal, observou-se a atividade autofágil, que não pôde ser detectada na região do CA3 hipocampo. A resposta autofágica no CA1 não parece suficiente para combater o estresse do retículo, o que explica a presença de seciolatos (agregados de proteínas mal dobradas) observadas nos neurônios dessa estrutura. A ativação farmacológica da UPR aumentou a atividade autofágica, eliminando os SecoLames e reduzindo danos isquêmicos.
O terceiro capítulo analisa a relação entre a autofagia e o perk via Vía em uma cultagem organotípica hipocampia submetida a OGD e RL. Este modelo permite controlar a concentração de droga que atinge neurônios e obter amostras de maneira rápida, o que permite estudar diferenças nas respostas entre os tempos muito curtos. O estudo mostrou que a fosforilação do EIF2 (marcador de ativação do perk) apresentou uma resposta rápida e de curto prazo. Quando é fosforilação, foi mantido ao longo do RL, houve um efeito neuroprotetor mediado pelo ATF4 (Activing Transcription Factor 4). Foi descrito que o ATF4 é capaz de produzir uma resposta citótico conhecida como uma resposta integrada ao estresse (ISR, resposta integrada do estresse). O ISR inclui a ativação de autofagia e aumento da atividade antioxidante. Ao contrário do que foi observado em outros modelos de hipóxia, no modelo aqui utilizado o efeito neuroprotetor do ATF4 é devido a uma resposta antioxidante em vez de uma ativação de autofagia. Isso nos permitiu concluir que o peso específico dos diferentes componentes do ISR depende do contexto da célula e do modelo experimental.
Recolheu o resumo do banco de dados do Teseo