O Harvard Gazette

Os transplantes de neurônios têm reparado circuitos cerebrais e função substancialmente normalizada em camundongos com um distúrbio cerebral, um adiantamento indicando que as principais áreas do cérebro de mamíferos são mais reparáveis Acreditava-se amplamente.

Colaboradores da Universidade de Harvard, Massachusetts General Hospital (MGH), Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) e Harvard Medical School (HMS) transplantado normalmente que funcionam os neurônios embrionários em um estágio cuidadosamente selecionado de Seu desenvolvimento no hipotálamo de camundongos incapazes de responder à leptina, um hormônio que regula o metabolismo e controla o peso corporal. Esses ratos mutantes geralmente se tornam mórbidos obesos, mas os transplantes de neurônios repararam circuitos cerebrais defeituosos, permitindo que eles respondam à leptina e, assim, experimentem um ganho substancialmente menos de peso.

Reparação no nível celular do hipotálamo – um crítico e região complexa do cérebro que regula fenômenos como fome, metabolismo, temperatura corporal e comportamentos básicos, como sexo e agressividade – indica a possibilidade de novas abordagens terapêuticas a condições ainda mais elevadas, como lesão medular, autismo, epilepsia, ALS (doença de Lou Gehrig), doença de Parkinson e doença de Huntington.

em 2005, Harvard Medical Escola Dean Jeffrey Flier, então o professor de Medicina de George C. Reisman no Bidmc, publicou um estudo de referência mostrando que uma droga experimental estimulou a adição de novos neurônios no hipotálamo e ofereceu um tratamento potencial para a obesidade. Arquivo Foto por stephanie Mitchell / harvard pessoal fotógrafo

“existem apenas duas áreas do cérebro que são conhecidas por serem normalmente submetidos a uma substituição neuronal em larga escala durante a A idade adulta em um nível celular – a chamada “neurogênese”, ou o nascimento de novos neurônios – a lâmpada olfativa e a sub-região do hipocampo chamado giro dentada, com evidência emergente de neurogênese em andamento de nível inferior no hipotálamo “, disse Jeffrey Macklis , Professora universitária de Harvard de células-tronco e biologia regenerativa e professora de neurologia da HMS em MGH, e um dos três autores correspondentes no jornal. “Os neurônios que são adicionados durante a idade adulta em ambas as regiões são geralmente pequenos e pensam um pouco Controles de volume sobre sinalização específica. Aqui nós reanimamos um sistema de alto nível de circuitos cerebrais que não experimentam naturalmente a neurogênese, e essa função substancialmente normal restaurada. “

Os outros outros autores seniores no papel são Jeffrey Flier, Dean de Harvard Escola de medicina, e Matthew Anderson, Professor HMS de Patologia no Bidmc.

As descobertas devem aparecer 25 de novembro na ciência.

em 2005, Flier, depois o George C. Reisan Professor de Medicina em Bidmc, publicou um estudo de referência, também na ciência, mostrando que uma droga experimental estimulou a adição de novos neurônios no hipotálamo e ofereceu um tratamento potencial para a obesidade. Mas enquanto a descoberta era impressionante, os pesquisadores não tiveram certeza se as novas células funcionavam como os neurônios naturais.

Macklis ‘Laboratório teve por vários anos desenvolvidos abordagens para transplantar com sucesso os neurônios em relação ao circuito do córtex cerebral de ratos cerebrais com neurodegeneração ou lesão neuronal. Em um estudo de natureza do Marco 2000, os pesquisadores demonstraram a indução da neurogênese no córtex cerebral de camundongos adultos, onde normalmente não ocorre. Enquanto estes e experimentos de acompanhamento pareciam reconstruir circuitos cerebrais anatomicamente, o nível de função dos novos neurônios permaneceu incerto.

Para saber mais, Flier, um especialista na biologia da obesidade, unido a Macklis, Um especialista no desenvolvimento e reparo do sistema nervoso central, e Anderson, um especialista em circuitos neuronais e modelos de doença neurológica de ratinho.

Os grupos usavam um modelo de mouse em que o cérebro não tem a capacidade de responder à leptina. Flier e seu laboratório estudou há muito tempo este hormônio, que é mediado pelo hipotálamo. Surdo à sinalização de Leptina, esses ratos se tornam perigosamente acima do peso.

