Background
O câncer de tireoide é o tumor maligno mais frequente do sistema endócrino e representa cerca de 1% dos casos de câncer diagnosticados em todo o mundo. O câncer de tiróide diferenciado inclui o tipo papilar e folicular. O mais frequente é o carcinoma papilar, que constitui cerca de 80-90% de todos os casos diagnosticados e é apresentado com mais frequência em mulheres do que em homens, com uma proporção de 2: 1. Sua incidência em todo o mundo apresenta um importante aumento nos últimos 38a, provavelmente porque os sistemas de diagnóstico avançaram consideravelmente, o que permitiu estabelecer mais tempo de diagnósticos oportunos, bem como implementar tratamentos cada vez mais precisos1-5. Relatórios recentes indicam que há uma prevalência semelhante em idades diagnósticas, independentemente do grupo étnico; No entanto, existem diferenças na prevalência por sexo e etnia: tem sido relatado que homens e mulheres caucasianos têm uma prevalência de 6,3 e 7,1%; A população inglesa relata 4.3 e 8,4%; Hispânico 4.2 e 6,7% e asiático 3.4 e 6,4%, respectivamente6. Acredita-se que os fatores genéticos, as influências do meio ambiente e o acesso aos serviços de saúde podem ser os fatores que determinam a incidência de câncer de tireóide em uma determinada região. No entanto, na última década, foi observado um aumento sustentado na taxa de câncer de tireóide em todo o mundo, principalmente o tipo6 papilar.
em 2008, 3.195 casos de câncer de tireoide foram relatados (1.351 em homens e 1.844 em mulheres) , no México, que representou 2,5% do total de neoplasias malignas, com uma incidência de 3 por 100.000 habitantes e uma mortalidade de 0,6 por 100.000 habitantes, como a sexta causa de morte em mulheres e o décimo terceiro em homens, muitas vezes no máximo entre 41 e 50 anos: 60% dos casos ocorrem entre 31 e 60 anos. De doenças de tireóide, carcinoma papilar e suas variantes representam 80,3% e câncer folicular e suas variantes, 2,4% 7-9.
Em um nível molecular, o câncer papilar tireoide é freqüentemente apresentado com alterações metabólicas nos sistemas de sinalização intracelular , que envolvem a ativação de proteína conhecida como proteína quinases ativadas por MITEGENS (MAPK, por sua acrônimo em inglês para proteína quinase ativada com mitógeno) que, nos últimos anos, tem sido uma razão para muitos estudos para o seu papel na patogênese da câncer e seu uso como biomarcadores moleculares, além de seu uso potencial como elementos de diagnóstico, prognóstico e seu possível uso como alvos terapêuticos molecular10-12.
Genética alterações no câncer
Sabe-se que as alterações em 3tipos de Os genes podem ser responsáveis pelo início e manutenção do câncer: a) oncogenes, b) genes supressores de tumor e c) genes de estabilidade. Também é sabido que a célula tem vários mecanismos para salvaguardar e proteger o organismo de um efeito letal, potencialmente carcinogênico, como pode ser uma mutação genética e, portanto, apenas quando as alterações em vários genes é quando o câncer é desenvolvido12-14.
Uma mutação em um oncogene dá como um gene constitutivo que deve permanecer ativo ou inativo de maneira normal, inativar ou ativa. A ativação de um oncogene pode ser: translocação cromossômica, amplificação anômala de um gene ou mutação intragênica, que afeta um resíduo crucial para a atividade do referido gene. Uma mutação em um alelo de um oncogene é geralmente suficiente para conferir um crescimento celular descontrolado. Por sua parte, os genes supressores de tumores agem oposto ao que pode ser uma mutação genética: quando apropriado, reduza a atividade do gene e seu produto. Essa inativação surge como um produto de mutações que tornam a perda de resíduos essenciais para a atividade da proteína codificada pelo referido gene, que por sua vez resulta de proteínas truncadas, seja por inserção, inserção ou por alterações epigenéticas. O terceiro tipo de genes carcinogênicos é chamado de genes de estabilidade ou “vigilantes”. No seu caso, este tipo de genes promova a tumorogênese por estradas que não os outros genes do 2º tumor mencionados. Neste tipo “Genes de Vigilante”, são aqueles que são responsáveis principalmente por reparar todas essas alterações que resultam da replicação do DNA, quando ocorre de maneira normal ou é exposta a uma muda. Além disso, outros genes de estabilidade controlam os processos envolvendo grandes porções de cromossomos, como aqueles que regulam a recombinação cromossômica e a segregação que ocorrem durante a mitose.Os genes estabilizantes continuam minimizando as alterações genéticas e, quando inativadas, há um aumento na taxa de mutação14-17.
