O tratamento da psoríase viveu seu maior aumento na última 2ª. Durante este período de tempo, nossa compressão da patogênese da psoríase experimentou grande crescimento e levou ao desenvolvimento de terapias dirigidas altamente eficazes: os chamados agentes biológicos1. Essas terapias revolucionaram o tratamento da psoríase e forneceram um novo paradigma na gestão dessa doença crônica de grande repercussão na vida dos pacientes1.2. Em vez da alternância terapêutica com diferentes drogas com toxicidade cumulativa nas interacções finais e farmacológicas (ciclosporina, acitretina e metotrexato), a terapia biológica pode ser usada continuamente até a perda de eficácia1.
provavelmente o primeiro grande O passo tem sido o desenvolvimento dos inibidores do fator de necrose do tumor (TNF) -α. A psoríase foi considerada fundamentalmente como uma doença mediada por linfócitos do Thelper / Cytotoxic1 (TH / TC1), com TNF-α como o efetor principal da citocina em seu pathogeny1. Posteriormente, após a identificação de interleucina (IL) -12 como mediador primário da resposta TH1 na psoríase, o desenvolvimento de um novo agente biológico contra a dito citocina foi abordado: o ustekinumab1,3. A IL-12 é uma citocina heterodimérica composta por 2 subunidades (P40 e P50) e o Ustekinumab atua na subunidade P401,3. O que então seria salvo é que, ao bloquear a subunidade P40, a IL-23 também foi inibida, que é composta pela mesma subunidade P40 e a subunidade P19 específica da IL-23, que revela o papel crucial da IL -23. patogênese da psoríase. Desta forma, o Ustekinumab foi, de fato, o primeiro agente dirigido contra a IL-23, embora também inibesse a IL-12, que fornece um novo mecanismo de ação para o tratamento da psoríase, com um perfil de segurança melhor do que o de TNF – Inibidores e, acima de tudo, com um regime de administração muito mais confortável (a cada 12 semanas). Mais recentemente, dado o reconhecimento da importância do eixo IL-23 / TH17 na patogênese da psoríase e a da inflamação causada pela IL-17 como a principal rota patogênica, os agentes foram desenvolvidos contra esta citocina (SecukaMab, Ixekizumab e Brodalumab) , que mostraram uma eficácia sem precedentes, o que levou a uma mudança de paradigma no tratamento médico da psoríase, pelo qual a autorização total ou quase completa é o novo objetivo terapêutico1-4. No entanto, esta terapia está associada a alguns problemas de segurança, em particular, candidíase mucocutânea (fato que reflete o papel fundamental da IL-17 em defesa mucocutânea contra organismos extracelulares como candida) e o risco de agravar o intestino inflamatório da doença inflamatória, da qual é Conhecido para aumentar em pacientes com psoríase1,3-5, e é por isso que seu uso é contraindicado nesses pacientes. Nos últimos anos, é cada vez mais claro que o eixo IL-12 / TH1, ao contrário do eixo IL-23 / TH17, não tem um papel fundamental na psoríase: há um aumento no mRNA do P19 da pele lesada contra não-feridos, embora não haviam sido observadas diferenças significativas no ARNm p35 de IL-12. Além disso, a predisposição para desenvolver a psoríase está ligada a genes do eixo IL-23 / TH17 e não as da via IL-12 / TH11.6.
para tudo isso, vários desenvolvimentos começaram a ser Agentes desenvolvidos direcionados contra a subunidade P19 de IL-23 que poderiam fornecer vantagens em termos de eficácia e segurança em relação às terapias biológicas disponíveis. Atualmente, o uso de um inibidor seletivo da IL-23 (Guselkumab) já foi aprovado para o tratamento da psoríase6,7. Actualmente, uma vez confirmou o papel crucial do eixo IL23 / TH17 na patogênese de outras doenças imunomediadas, estes agentes, bem como outros (Brazikumab, mirikizumab), estão em ensaios de fase 2 ou esperando para serem testados para artrite psoriatica e crohn3 .8 Doença.
Os resultados clínicos em ensaios para o tratamento da psoríase foram surpreendentes. Foi demonstrado que a inibição seletiva de IL-23 (com dosagem muito confortável a cada 8-12 semanas) resulta em uma rápida resolução das características clínicas e histológicas associadas à psoríase. A superioridade também foi demonstrada em ensaios comparativos (cabeça-a-cabeça) com etanercept (Tildrakizumab), adalimumab (Guselkumab) e Usttekinumab (risankizumab). Em alguns casos, as taxas de resposta parecem ser numericamente superiores até aos inibidores9-11 de IL-17.
