Introdução
Na Parte 1 desta revisão, a família da Janus Kinases (JAK) e a via de sinalização intracelular foram descritas de maneira detalhada Janus Kinase / Transdutor de Sinal e Ativador de Transcrição (JAK / STAT). O papel dos inibidores da JAK (JAKI) foi destacado no tratamento de diferentes doenças inflamatórias dermatológicas, revendo especificamente a evidência atual disponível em vitiligo e alopecia areata.
Nesta parte 2 uma revisão da patogênese e de psoríase / estatística em psoríase e dermatite atópica e também outra dermatose, como hidrossenite, dermatomiosite ou doença do enxerto contra os altos, entre outros.
psoríase
Embora o eixo interleucina-23 / interleucina-17 (IL-23 / Il-17) é atualmente considerado a principal maneira patogênica na psoríase, nesta doença numerosas citocinas intervêm, algumas das quais transmitem seu sinal após a ligação aos receptores correspondentes através da Via JAK / STAT: Interferon gama (IFN-γ), interferon alfa (IFN-α), IL-2, IL-6, IL-12, IL-13, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22 e IL-23. O fator de necrose do tumor alfa (TNF-α) e outras citocinas, como IL-17, IL-8 ou as da família IL-1 (IL-1, IL-18, IL-36 e IL-38). Não ative diretamente o JAK / STAT por meio, mas sua atividade pode ser suprimida indiretamente inibindo o caminho JAK / STAT1-3.
Uma substituição da sinalização JAK foi demonstrada com um aumento na expressão de Estatual1 e Stat3 lesões psoríase quando comparadas com a pele saudável4-6.
Stat1 é responsável pela transdução de sinal do tipo I (α e β) e tipo II (γ) através de um mecanismo dependente de JAK1 / JAK2, levando a A produção de múltiplos mediadores proinflamatórios e a ativação e maturação das células dendríticas com estimulação de linfócitos Th1 e Th177.8.
através de JAK2 Ativação / Tyk2 induzida por IL-23, Stat3 está envolvida na indução e diferenciação de Células Th179. Além disso, as células Th17 podem produzir IL-22, responsável pela hiperplasia epidérmica e produção de péptidos antimicrobianos por keratinocytes2,10. O Stat3 também participa da proliferação de queratinócitos através da ativação de JAK1 / JAK2 ou JAK1 / TYK2 induzida pela IL-611,12. Além disso, IL-17 indiretamente ativo stat3 através da indução de IL-19 e / ou IL-36 por keratinocytes13.
Tofacitinib
Tofacitinib (Xeljanz®, Pfizer) inibe principalmente JAK1 e JAK3. É aprovado pelo FDA para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoriática (PSA) e para o tratamento da artrite reumatóide moderada a grave em doses de 5mg duas vezes por dia14. Recentemente, foi aprovado para o tratamento da artrite idiopática juvenil poliarticular em crianças de 2 anos ou mais de 15 anos, e também para o tratamento da colite ulcerativa em doses de 10mg duas vezes por dia durante 8 semanas e subsequentemente 5mg duas vezes por dia14.16. A Tofacitinib demonstrou a eficácia em psoríase séria moderada nos ensaios de fase II e III.
em 197 pacientes tratados com tofacitinibe, 5mg e 15mg duas vezes por dia foram alcançados em 12 semanas uma área de psoríase de resposta e índice de gravidade 75 (PASI75) de 25%, 41% e 67%, respectivamente, comparado a 2% do placebo. 22% dos pacientes que receberam Tofacitinib alcançou uma resposta PASI90 na semana 1217.
em um ensaio de fase III que incluiu 1106 pacientes com psoríase no PASI de 12 ou superior apresentaram a não inferioridade de Tofacitinib 10mg / 12h Versus etanercept 50mg subcutano na semana 12, com uma taxa de efeitos adversos semelhantes em ambos os grupos18.