Todas as mutações acima mencionadas funcionam, bem como um processo fisiológico celular normal. O crescimento das células carcinogênicas pode ser causado pela ativação de oncogenes, que controlam o ciclo celular inibindo a morte celular (apoptose) ou aumentando a transição das células estaduais G0 para G1 (“liberação de detenção de células”), ou facilitando a prestação de nutrientes fenômenos como a angiogênese. É importante lembrar que uma mutação é definida como qualquer mudança na sequência do genoma e que, nessas alterações, as que afetam um par de bases são incluídas, bem como as que são pequenas ou grandes mudanças, como: exclusões, inserções, Amplificações ou translocações. Todos os tipos de mutações podem ser apresentados em células cancerígenas; No entanto, é considerado como doença quando a ocorrência de uma mutação pós-nascimento é patogênica14-17. Por outro lado, uma vez que a célula se tornou cancerígena, apresenta uma série de mudanças metabólicas, moleculares e estruturais que permitem sobreviver, desenvolver e, mesmo, produzir metástase. Dentro dessas mudanças gerais, encontramos a auto-suficiência nos fatores de crescimento, uma insensibilidade a inibidores de crescimento, uma capacidade de invasão para tecidos vizinhos e metástase, um potencial de replicação ilimitada, um aumento na angiogênese e o desenvolvimento de mecanismos de evasão de Apoptose (Fig. 1) 18. Importante, a hipótese de Knudson contribuiu para a compreensão da maneira como as mutações em genes envolvidos no desenvolvimento do câncer, que têm uma forma de herança dominante autossômica, que se devem à perda de função de um supressor de tumores genéticos, gerando o subsequente mutação específica do tecido. No entanto, essas contribuições foram anteriores ao crescente conhecimento que está agora sobre a regulação de micro-rnas não codificantes e RNA, que levou ao “modelo contínuo” da regulação dos genes supressores do tumor, no qual não apenas as mutações genéticas herdadas e os somáticos são aqueles que contribuem para o desenvolvimento de câncer, mas também os elementos epigenéticos, assim como o micro-RNA, que contribuem para o desenvolvimento de câncer significativamente 19.
Esquema ilustrando algumas das características patológicas adquiridas por uma célula cancerosa que ajuda você a sobreviver no corpo.
Fonte: Adaptado de Hanahan e Weinberg18.
Sistemas moleculares de regularização e sinalização intracelular
em câncer de tireoide Existem um número significativo de alterações genéticas relacionadas para a progressão e diferenciação celular. Essas alterações podem ser abrangentes em 2 mainteges: 1) rearranjo cromossômico e 2) mutação pontual. Ambas as alterações afetam principalmente 2 genes chamados BRAF e RAS. As mutações de um desses 2nes foram encontradas em mais de 80% dos casos com carcinoma de tireóide papilar e raramente são sobrepostos no mesmo tumor. Essas mutações alteram o sistema de transdução de sinal intracelular, que regula várias vias metabólicas, que impactam diretamente a processos celulares, como diferenciação, expansão e apoptose, entre outros. De acordo com dados atuais, as mutações que afetam BRAF exclusivamente exclusivamente no câncer de tireóide papilar e câncer de tireóide anáplicas, mas não foram descritos para outros tipos histológicos de câncer de tireoide, como o câncer de tireoide foliculares e o câncer de tireoide medular. Por outro lado, foi descrito que a mutação BRAFV600E (substituição de uma valina por um ácido glutâmico na posição 600) é de cerca de 60% em todos os tipos de câncer de tireoide. Mutações produzem uma ativação em vias de sinalização dependentes de mapas que são pensadas, são um evento inicial no desenvolvimento e progressão do cancro da tireóide20,21.
A “cachoeira” de processos de sinalização intracelular Map-quinase são muito importantes, pois regulam o número e a participação de genes envolvidos na proliferação, diferenciação e sobrevivência de células cancerígenas.O sistema MAP-KINASE é composto por “módulos” de proteínas de sinalização, variando da membrana ao núcleo celular e que são preservados da levedura para os vertebrados22-24. Este sistema é regulado através de uma “cascata” de fosforadoras, onde outras fosforilases intervêm, localizadas em 2longers em relação ao mapa-quinase: 1) “Current-up” e 2) “Corrente” 20-25.
