tópicos atualizados
Instituto superior de ciências médicas de Havana. Faculdade “Julio Wheat”
Interleukin-12 vs. Doenças infecciosas
dr. Rainel Sánchez de la Rosa, 1 Dr. Ernesto Sánchez de la Rosa 2 e Dr. Néstor Rodríguez Hernández3
Resumo
Sabe-se que um dos maiores desafios da imunologia no Presente é desenvolver vacinas e imunoterapias que protejam o paciente contra a infecção ou para modular os efeitos da resposta imune induzida por patógenos. Os estudos que definem a função das diferentes citocinas contribuem para o progresso dessas novas estratégias na manipulação da resposta imune. Estudos recentes mostram que a interleucina 12 (IL-12) é uma chave promotora de imunidade celular e resistência inicial a infecções, um poderoso estimulador da defesa do hospedeiro contra uma variedade de patógenos, é uma grande promessa de seu uso terapêutico. É declarado que, os antagonistas da IL-12 protegem a hospedeira da imunopatologia e da morte causadas pela resposta celular imune em excesso que pode ocorrer durante infecções microbianas agudas.
descritores: imunidade celular; Interleucina-12 / uso terapêutico; Doenças transmissíveis / quimioterapia.
interleucin _12 (IL-12) foi inicialmente descoberto em 1989 pela sua capacidade de estimular a atividade de células naturais assassinas (NK), logo após seus múltiplos efeitos nas diferentes populações de linfócitos responsáveis pela imunidade celular do nosso corpo. Em contraste com outras citosinas, a IL-12 é a única que em sua estrutura tem 2 cadeias polipeptídicas: P-40 e P-35. Sua atividade vai dos múltiplos efeitos na NK e a diferenciação de células T, inclui a indução de síntese e secreção de outras citosinas, aumento da atividade celular citotóxica, para a proliferação de células T e NK. Alguns desses efeitos são observados apenas quando as células são expostas anteriormente a outra citosina, interleucina-2 (IL-2). A função mais importante da IL-12 em nossos dias é a indução do Interferon Gamma (IFN) porque ele é um mediador em resistência viral, fúngica, bacteriana e parasitária.1.2
IL- 12 é liberado por ativado Células B, monócitos, células dendríticas, neutrófilos e macrófagos, sua principal fonte. Um número considerável de agentes infecciosos ou seus produtos, incluindo lyisteria monocytogenes e toxoplasma gondii, induz a síntese de IL-12 via macrófagos. A indução da IL-12 por produtos microbianos é um incentivo poderoso para infecção a infecção nestes agentes rapidamente controlada pelo organismo, se esta resposta não for controlada, a síntese de IL-12 pode resultar em ativação excessiva do sistema imunológico que provoca danos ao tecido do hospedeiro e até a morte, isso ocorre em doenças autoimunes durante o curso de infecções microbianas e / ou choque séptico.3
Potencial terapêutico
Alguns patógenos, tais Como a AIDS retrovírus ou protozoária do gênero Leishmania, evite a indução da imunidade celular e IFN, à medida que induzem a inibição seletiva na síntese de IL-12 por macrófagos, o que parece ser a chave para a resistência ao HIV e à Leishmania SPP em vertebrados.4
Esses estudos sugerem que a indução ou inibição na síntese de IL-12 é um fato fundamental no estabelecimento ou evitando a imunidade celular durante a infecção, determinando a relação Anfitrião e doença parasita como tal. Identificar e caracterizar a natureza química dos produtos microbianos envolvidos no estímulo ou inibição da síntese IL-12 é uma importante área de pesquisa constante, se esses produtos puderem ser modificados artificialmente, é possível produzir drogas específicas que induzem ou Inibir a síntese de IL-12 e, portanto, seria uma arma poderosa em imunoterapia.5
A segunda estratégia de pesquisa é desenvolver drogas que controlam a síntese de IL-12, desde o seu código genético, definindo-os como seus indutores ou inibidores.