em testes de dois fase III (Pivottal Opt 1 – incluindo 901 pacientes e pivotal opt 2 -com 960 pacientes 19) , Tofacitinib 10mg / 12h foi mais eficaz que 5 mg / 12h da semana 16, com maior taxa de resposta PASI75 entre as semanas 16 a 28. Entre os pacientes que alcançaram PASI75 na semana 16, 74,1% do grupo de 5mg / 12h e 79.4 % do grupo 10mg / 12h manteve a resposta às 52 semanas e mais continuada há 24 meses. Além disso, às 16 semanas de tratamento, ambas as doses produziram melhorias na psoríase do agrupamento, prurido (a diferença tornou-se evidente um dia após o início do tratamento) e o índice de qualidade de vida de dermatologia, com manutenção da melhoria de uma semana 5221, 22. En otro ensayo en fase III en la semana 16 se consiguió una respuesta American College of Rheumatology 20 (ACR20) en todos los pacientes con PsA tratados con tofacitinib (5mg/12h o 10mg/12h), y una respuesta ACR50 o ACR70 en más de a metade. As respostas permaneceram na semana 5223.
A maioria dos efeitos adversos apresentados foi leve ou moderada. Em grupos Tofacitinib, doze pacientes tinham herpes zoster, embora o efeito adverso mais frequente tenha sido nasofaringis19. Dois pacientes tratados com tofacitinibe de 10mg a cada 12h tinham infecções graves (apendicite, pneumonia e pielonefrite) no Pivotal opt 1, enquanto três pacientes que receberam Tofacitinib 5mg a cada 12h tinham infecções graves (pneumonia, herpes zoster, eryisipela) no Pivotal opt 2. Ambos os estudos Descrever aumento nas figuras de colesterol, creatina fosfocinase (CPK) e diminuição da hemoglobina.
Os efeitos adversos da tofacitinib são semelhantes com doses de 5mg e 10mg, com as citopenias leves mais frequentes, infecções do trato respiratório superior (IRVA ), dor de cabeça, infecção do trato urinário e diarrhea17,19,20,24,25. Em outubro de 2015, a FDA rejeitou a autorização da Tofacitinib para o tratamento da psoríase em placas moderadas a graves, alegando que mais estudos sobre sua segurança a longo prazo eram necessários26.
Topical Tofacitinib
Topical Tofacitinib poderia ser uma alternativa terapêutica Para psoríase em placas leves a moderadas, com um perfil de segurança favorável, embora a melhoria tenha sido discreta em estudos publicados. Em um estudo de fase IIA com 71 pacientes, resultados promissores foram encontrados com 2% de pomada de tofacitinibe / 12h. A variação percentual em relação ao valor inicial na semana 4 na plataforma de gravidade da placa de destino (TPSS) foi estatisticamente significativa com a pomada de tofacitinib em comparação com o veículo (mínimo quadrado médio -54,4% vs.-41, 5%, respectivamente) 27 . Subsequentemente, foi realizado um estudo randomizado multicêntrico, incluindo 435 pacientes, nos quais a tofacitinibação em 1% de pomada e 2% demonstraram mais eficiência do que o veículo para o tratamento da psoríase na semana 8 (Apresentação global do médico – PGA-0/1 de 18,6% Para 2% Tofacitinib a cada 24h e 22,5% para 2% de tofacitinibos a cada 12h), mas não na semana 12. 8,1% dos pacientes tiveram reações no local de aplicação, embora a maior incidência estivesse no Grupo de Veículos28.
Topical Ruxolitinib
Ruxolitinib, um inibidor de JAK1 / 2, foi estudado no tratamento tópico da psoríase. Em um ensaio clínico de fase II, 29 pacientes foram randomizados para receber rexolitinibos 0,5% ou 1% de creme uma vez por dia ou 1,5% duas vezes por dia 28 dias, veículos ou um comparador ativo (creme de calcipotrieno 0,005% ou betametasona dippropionato de 0,05%). O tratamento com creme de rexolitinibe 1% e 1,5% era seguro, bem tolerado e eficaz, com redução da espessura de placas, eritema, descamação e área de lesão em relação ao veículo (redução de 53% em grupos de tratamento vs. 32% de o veículo). Nenhuma diferença significativa foi encontrada em termos de eficiência entre o rexolitinibe e comparadores ativos29.