O centro de ativação de qualquer sinal metabólico acorrentado em “Cascade” para ativar uma quinase de mapas é composta, “upstream”, de cículas de cinase, que são ativadas em seqüência através da ativação do sinal de uma atividade de membrana com atividade de membrana com atividade de membrana com atividade de membrana com atividade de membrana (Fig. 2a). Em células eucariantes, existem várias vias de sinalização dependentes de múltiplas kinase, que são ativadas por vários mecanismos de estímulos. Actualmente, pelo menos 4 tipos diferentes de subfamílias de mapa-quinase foram definidas, que são: ERK-1/2, JNK-1 / 2/3, P38-A / B / g / d e ERK-5. De grande importância na medicina e, acima de tudo, para a melhor compreensão dos mecanismos moleculares de geração e regulamentação do câncer de tireóide, é o caminho de sinalização da ERK-1/2 MAP-Kinasa, uma vez que é preferencialmente ativado como resposta a uma resposta mitogênica estímulo, como a ativação de um receptor para um fator de crescimento (Fig. 2b). O caminho de sinalização de map-quinase ERK-1/2 é inicialmente ativado “upstream” com a ativação de um receptor de membrana, que se juntou ao seu ligando. O receptor agora está ativo para uma proteína do tipo G chamada RAS (que tem atividade quinase), que “recruta” por fosforlations subseqüentes a uma família Mapkkk chamada RAF que, por sua vez, ativar uma série MAPK. Finalmente, o MEK-1/2 Activate ERK-1/2 que é translocado dentro do núcleo, onde fosforilatos para factores de transcrição de vários genes, realizando a regulamentação de sua expressão. Esta translocação nuclear é necessária em resposta a estímulos, como fatores de crescimento, que regulam a entrada no ciclo celular ou diferenciação celular. Daí a importância de seu estudo para fenômenos como câncer, onde há um incontrolador de processos celulares já mencionado26-29.
Figura 2.
A) Esquema de uma cachoeira de sinalização intracelular ativada por receptor de membrana que ativa “downstream” uma série de kinases agrupadas um após o outro na sequência Mapkk-Mapkk-Mapk e termina na ativação de um fator de transcrição que causa uma resposta celular. B) Esquema de ativação do fator de transcrição ERK-1/2 através do sistema de sinalização intracelular de quinase em câncer de tireoide. A ativação inicial é através de um receptor de membrana de tipo de tirosincina (RET / PTC) e “a jusante” é continuada através da seqüência do RAS / B-RAF / MEK-1/2 quinase.
Caminho de sinalização intracelular: Receptor / RAs / RAF / MEK / ERK, em câncer de tireoide
Tem sido considerado que o processo de tumorogênese requer a presença de uma desregulamentação de processos de sinalização intracelular, que envolvem diferentes níveis a cachoeira das cinases do mapa, onde as células cancerígenas adquirir várias capacidades como: 1) independente dos sinais de proliferação; 2) evade a apoptose; 3) ser dessensibilizado aos sinais de antiproliferação; 4) adquirir potencial ilimitado de replicação; 5) Invad e produzir metástase a outros tecidos e 6) produzem angiogênese, que fornece nutrientes e suporte a vital30,18.
Foi relatado que diferentes neoplasias mostram uma alteração no caminho de sinalização intracelular, constituída pelo cascata de ativação de sequência do RAS / RAF / MEK / ERK Kinases, em que o último efetor da cachoeira (que é a proteína Erk-quinase) é ativada “upstream” por alterações genéticas (mutações) que podem afetar para as diferentes quinases localizadas Em um dos níveis da cadeia de reações, começando com uma superexpressão do receptor da tirosina e, com mais frequência, com mutações em proteínas RAS e RAF. A cascata de sinalização intracelular em uma célula cancerosa começa com a ativação de um receptor de membrana (com atividade da tirosina quinase) quando está ligada ao seu ligando ou devido a um estímulo externo (por exemplo, alteração de osmose, estresse oxidativo, falta de nutrientes, ). Uma vez que o receptor tenha sido ativado, este “recruta”, por fosforilações específicas, para o primeiro efeito da cascata de sinalização, que é um MAPKK que pode ser A-RAF, B-RAF ou RAF-1.Estas quinases fosforylanes para o seguinte MAPKK que são MEK-1/2 e, finalmente, essas quinases fosforilam a um MAPK, que é ERK-1 ou ERK-2, que são translocadas para o núcleo para iniciar a ativação / inibição de genes específicos . Embora esta cascata de sinalização seja constituíssida constituindo em todas as células normais do organismo, cada componente da cadeia pode apresentar mutações que favorecem a superativação de sua “jinstream” quinase, que aumenta exponencialmente a atividade celular através da ativação / inibição de genes específicos. Assim, por exemplo, tem sido descrito que as mutações em Kinases RAS e RAF (que são os componentes da via intracelular composta de receptor / RAs / RAF / MEK / ERK), são encontrados em todos os tipos de câncer de tireoide, principalmente no tipo papilar, indicando que uma alteração única nas referidas moléculas pode ser suficiente para uma transformação maligna de células tireoides.