A alta taxa de eficácia dos inibidores da IL-23 (principalmente Guselkumab e Risankizab) provavelmente estará relacionada ao efeito crescente na via de patocina IL-23 / IL-17. A IL-23 implanta uma ação fundamental no desenvolvimento, crescimento e atividade das células patogênicas TC / TC17 e estimula a expressão de múltiplas citocinas efetivas; Assim, a sua neutralização reduz a expressão de IL-17A e outras citocinas e IL-17F, IL-21 e IL-22, que também intervêm na patogênese da psoríase, embora em menor extensão1,6, 7. Para isso, é necessário acrescentar que o alvo IL-23P19 evita os efeitos derivados da ação no eixo IL-12 / TH1, como aqueles observados com os inibidores de P40 (por exemplo, ustekinumab). A inibição da IL-12 pode até ter um efeito negativo no tratamento da psoríase, como mostrado em um modelo de mouse imiquimod, no qual a IL-12 exerce uma função reguladora, inibindo um IL -17 dirigido à linhagem T-célula e iniciando um Programa de transcrição de proteção que limita a inflamação da pele através da sinalização do receptor IL-12 em keratinócitos1,6,7.
Além disso, ao contrário de outros agentes biológicos, interferindo com a IL-23 pode ser associada a uma resposta clínica prolongada e sustentada. Em 2 estudos clínicos recentes com risankizab, respostas terapêuticas a relativamente longo10 foram observadas em alguns pacientes em uma dose única. No ensaio clínico de Fase 3 com Gustelkumab, Voyage, 56 dos 182 pacientes que foram reentrados placebo / retirada na semana 28, continuaram a manter uma alta resposta clínica (PASI 90) na semana 72. Curiosamente, a manutenção desta resposta após o Retirada de drogas, foi associada à supressão contínua de IL-17A, IL-17F e IL-22, enquanto a perda de resposta estava relacionada a altos níveis dessas citocinas circulantes12.
Estes clínicos clínicos a longo prazo As respostas podem ser explicadas em parte pela promoção da transdiferenciação da regulação de TR Cell TR de TR, o que restaura uma função de célula T regulatória alterada (divulgada pelos níveis relativamente altos de ARNm de Poxp3 em amostras de biópsias básicas obtidas de pacientes tratados com risankizumab), Bem como pelo intenso efeito do bloco ascendente do eixo IL-23 / IKL-17, o que dificulta a sobreviver ou a mudança fenotípica das células TR / TC-17 patogênico, que reduz a expressão de numerosas citocinas proinflamatórias que dependem da IL-23 (IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22) 1.6,7,10,12.
como É natural, quando nos encontramos com drogas tão eficazes, podem surgir problemas de segurança. No entanto, até à data, os dados de ensaios clínicos não revelaram padrões específicos de efeitos adversos graves9-11. Um aumento não significativo na taxa de malignidade, tuberculose ou infecções graves9-11 foi observado. Se o bloqueio do eixo IL-12 / IFN-γ for evitado, o que parece não ser importante na patogênese da psoríase, a resposta imune e a vigilância mediada pelo dito eixo são preservadas. A IL-12 é necessária para produzir uma resposta adequada de TH1 e pode ter um papel potencial na vigilância imunológica do tumor e em defesa do hospedeiro contra patógenos intracelulares, devido ao seu papel na produção de interferon (IFN), de células T e Killer1 células. Ao contrário do bloqueio do IL-17A, não foram relatados aumentos significativos na candidíase em pacientes tratados com qualquer agente anti-IL-23P199-11. O bloco específico da IL-23 se traduz em uma produção inferior de células IL-17A pelas células TC / TH17, enquanto uma resposta de citocina geral adequada é mantida, uma vez que outras células produtoras de IL-17A (mastócitos, células linfóis inatas e neutrófilos) permanecem funcionais1 . Também foi notificado não exacerbação ou não aparência de uma nova doença inflamatória intestinal com qualquer um dos inibidores IL-239-11; De fato, o Risankizab foi testado em ensaios de fase 3 para o tratamento da doença de Crohn, com resultados promissores13. Esses achados são clinicamente relevantes, uma vez que a infecção sincera é mais frequente em pacientes obesos e diabéticos (comorbidades freqüentemente associadas à psoríase), e doença inflamatória intestinal é mais frequente em pacientes psoriáicos do que na população geral1.
Inibidores seletivos de IL-23, especialmente o Gruelkumab e o Risankizumab, mostraram, em doses adequadas (a cada 8 ou 12 semanas, respectivamente), taxas de folga completas ou quase completas e, até agora, um perfil de segurança aceitável sem os extensos efeitos dos inibidores do TNF-α no sistema imunológico, ou aqueles exercidos pelo Ustekinumab no eixo IL-12 / TH1, nem os efeitos colaterais dos inibidores da IL-17. Além disso, em alguns pacientes, a remissão a longo prazo da atividade psoriática pode começar a ser considerada como uma possibilidade. Finalmente, os dados preliminares sobre a artrite psoriatica e a doença de Crohn também são promissores, se a evidência no mundo real e em outros ensaios comparativos corroboram esses achados iniciais, podemos antecipar que esses agentes podem tomar a frente no tratamento da psoríase, oferecendo um alternativa ao repertório terapêutico biológico mais eficaz, seguro e conveniente. Eles realmente representam um passo em frente no tratamento de pacientes com psoríase, mas também com artrite psoriática e doença de Crohn.