nk em receptores expressos para IL-12, pois são comumente os primeiros a responder após os macrófagos são estimulados por produtos bacterianos, após estimulação com IL-12, NK produzir altos níveis infumatizantes Das funções eficazes de macrófagos contra invasão patogênica, além disso, é muito importante no controle de patógenos durante os momentos iniciais da infecção, portanto, uma vez que a imunidade mediada por células foi estabelecida t, IL-12 e IFN compartilhar um Regulação com macrófagos e células NK.O resultado, uma activação máxima de macrófagos, uma barreira significativa contra microrganismos infecciosos.6
Outras citosas lançadas por macrófagos estimulados por produtos bacterianos, sinergizam com IL-12 e induzir a secreção Inf por NK, a importância deste foi demonstrado em um estudo realizado com camundongos severamente imunodeprimidos, infectados com patógenos intracelulares e tratados com anticorpos anti-12, IFN ou células NK, estes ratos eram muito suscetíveis, sua mortalidade acelerou após a neutralização de IL-12 e infecção endógena ou diminuição de Em NK.7 células
Uma das atividades mais fascinantes da IL-12 é a sua capacidade de gerenciar a diferenciação de células T cooperantes (th) em seus fenótipos específicos. As células são classificadas em 2 fenótipos com diferentes efeitos regulatórios e funções na resposta imune. Os linfócitos th1 produzem exclusivamente a IL-12, IFN e o fator de necrose hysical (TNF) e são responsáveis pela imunidade celular, especificamente de células citotóxicas. Em contraste, as células Th2 produzem IL-4, LL-5, IL-10 e IL-13, mediam a imunidade humoral. Como sugeriu que o inflinja desempenha um papel importante na diferenciação das células TH1, a de IL-12 na diferenciação das células TH em favor do fenótipo TH1 parece irrefutável porque in vitro é capaz de alcançá-lo.
Portanto, o desenvolvimento de terapias com IL-12, favoreceria a expressão das células th em th1 e como conseqüência, o aumento significativo das células T citotóxicas responsáveis pela imunidade celular do corpo, mecanismo defensivo Contra os agentes infecciosos, isto é, que os tratamentos com doses adequadas de IL-12 nos momentos iniciais da infecção poderiam erradicá-lo ou pelo menos, atenue-o.8
in vitro e em animais, vários As experiências foram realizadas para mostrar o efeito do tratamento com IL-12, após o qual a resistência dos organismos à infecção aumentou. Neles, além disso, a imunidade inata foi aumentada, um fenômeno ainda não explicou. É importante mencionar que a IL-12 foi usada antes ou apenas no início da infecção em camundongos infectados com citomegalovírus do rato (MCMV) .9.10
Em algumas infecções crônicas, a imunidade celular pode ser severamente diminuída. A eficácia da IL-12 em infecções parasitárias crônicas foi avaliada em um modelo animal com leishmaniose visceral, terapia IL-12, 2 SEM começou após a infecção e redução foi alcançada na replicação do SITO com um aumento da atividade de NK , Th células e t citotoxic, bem como INF, IL-12 e TNF.
O efeito sinérgico da terapia combinada IL-12-quimioterapia foi demonstrado em um modelo experimental de criptococcose, a resposta foi maior nesse grupo do que quando essas substâncias foram usadas separadamente.
O tratamento diário com altas doses de IL-12 em camundongos causou hepatotoxicidade e anemia, esplenomegalia pelo aumento da hematopoyalese extramedular, da série eritrocítica, mielocítica e megacariocítica. Quando as doses maiores que 10 mg por mouse foram usadas por dia durante mais de 1 sem IL-12 induzidas toxicidades surpreendidas e, às vezes, letal. Durante infecções virais agudas, a administração de dose IL-12 (100ng x mouse x d) produziu imunotoxicidade, foi associada a altos níveis de INF e TNF. Esses efeitos fazem hoje o trabalho usar a dose exata para cada caso específico.