Desta forma, é sabido que a presença da mutação chamada BRAFV600E (consistindo da presença de Um resíduo de valina, em vez de um resíduo de ácido glutâmico, na posição 600 da proteína B-RAF), cuja prevalência foi relatada entre 27 e 80% em diferentes populações de pacientes com câncer de tireoide, resulta em um aumento de mais de 400 vezes a atividade da B-RAF, que produz um aumento na atividade “a jusante” dos efeitos erk, que aumentam sua capacidade de fósforo e, com ela, a atividade de várias teclas genes31 para Metabolismo, proliferação e apoptose celular.
Mutações relatadas como mais frequentes no câncer de tireoide pauble são: revoltas no gene RET / PTC (receptor de membrana com atividade de tipoincinase) e mutações B e em RAS (proteínas com atividade de quinase). Todos eles estão envolvidos no caminho de sinalização intracelular que ativa o efetor nuclear ERK. Estas alterações são encontradas exclusivamente em pacientes com câncer de tireoide papilar, que mostra que cada alteração distorcida pode ser suficiente para uma transformação maligna das células da tiróide. O protooncogénio chamado RET (do acrônimo em inglês para reorganizado durante a transfecção), codifica para um receptor de membrana com atividade de tirosina quinase, que é expressa de uma forma particular nas células parafólicas tipo C no câncer de tireoide, que é derivada em proteínas aberrantes com diferentes formas quiméricas do receptor; No entanto, sua expressão é muito baixa nas células foliculares. Essas formas quiméricas do receptor receberam o nome do RET / PTC (para o acrônimo do inglês para rearranjado durante o associado de câncer de transfeco / papoillar tyroid). Atualmente, mais de 11 outras proteínas RET / PTC foram descritas onde RET / PTC1 e RT / PTC3 são os mais freqüentemente encontrados em câncer de tireoide32,33.
na célula cancerosa, ret / ptc ativo ” Downstream “constitutivamente uma quinase chamada RAS. Actualmente, sabe-se que a RAs ativa um grande número de moléculas que atuam como sistemas de sinalização intracelulares “a jusante” e induzem as propriedades de invasão das células cancerígenas. Foi relatado que a RAs também ativa proteínas de reação ao estresse, como a RAF quinase, que é o principal efeito citosólico “a jusante”.
várias isoformas RAF foram relatadas: A- RAF, B-RAF e RAF-1 (também chamado C-RAF). A ativação da RAF inclui uma série de etapas metabólicas altamente reguladas, que iniciam com seu recrutamento para a membrana celular interna pela proteína RAS. Uma vez que a RAF é “ativa”, “downstream” pode ser associada a outras quinases, incluindo o MEK-1 e o MEK-2. Para sua ativação, além desse RAS é ativado, a RAF ISOFORMS requerem uma enzima com atividade de fosfatase proteica conhecida como SRC-quinase. Essa proteína fosforylane ou detonada determinou resíduos de aminoácidos, localizados dentro dos domínios da RAF, que regulam o seu status inativo / ativo. Das 3-INFORMAÇÕES 3 conhecidas para a RAF, a isoforma B-RAF é aquela que tem uma maior atividade basal em comparação com A-RAF ou RAF-1. O acima é muito importante, uma vez que um grande número de mutações na proteína B-RAF foi descrito no câncer de tireoide, em comparação com A-RAF ou RAF-1, que permite ser utilizado B-RAF como um tumor de marcador para vários tipos de câncer, particularmente tireoide. Por outro lado, o B-RAF é o ativador “downstream” mais poderoso da mek-1 quinase, que é Erk efector.