Baricitinib
Baricitinib, um inibidor de JAK1 / 2 (Olumiant®, Lilly), é aprovado pela FDA30 e pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA ) 31 Para o tratamento da artrite reumatóide moderada a grave com doses recomendadas de 4mg por dia. Recentemente, ele recebeu aprovação para o tratamento de dermatite atópica moderada para grave31.
foi estudado em um teste de fase IIb para o tratamento da psoríase em placas moderadas a graves em 271 pacientes. A resposta do PASI75 na semana 12 foi significativamente maior para o grupo tratado com 8mg e 10mg uma vez por dia em comparação com o placebo (42,9%, 54,1% e 16,1%, respectivamente). Os efeitos adversos mais freqüentemente observados foram infecções, com uma taxa de incidência de 26,5% no grupo placebo e 21,5% para os grupos de Baricitinib, sendo a narroparingis mais comum32.
Abrocitinib (Pfizer) é um JAK1 Inibidor que foi avaliado para o tratamento da psoríase moderada a grave em um estudo de fase II de 12 semanas, atribuindo 59 pacientes no total para receber aleatoriamente 200mg / 24h, 400mg / 24h ou 12h ou placebo por 4 semanas. Na semana 4, a proporção de pacientes que alcançaram uma resposta PASI75 foi de 17% para placebo e 200mg / 24h, 50% para 400mg / 24h e 60% para 200mg / 12h. Anormalidades mais analíticas (neutropenia, trombocitopenia, reticulouquia) foram observadas no grupo 200mg / 12H, mas sem sérias infecções ou hemorragias associadas33. Uma melhoria da psoríase dependente da dose foi descrita com Solcitinib (Glaxosmithkline ), um inibidor JAK1 que foi testado na Fase II. 60 pacientes foram incluídos e PASI75 respostas de 13% foram observadas com doses de 100mg / dia, 25% com dose de 200mg / dia, 57% com doses de 400mg / dia e 0% com placebo34. ITACITINIB Oral Adipate
Itacitinib Adipate (Incyte Corporation), um inibidor JAK1, apresentou melhora significativa em pacientes com psoríase moderada a grave em um ensaio de fase II de 12 semanas que incluíam 50 pacientes. A taxa de resposta PASI75 após um mês foi de 0%, 11,1%, 0%, 22,2% e 27,7% nos grupos placebo, Itacitinib 100mg / 24h, 200mg / 24h, 200mg / 12H e 600mg / 24h, respectivamente. Apenas diferenças significativas foram observadas com placebo no grupo ITACITINIB 600mg por dia35.
Pefitinib
Pefitinib (Smiraf®, Astellas Pharma Inc.) é um inibidor pan-jak aprovado no Japão para o tratamento da artrite reumatoide36 que demonstrou a eficácia num julgamento de fase II em 124 pacientes com placas moderadas a grave psoríase. Os pacientes receberam tratamento ativo (10mg, 25mg, 60mg, 100mg duas vezes por dia ou 50mg uma vez por dia) ou placebo. A melhoria média na área de superfície PASI e BOde (BSA) com relação ao valor basal foi significativamente maior em todos os grupos de tratamento em comparação com o grupo placebo às 6 semanas, dependente da dose37.
Inibidores de Tyk2
Investigações Atuais focar em inibidores de Tyk2 para o tratamento de psoríase moderada a grave.
A proporção de pacientes que atingiram o PASI75 às 12 semanas em um estudo de fase II com 267 pacientes foi significativamente maior com Deuceracitinibe (um inibidor de Tyk2, Bristol- Myers Squibb) do que com placebo (39% em doses de 3mg / 24h, 69% em doses de 3mg / 12h, 67% a uma dose de 6mg / 12h e 75% em uma dose de 12mg / 24h, em relação a 7% em o grupo de lugares). A taxa de resposta PASI90 foi de 43% às 12 semanas, e a taxa de resposta PASI100 foi de 25% 38. Atualmente, existem testes de três fase III em curso com este medicamento (NCT0403643539, NCT0392442740), um deles comparando-o com o Apremilast (NCT0361175141).