A indução de IL-12 Durante as infecções microbianas agudas é crucial para iniciar a síntese de infecção por células NK e linfócitos T, bem como mediadores de resistência contra vírus, bactérias, fungos e parasitas. Em vários modelos animais, a IL-12 foi usada como uma vacina imunoterapêutica para proteger a imunidade celular. Além disso, a IL-12 foi usada para rejeitar respostas inadequadas a infecções patogênicas em organismos com distúrbios imune, em qualquer caso, um excesso na resposta da IL-12 parece ser responsável por alguns problemas observados durante algumas infecções microbianas graves. Nestas condições, os antagonistas da IL-12 atenuaram imunopatologia e impediram a morte. Os efeitos tóxicos da terapia com o observador IL-12 em camundongos tornam seu uso resistente em humanos quando seu uso é necessário prolongado e com doses altas.
hoje, a expectativa do uso de IL-12 na profilaxia e / ou terapêutica de doenças infecciosas humanas permanece muito alta, particularmente quando as doses baixas são necessárias, por exemplo, em imunizações combinadas com antimicrobianas ou com outros moléculas.
Resumo
Sabe-se que um dos maiores desafios da imunologia no presente é desenvolver vacinas e imunoterapias que protejam o paciente contra a infecção ou que variam os efeitos da resposta imune induzida pelos agentes patogênicos. Os estudos que definem a função das diferentes citocinas contribuem para o progresso dessas novas estratégias na gestão da resposta imune. Estudos recentes mostram que a interleucina 12 (IL-12) é uma chave promotora da imunidade celular e da resistência inicial a infecções, um poderoso estimulador da defesa do convidado contra uma variedade de patógenos e que seu uso terapêutico é uma grande promessa. Afirmou-se que os antagonistas de IL-12 protegem o hóspede da imunopatologia e da morte causados pelo excesso de resposta celular imune que podem ocorrer durante as infecções microbianas agudas.
títulos de assunto: imunidade, celular; Interleucina / uso terapêutico; Doenças transmissíveis.
referencias bibliográficas
- trinchieri g. interlukin-12: uma citocina pró-inflamatória com funções imunorregulatórias que ponte resistência inata e imunidade adaptativa específica antigénica. Inn Rev Immunol 1995; 13: 252-76.
- Trinchieri G, Scott P. 62nd Fórum em Imunologia: Imunorregulação por Interlukin-12. Res imunol 1995; 146: 419-656.
- biron ca, gazzinelli rt. Efeitos de IL-12 em respostas imunes a infecções microbianas: um mediador chave na regulação do resultado da doença. Curr favor da Immunol 1995; 7: 485-96.
- Carrera L. Leishmania Promastigotes seletivamente inibem a indução de IL-12 em macrófagos derivados do maroo do osso de ratos suscetíveis e resistentes. J exp med 1996; 183: 515-26.
- ma x. O promotor do gene Interlukin 12 P40 é preparado por IFN em células monocíticas. J exp med 1996; 183: 147-57.
- tripps cs, kanagawa o, unanue er. Resposta secundária à infecção por Listeria requer IFN, mas é parcialmente independente de IL-12. J imunol 1995; 155: 3427-32.
- virgil e, schijns cj, haagmans bl, horzinek mc. A IL-12 estimula uma resposta antiviral de citocina tipo 1, mas falta atividade adjuvante em camundongos deficientes do receptor IFN. J imunol. 1995; 155: 2525-32.
- bi Z. IL-12 promove a recuperação aprimorada da infecção por vírus da estomatite vesicular do sistema nervoso central. J imunol 1995; 155: 5684-9.
- bohn e, autenrieth ib. A IL-12 é essencial para a resistência contra a Yersinia enterocolitica, desencadeando a produção IFN em células NK e células T CD4 +. J imunol 1995; 156: 1458-68.
- flynn jl. IL-12 aumentou a resistência dos ratos BALB / C para a infecção por Mycobacterium tuberculose. J imunol 1995; 155: 2515.
RECIBIDO: 6 de Noviembre del 2000. Aprobado: 23 de diciembre del 2000. Dr. Ernesto Sánchez de la Rosa. Gonzalo No. 9 Entre Alberto Y Gustavo, Santa Amalia, Arroyo Naranjo, Ciudad de la Habana, Cuba. CP 10900. Correo Eletrónico: [email protected]