A proteína MEK-1 é uma proteína quinase com a atividade dupla, uma vez que podem resíduos fosforyilares / defosforilares de serina e tirosina.Uma vez que o MK-1 foi ativado pelo B-RAF, a ativação “a jusante” do ERK Efector é produzida, que é uma linase serina / treonina que fosforila várias proteínas, tanto citosólicas como nucleares. Desta forma, a hiperativação da cascata de sinalização que regula a ERK pode induzir a prisão do ciclo celular. Por outro lado, se houver uma aberração em qualquer uma das sequências da cascata de sinalização, uma transformação do tumor da célula pode ser induzida. Assim, a cinética de resposta e sua amplitude para vários ligantes ou estímulos extracelulares podem fazer com que a ERK regular especificamente vários programas biológicos, como diferenciação e proliferação celular, ou apoptosis33.
Caminho de sinalização intracelular PI3K / AKT / MTOR em câncer de tireoide
Além do caminho de sinalização intracelular já indicado acima, há também a fosfatidilinitol-3 quinase / proteína quinase B (ATK) / branco de mamíferos, para rapamicina (mTOR), também conhecida como PI3K / AKT / MTOR. Este caminho de sinalização está envolvido em processos como: a diferenciação e o crescimento celular, a progressão do ciclo celular, endocitose, motilidade, apoptose e o metabolismo intermediário (principalmente relacionados à absorção de glicose) 34-36. Nos últimos anos, as alterações foram descritas no referido caminho em vários tipos de câncer, como tireoide, gástrico, neuroendócrino e ovário. Por outro lado, foi observado que a activação deste caminho nas células cancerosas pode aumentar a resistência ao tratamento com CIS-Platinum, Cabo-Platino e paclitaxel, para que o seu estudo possa ajudar a entender os mecanismos de gênese e progressão do câncer, Bem como os mecanismos de resistência do tumor para ser um alvo possível, para terapia molecular e manuseio de câncer de tireóide34-38.
fosfatidilinoitol-3 quinase (PI3K) fosforyla para 3-OH Grupos de grupos de fosfatidilinaites . Os subprodutos de reação PI3K medem reversivelmente a localização de proteínas de citoplasma de membrana, contendo domínios de ligação lipídios complexos e um aumento na atividade acima normal, associado a uma transformação celular oncogênica37,38.
em termos de sinalização intracelular , PI3K Classe eu posso ser um efetor “a jusante” ou um receptor de membrana com atividade de tirosincease ou uma proteína G presa a um receptor38.39. Por outro lado, a proteína conhecida como AKT tem um peso molecular aproximado de 57kda, que é uma serina / treonina quinase que pertence à família de quinases em que: protequase A, proteinase g e proteincease C. O AKT também é conhecido como Proteincina B (PKB) 38-42.
A proteína chamada MTOR é uma linase serina / treonina codificada pelo gene da FRAP 1 e é o principal efetor do “downstream” do complexo PI3K / AKT. Existem 2 isoformas de mor, chamadas mtorc1 e mtorc2. Cada um é um multicomplex de proteína formado por vários componentes, onde o centro é o próprio proteínas, para o qual várias subunidades são adicionadas. O complexo MTORC1 é formado pela proteína MTOR associada à proteína Raptor, que funciona como andaimes e regula a mTOR positivamente. Ele também está associado a dimuladores negativos que são PRAS40 e a proteína do DEPtor, enquanto a subunidade MLST8, anexada ao complexo MTORC1, regula sua atividade40-43. A via de comunicação intracelular mediada por MTORC1 está envolvida no crescimento e na diferenciação celular, enquanto o complexo MTORC2 confere insensibilidade à rapamycin4,43. A desregulamentação da atividade de MTOR está correlacionada com a presença de hamartomas, esclerose tuberosa, síndrome de Peutz-Jegoghers, bem como com vários tipos de câncer em que as alterações genéticas aos genes regulamentares mor, como Tsc1-TsC2 e LKB1, apresentam vários Tipos de mutações43-45.
Por outro lado, durante a formação óssea, o gene RUNX2 é decisivo para a diferenciação do osteoblastoma, bem como a proliferação de condrócitos e diferenciação e hipertrofia endocondral Sua participação como promotora de tumores no câncer de mama e próstata foi relatada, além de associar-se a genes que controlam a invasão e a metástase do tumor, uma vez que promove a expressão de MMP2, MMP13, metaloproteinases MMP14. Desta forma, a RUNX2 foi definida como um fator de transcrição promissor, pró-novo e proangiogênico, além de participar dos eventos iniciais de tumorogênese e direcionar a invasão de metástases ósseas44-46.