Brepocitinib (Pfizer), um poderoso inibidor de Tyk2 / JAK1, SE É avaliando como um tratamento da psoríase. Em um ensaio na fase I, 30 pacientes com psoríase em placas moderadas a graves receberam 30mg ou 100mg por via oral ou placebo uma vez por dia durante 28 dias. A resposta PGA0 / 1 foi alcançada em 57,1%, 100% e 0% dos casos, respectivamente42. Sua aplicação tópica está atualmente testando em um teste de fase IIB em pacientes com psoríase leve a moderada (NCT03850483) 43.
Finalmente, outro inibidor Tyk2 (PF-06826647, Pfizer) está sendo investigado para a psoríase moderada a Em um julgamento de fase II (NCT0389537244).
Dermatite atópica
a dermatite atópica (DA) é uma doença inflamatória cutânea com uma resposta imune polarizada com predominância na fase aguda. O JAK / STAT através desempenha um papel essencial na descrimulação da resposta imune no DA, incluindo a superestimação da resposta TH2, a ativação de eosinófilos, a supressão da regulação de células T (TREG) e a maturação das células B, Com diferenciação às células plasmáticas e secreção de imunoglobulina E (IgE) que liga os mastócitos da pele e causa a liberação de histamina. A resposta th2 também produz liberação de citocinas proinflamatórias e fatores proangiogênicos por células epidérmicas.
O DA é associado a um aumento na sinalização através de JAK1, JAK2, JAK3 e TYK245 (Fig. 1). JAK1, JAK3 e Stat6 são componentes de sinalização críticos da IL-4 para a diferenciação TH246-48 e a produção de IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Stat6 regula os genes envolvidos na diferenciação de células TH2 e B, a comutação IgG IgG e a produção de moléculas do complexo histocompatibilidade de classe II superior. Vários polimorfismos Stat6 foram ligados a maior suscetibilidade ao da e à presença de altos níveis de IgE49.
sinal de sinalização via sinalização via / div> yl-13 / jak / stat e via Syk na dermatite atópica.
Os diferentes inibidores da JAK e os inibidores duplos de JAK / SYK na dermatite atópica estão representados na imagem. As funções biológicas de IL-4 e IL-13 são mediadas pela União para as subunidades IL-4Rα e IL-13Rα1 dos receptores correspondentes. A IL-4 liga-se a um receptor do tipo I compreendendo o IL-4Rα e a cadeia γ do receptor de citocina ou a um receptor tipo II configurado por IL-4Rα e IL-13R α1. Este último é o último receptor de IL-13.
O IL-5 produzido como conseqüência da polarização da TH2 é unido à subunidade IL-5Rα do seu receptor, formando um complexo com uma subunidade de sinalização compartilhada a cadeia β, e induzindo a fosforilação de JAK1 / JAK2 e a ativação de Stat1, Stat3 e Stat5.
O Syk é unido por seus domínios Sh2 característicos a motivos de ativação de imunoreceptores baseados em tirosina (ITAM ) Difosforilado, localizado na região citoplasmática de vários receptores imunológicos, como receptores de células T, B, NK ou vários receptores para a constante fração de imunoglobulina (FC) localizado em neutrófilos, mastócitos, macrófagos, células dendríticas e outros trechos e outros trechos. sistema imunológico. Como resultado dessa interação, outras proteínas que transmitem os sinais “downstream” são ativadas.
Desenho criado com a ajuda do biorender.com.
o IL-4 / IL-13 / JAK / Stat50 É importante para a integridade da barreira cutânea. Foi demonstrado que a supressão por meio de um jaki não seletivo da ativação do Estatual3 induzida pela IL-4 / IL-13 melhora a função de barreira, promovendo a produção de Filagrina e Loricrina51. Além disso, a IL-4 e a IL-13 também intervêm em prurido através de suas interações com IL-4Rα e JAK1 em neurons sensoriais52.