A pesquisa anterior sugeriu que quatro classes principais de neurônios permitiram ao cérebro processar a sinalização de leptina. Pós-docs Artur Czupryn e Maggie Chen, dos laboratórios de Macklis e Macklis, respectivamente, transplantados e estudaram o desenvolvimento celular e a integração de células progenitoras e neurônios muito imaturos de embriões normais para o hipotálamo dos murganhos mutantes usando vários tipos de análise celular e molecular. Para colocar as células transplantadas na região correta e microscópica do hipotálamo beneficiário, eles usaram uma técnica chamada microscopia de ultra-som de alta resolução, criando o que Macklis chamava de “hipotálamo quimérico” – como os animais com características misturadas da mitologia grega.

postdoc yu-dong zhou, do laboratório de Anderson, realizou análise eletrofisiológica aprofundada dos neurônios transplantados e sua função no circuito beneficiário, aproveitando o verde brilhante dos neurônios de uma proteína de medusa fluorescente transportada como Um marcador.

Esses neurônios nascentes sobreviveram ao processo de transplante e se desenvolveram estruturalmente, molecularmente e eletrofisologicamente nos quatro tipos cardinais de neurônios centrais para a sinalização de leptina. Os novos neurônios integrados funcionalmente no circuito, respondendo à leptina, insulina e glicose. Os ratos tratados amadureceram e pesaram aproximadamente 30% menos do que seus irmãos ou irmãos não tratados tratados de várias formas alternativas.

Os pesquisadores investigaram a extensão precisa à qual esses novos neurônios se tornaram ligados ao circuito do cérebro usando ensaios moleculares usando os ensaios moleculares , microscopia eletrônica para visualizar os melhores detalhes de circuitos e eletrofisiologia de patch-grampo, uma técnica em que os pesquisadores usam pequenos eletrodos para investigar as características de neurônios individuais e pares de neurônios em detalhes finos. Como as novas células foram rotuladas com tags fluorescentes, pós-Czupryn, Zhou e Chen poderiam facilmente localizá-los.

A equipe Zhou e Anderson descobriu que os neurônios recém-desenvolvidos comunicados aos neurônios destinatários por meio de contatos sinápticos normais, e que o cérebro, por sua vez, sinalizou de volta. Responder a leptina, insulina e glicose, esses neurônios tinham efetivamente se juntaram à rede do cérebro e reconvieram os circuitos danificados.

“É interessante notar que esses neurônios embrionários foram conectados com menos precisão do que se poderia pensar” Flier disse. “Mas isso não parecia importar. Em certo sentido, esses neurônios são como antenas que foram imediatamente capazes de pegar o sinal de leptina. De uma perspectiva de equilíbrio energético, estou atingido que um número relativamente pequeno de neurônios geneticamente normais pode reparar tão eficientemente o circuito. “

” A descoberta que essas células embrionárias são tão eficientes na integração do nativo Os circuitos neuronais nos deixam bastante empolgados com a possibilidade de aplicar técnicas semelhantes a outras doenças neurológicas e psiquiátricas de particular interesse para o nosso laboratório “, disse Anderson.

Os pesquisadores chamam suas descobertas uma prova de conceito para a ideia mais ampla que os novos neurônios podem integrar especificamente a modificar circuitos complexos que estão com defeito em um cérebro de mamífero.

Os pesquisadores estão interessados em investigar mais neurogênese controlada – direcionar o crescimento de novos neurônios no cérebro de dentro – o assunto de da pesquisa de Macklis, bem como o papel de 2005 do Flier, e uma potencial rota para novas terapias.

“O próximo passo para nós é fazer perguntas paralelas de outras partes do cérebro e da coluna vertebral D, aqueles envolvidos em ALS e com lesões na medula espinhal “, disse Macklis. “Nestes casos, podemos reconstruir circuitos no cérebro de mamíferos? Eu suspeito que podemos.”

Este estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, Jane e Lee Seidman Fund para a pesquisa do sistema nervoso central , o fundo de Emily e Robert Pearlstein para reparo do sistema nervoso, a Fundação Picower, o Instituto Nacional de Transtornos Neurológicos e Autódico, Autism fala, e a Nancy Lurie marca a Fundação Familiar.

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