Expressão e A atividade do RUNX2 é induzida pelo AKT, direta e indiretamente.Experimentos in vitro-feitos com células cancerosas mostraram que a ativação da via de comunicação intracelular PI3K / AKT produz diretamente um aumento na afinidade com o DNA pelos fatores de transcrição dependentes RUNX2 e Runx2 e que as mutações que afetam a AKT produzem uma diminuição Afinidade de Runx2, que afeta a progressão do ciclo celular. Indiretamente, a activação do caminho PI3K / AKT regula a actividade da RUNX2, tanto aumentando a sua estabilidade de proteínas ou atuando através de um fator de transcrição nuclear chamado Foxo, um activador ou repressor transcricional de genes específicos entre o núcleo e o citoplasma47,48. / P> Mutações e câncer de tireoide
Uma mutação em qualquer proteína envolvida na cascata de sinalização intracelular mediada por um receptor de tipo de tirosina quinase pode determinar que uma célula normal se torna uma célula carcinogênica. Neste contexto, foi descrito que cerca de 70% dos pacientes que têm câncer papilar tireoidiano têm pelo menos uma mutação que afeta a cascata de ativação do ERK; Os mais frequentes são aqueles que afetam RAS e B-RAF e, em menor grau, para RT / PTC.
A prevalência de mutações RET / PTC no câncer de tireoide é variada, uma vez que foi visto que Depende da região geográfica, mas pode-se dizer que cerca de 20% dos casos de câncer de tireoide apresenta essas alterações, bem como que é mais frequente em jovens ou com uma história de ter sofrido tratamento de radiação. Por outro lado, as mutações em um membro da família de genes que codificam para a proteína RAS foram descritos principalmente em adenoma folicular e carcinoma tireoidiano, mas só foram descritos em cerca de 10% dos casos de câncer papilares de tiróides34.
No caso de B-RAF (que também pode ser escrito como BRAF), foi observado que é expresso normalmente em: células hematopoiéticas, neurônios, células testiculares e nas células foliculares da tireóide. Ao contrário do que acontece com as mutações em A-RAF e RAF-1 que são extremamente raras, as mutações em B-RAF são as mais frequentes no câncer papilar da tireóide, além disso, é a segunda mutação somática encontrada em todos os tipos de câncer que afetam o ser humano. Assim, por exemplo, mais de 45% de todos os tipos de câncer que afetam o presente humano uma mutação no B-RAF. Cerca de 90% dessas mutações consistem em uma substituição de uma timina por uma adenina no exon 15 do nucleotídeo 1799 (c.1799t > A), que resulta em uma mutação RAF, em que um resíduo de valina é substituído por um resíduo de ácido glutâmico na posição 600 da proteína. Esta mutação é conhecida como BRAFV600E (também escrita como B-RAF-V600E ou BRAF-V600E). Tem sido descrito que a prevalência dessa mutação na tradução da tireóide pode variar de 29 a 83%, dependendo da população estudada, e não foi descrita no câncer folicular da tiróide49. Estudos in vitro mostraram que a substituição da valina por um ácido glutâmico na posição 600 adjacente a um resíduo de treonina na posição 599 dentro da proteína B-RAF produz um comportamento “similar” a uma fosforilação, o que faz com que a estrutura terciária do A proteína é afetada onde as interações hidrofóbicas são quebradas entre o segmento P (o local de ativação da proteína por meio de fosforilação) e o segmento da atividade quinase, resultante como a atividade da quinase BRAFV600E é 460 vezes maior do que o nativo B-RAF. Esta alta atividade constitutiva de BRAFV600E causa “downstream” todos os efeitos da cascata de sinalização para Erk, resultando na transformação de células normais em células cancerígenas, além de manter sua proliferação sem necessidade da proteína RAS, para a ativação da Caminho.
Foi demonstrado que a presença de BRAFV600E está relacionada a genes envolvidos no metabolismo do iodo, especialmente aqueles que têm a ver com a absorção de iodo por células, para a síntese de hormônios tireoidianos. A presença de BRAFV600E significa que as células da tireoide apresenta alterações em vários dos genes envolvidos nesse processo, que foram associados à maior agressividade do tumor. Desta forma, a presença de mutações no gene BRAF foi correlacionada com uma má resposta ao tratamento tradicional da quimioterapia, além de ser um índice de mau prognóstico, uma vez que a mutação no BRAF foi encontrada em ambas as células anaplásicas e carcinomas praticamente diferenciadas , o que significa que as mudanças moleculares no B-RAF ocorrem no início do fenômeno da tumorogênese49.
