Cristina Morales Torres
Câncer Epigenética Laboratório, O Instituto Francis Crick, 1 Midland Road, Londres NW1 1AT, Reino Unido.
Câncer é uma doença clonal que surge de uma única célula. Essa célula acumula mutações genéticas ou alterações epigenéticas, que induzem uma mudança em seu padrão de expressão, ativando oncogenes e inativando os genes do supressor do tumor. Como resultado, a célula em questão adquire a capacidade de prolificação prolificamente e sobreviver a danos celulares, causando a formação de um tumor. No entanto, a maioria dos cânceres é caracterizada por apresentar uma grande heterogeneidade intratumoral, incluindo várias subpopulações de células com diferentes fenótipos e propriedades biológicas (figura1).
a heterogeneidade intratumoral que observamos é uma consequência da variedade genética intercelular e a interação dessas células com o microambiente que os rodeia , Capaz de induzir mudanças fenotípicas através de mecanismos não genéticos. A combinação de alterações intrínsecas e extrínsecas nas células durante o crescimento do tumor gera subgrupos de células funcionalmente diferentes que contribuem de forma diferente para a manutenção do tumor.
Uma melhor compreensão dos mecanismos responsáveis por iniciar e manter a heterogeneidade tumoral em células cancerígenas de Tumor, é a chave para projetar estratégias de tratamento mais específicas e eficazes.
Em muitos cânceres fenotípicos e heterogeneidade funcional está associada a diferentes estados de diferenciação celular, o que sugere que altera a epigenética durante o crescimento do tumor que poderiam estabelecer Hierarquias na massa neoplásica, afetando o potencial proliferativo a longo prazo das células cancerígenas. De acordo com isso, nosso interesse se concentra em elucidar os mecanismos epigenéticos envolvidos na determinação de quais células preservam o potencial proliferativo ilimitado e, portanto, a capacidade de manter o crescimento do tumor de longo prazo e quais células, pelo contrário, perdem essa habilidade através de um processo de diferenciação.
Nosso trabalho divulga que diferentes tipos de cânceres apresentam uma grande heterogeneidade na expressão de uma proteína do conector de cromatina: pendurar H1.0. Nas células capazes de auto-renovação a longo prazo e com potencial tumorigênico, a expressão de H1.0 é fortemente reduzida, enquanto as células não-tumorigênicas têm altos níveis.
A análise combinada de conjuntos de dados, pertencer a pacientes com vários tipos de câncer e alterações experimentais do locus de H1.0 (H1F0) em células tumorais, revela que o padrão de expressão heterogêneo de H1.0 é em parte devido ao diferente grau de metilação de um potenciador de uma região (realçador ), que modula dinamicamente a expressão H1.0 dentro dos tumores.
Usando um sistema controlado para modelar a heterogeneidade intratumoral funcional (Scaffidi et al., 2011), mostramos que a manutenção do potencial tumorigênico das células requer o silenciamento de H1.0 para evitar a perda de capacidade proliferativa ilimitada por meio de diferenciação.
Mecanicamente, o silenciamento de H1.0 implica o desestabulário Ling da interação entre DNA e nucleossomas em regiões ricas em adenines e throans (AT), e a ativação coordenada de longos conjuntos de genes, vizinhos entre eles, o que resulta na ativação de programas transcricionais que sustentam a auto-renovação das células cancerígenas e a ativação de efeitos oncogênicos da faixa. Imagem: Base de dados de proteína-1aoi, exibida com QuTemol (). uma observação importante é que As alterações na expressão gênica induzida pela perda de expressão de H1.0 são reversíveis, e a configuração epigenética que restringe o potencial proliferativo das células, é restaurada quando H1.0 é re-expressa. em vários tipos de câncer, de acordo com a inibição da auto-renovação de células carcinogênicas produzidas pela expressão de H1.0, os pacientes que expressam níveis reduzidos de H1.0 também têm pior evolução que os pacientes que expressam Níveis de H1.0. Em resumo, nossos resultados revelam determinantes epigenéticos das células responsáveis por apoiar os tumores, e identifica um componente integral da cromatina como um regulador significativo dos estados de diferenciação celular em tumores. Propomos que apenas células insensíveis para sinais de diferenciação extracelulares, capazes de silenciar permanentemente H1.0, podem atuar como células-tronco de câncer, auto-renovação e manter o crescimento do tumor, e que esse mecanismo está presente em vários tipos de câncer. Com o olhar para fins terapêuticos futuros, nossos resultados sugerem que poderia ser benéfico desenvolver tratamentos destinados a restaurar a expressão de H1.0 em todas as células cancerígenas, o que poderia potencializar o processo de diferenciação celular que ocorre naturalmente durante o crescimento do tumor , evitando a proliferação a longo prazo das células tumorais. Trabalho original: Towers CM, et al. O Linker Histone H1.0 gera heterogeneidade intratumática epigenética e funcional. Ciência 2016 SEP 30; 353 (6307). DOI: 10.1126 / science.aaf1644