REGRegaces em Pax8-PPARγ no câncer de tireoide
O gene Pax8 é um fator de transcrição da tireóide específica que regula seu desenvolvimento e diferenciação. Por outro lado, o gene PPARγ atua no controle do ciclo celular, apoptose e carcinogênese50, além do papel que realiza em adipogênese e sensibilidade à insulina.
juntos, Pax8 e PPARγ têm um muito importante papel no câncer de tireoide. A translocação entre estes 2nes produz um novo gene, cuja superexpressão da proteína de fusão resultante Pax8 / PPARγ ou PPFP altera a função PPARγ “a jusante” da proliferação celular e do indutor da apoptose. A translocação cromossômica Pax8-PPARγ foi detectada em 35% do câncer folicular tireoidiano e no carcinoma de tireóide anaplásico50. Além disso, a superexpressão de Pax8 / PPARγ está associada à ativação de kinases de mapas dependentes dos receptores TGFβ, que está intimamente relacionada ao processo de tumorogênese50.51.
Terapia molecular no câncer de tireoide
um carcinoma tireoidiano , seja papilar ou folicular, isso é bem diferenciado, tem um comportamento clínico bastante promissor, pois pode ser tratado com cirurgia, seguido por radioterapia. No entanto, os tumores que são indiferenciados ou aqueles que perdem sua capacidade de capturar iodo radioativo não podem ser removidos cirurgicamente, então eles são tumores com um prognóstico desfavorável. Este tipo de tumores são os candidatos a serem tratados por terapia molecular, em que a cadeia de sinalização intracelular (RET / PTC) / RAS / RAF / MEK / ERK é um alvo freqüente para estudos de terapia molecular.
Terapia molecular é de grande interesse nesse tipo de câncer, uma vez que os medicamentos que agem inibindo qualquer um dos componentes do caminho de sinalização (RET / PTC) / RAS / RAF / MEK / ERK foram desenvolvidos; Com ênfase especial na seção (RET / PTC) / RAS / RAF, desde que o referido segmento da cascata de sinalização é o principal efetor de Erk. Desta forma, um composto foi descrito como o ZD6474 que é um inibidor da atividade da quinase RET / PTC, que tem sido eficaz em estudos in vitro e pré-clínico para induzir a prisão do ciclo celular nas células do carcinoma papillary humano, o que impede seu crescimento quando injetado em mice52. Os compostos de pirazolidimidina (PP1 e PP2) e o Sunitinib (SU11248) também foram testados em estudos in vitro, que anulam o sinal RET / PTC para eliminar o efeito tumorogênico em animais experimentais. Resultados promissores também foram relatados em estudos clínicos de Fase II para tratar pacientes refratários ao tratamento de iodo radioativo ou com tumores cirurgicamente sem relação, bem como aqueles que apresentam câncer de núcleo da tireóide53-55.
de outra forma, foi descrito que os compostos GDC-0879 e PLX4720 inibem seletivamente a atividade BRAFV600E na quinase in vitro, o que faz com que as células tumorais reduzam sua proliferação. No entanto, eles provaram ser eficazes em estudos pré-clínicos. Por outro lado, tem sido observado que os pacientes que apresentam a mutação BRAFV600E podem desenvolver resistência a este tipo de compostos, pois aumentam a expressão RAF-1 por meio da ativação do RAS (que geralmente é superexpressada), com o que a cascata de sinalização ” a jusante “para ERK pode permanecer ativo. Este fato destaca a necessidade de genotipagem exata para cada tipo de tumor, uma vez que é necessário garantir que possíveis mutações foram detectadas em qualquer ou mais dos componentes da cadeia de sinalização que ativam ERK, uma vez que, embora um componente seja anulado, outro pode ser ativado e continuar com o estímulo de proliferação do tumor. O acima também mostra que o tratamento deve ser administrado com vários compostos de cada vez, para garantir um melhor resultado inibitório da cascata de sinalização, especialmente quando uma resistência do tumor a quimioterapia única foi demonstrada que, no caso do presente, a mutação do BRAFV600E , este tipo de tratamento é o mais recomendado54,55.
Por outro lado, o caminho de sinalização do PI3K / akt / mtor constitui outro branco molecular atraente, devido ao benefício terapêutico relatado para diferentes tumores malignos. O caminho PI3K / AKT / MTOR regula processos celulares críticos, tais como proliferação, apoptose, ciclo celular, metabolismo e angiogênese, enquanto vários estudos pré-clínicos e clínicos apoiam que a inibição farmacológica PI3K / AKT / mor representa uma estratégia bem tolerada e bem sucedida no tratamento de Tumores malignos, como câncer de próstata, peito, cólon, ovário, pulmão e melanoma56.Aparentemente, a diminuição da atividade PI3K / AKT / MTT está relacionada à indução de efeitos de radiossensibilidade tumorais57, efeitos propopofóticos em células tumorais relacionadas a uma baixa autofagia, bem como a perda de tronco em câncer células58. Em relação ao câncer de tiróide do tipo folicular, anulação avançada ou pouco diferenciada, resistente ao iodo radioactivo e, portanto, com mau prognóstico, pela resposta ao tratamento convencional, vários estudos no nível pré-clínico e clínico apontam que a inibição do caminho de PI3K / Akt / mtor representa um alvo estratégico promissor, seja como monoterapia ou terapia combinada, nesses tipos de câncer de tireóide avançado59.
conclusões
nos últimos 30 anos, foram feitos progressos importantes no campo da biologia molecular para Tente discernir os mecanismos envolvidos no processo de transformação do tumor, principalmente estudos destinados a entender sistemas de sinalização intracelulares, nos quais a cascata ferroviária / raf / mek / erk kinase intervém. Esta cascata de sinalização controla a proliferação celular em células normais e células cancerígenas. Além disso, é importante meios de desenvolvimento de resistência às drogas usado para quimioterapia.
Os estudos atuais mostraram que a cascata de sinalização RAS / RAF / MEK / ERK pode promover a proliferação maligna, uma vez que estimula o crescimento das células e, em Ao mesmo tempo, inibe a apoptose (morte celular programada), que é o mecanismo de controle natural da proliferação celular. Por outro lado, a descoberta de que as mutações no gene BRAF podem promover a transformação e a proliferação celular em vários tipos de câncer, principalmente a da tireóide, revelaram a necessidade de realizar mais estudos sobre os mecanismos de controle desse tipo de Os genes e seus produtos, que implicam o desenvolvimento de agentes químicos eficazes para anular esse tipo de proteína e, dessa forma, controlar o crescimento e o desenvolvimento de câncer células60. O precedente também mostra a necessidade de um estudo maior da genotipagem de tumores, devido à sua importância no uso da terapia molecular. A descrição das mutações no BRAF pode prever a sensibilidade do B-RAF para vários agentes anticancerígenos e inibir “a jusante” para Erk e, dessa forma, inibir o crescimento e o desenvolvimento do tumor. A genotipificação do tumor também é útil para tentar prever o comportamento clínico do tumor, garantir uma aplicação adequada de medicamentos e evitar confusão sobre que tipo de medicação para aplicar antes da possibilidade de que o tumor desenvolva a resistência. Estudos clínicos em todo o mundo indicam que a terapia molecular direcionada contra mutações no BRAF pode ser promissora. No entanto, ainda há muito a estudar, já que cada composto anticancerígeno dirigido contra qualquer componente da corrente RAS / RAF / MEK / ERK deve provar sua utilidade clínica em pacientes afetados pelo câncer. Por outro lado, a aplicação ao mesmo tempo de vários medicamentos para tentar inibir a cadeia RAS / RAF / MEK / ERK e a combinação com quimioterapia tradicional parece ser o plano mais eficaz para o tratamento do câncer de tireoide. No entanto, o risco de resistência ao desenvolvimento será sempre latente, então o desenvolvimento de produtos mais e melhores para o tratamento e controle do câncer é de alta prioridade, acima de tudo, se o desenvolvimento desses medicamentos pode permitir que seu uso seja mais generalizado no População, de tal forma que é um fato comum tê-los rotineiramente nos centros hospitalares para o bem-estar dos pacientes afetados de câncer.
Responsabilidades ÉticasProtecção de pessoas e animais
Os autores declaram que para esta pesquisa sem experimentos foram realizados em seres humanos ou animais.
Confidencialidade dos dados
Os autores declaram que seguiram os protocolos de seu centro de trabalho na publicação dos dados do paciente.
direito em privacidade e consentimento informado
Os autores declaram que os dados do paciente não aparecem neste artigo.
Conflito de Interesse
Os autores declaram não ter qualquer conflito de interesse s.