Outros fatores, além de IL-4, são importantes para a diferenciação th2 A linftopoetina do estroma tímico (TSLP) promove a diferenciação th2, ativa as células naturais assassinas (NK) e basófilos e afeta o amadurecimento das células B. O TSLP se liga a um heterodímero composto de receptor e receptor de TSLP e receptor IL-7 ALPHA e induz JAK1. e jak2 forfrillation, levando à ativação de stat1, stat3 e stat553.
o caminho da tirosina quinase (baço tyrosine quinase, SYK) também está envolvido na patogênese do da. Syk é uma tirosina quinase citoplasmática envolvida na sinalização de citocinas proinflamatórias e a produção de CCL20, que atrai células TH17 para a pele54,55 (Fig. 1). A inibição da Syk suprime esta ativação e determina um efeito anti-inflamatório, que pode ser sinérgico com a inibição concomitante de JAK; Os resultados favoráveis foram vistos com alguns inibidores duplos para o tratamento da A.
Oral Tofacitinib
Um estudo aberto com 6 pacientes tratados com tofacitinibe de 5mg uma ou duas vezes por dia, além de tratamento tópico, mostrou uma redução da gravidade da dermatite do ATOPUS (Scorad) de 36,6% na semana 8 a 12, e de 12% por semana 29 sem efeitos adversos altos56.
Tópico Tofacitinib
A aplicação tópica do Tofacitinib para 2% (20mg / g) Cada 12h em 69 pacientes com ligeiros moderados por 4 semanas alcançou uma redução de 81,7% na área de eczema e escore de índice de gravidade (Easi) após 4 semanas, comparado a 29, 9% do placebo. Também melhorou a partir da primeira semana de tratamento, o Investigador de Avaliação Global (IGA), o BSA e o PRurito57.
Baricitinib
Baricitinib (Olumiant®, Lilly) foi estudado em um estudo de fase II e dois ensaios fase III Para moderado a grave.
foi usado concomitantemente com triamcinolona 0,1% tópico por 16 semanas em um ensaio de fase II com 124 pacientes58. Os pacientes tratados com doses de 2 mg e 4mg melhoraram a gravidade do da-DA, em comparação com o placebo, com uma rápida melhoria prurido na primeira semana e da qualidade de vida relacionada à saúde (HRQOL). No grupo tratado com BariciciB 4mg alcançou a resposta Easi-50 às 16 semanas 61% dos pacientes, em comparação com 37% no grupo placebo.
em dois estudos na Fase III em adultos (Breeze-ad1-com 624 pacientes – e Breeze-ad2 – com 615 pacientes))) Baricitinibe melhorou a gravidade da dinamarca às 16 semanas e tem uma redução rápida do prurido da primeira costura. Na Braça-AD1 e Breeze-ad2, eles alcançaram IGA0 / 1 na semana 16 4,8% e 4,5% dos pacientes dos grupos placebo, 11,8% e 8,8% dos grupos tratados com Baricitinib 1MG, 11,4% e 10,6% dos tratados com 2mg Baricitinib e 13,8% e 13,8% dos tratados com Baricitinibe 4mg, respectivamente59. Os efeitos adversos mais frequentes foram nasofaringite, dor de cabeça e elevação de cpk, e a segurança a longo prazo (NCT033443560) está sendo avaliada.
Recentemente Baricitinib recebeu a aprovação da EMA para o tratamento de pacientes com dermatite a atópica moderada a dermatite Candidatos a pacientes adultos para tratamento sistêmico, com uma dose recomendada de 4mg por dia31.
Upadacitinib
Upadacitinib (RINVOQ®, Abbvie) é um inibidor JAK1 aprovado para o tratamento da artrite reumatóide61. Em um ensaio clínico de fase IIb, a eficiência e a segurança em adultos com dadas sérias moderadas foram avaliadas. 167 pacientes foram aleatoriamente designados para receber três doses diferentes de upadacitinibe (7,5mg, 15mg ou 30 mg por dia) ou placebo. A porcentagem média da melhoria da Easi na semana 16 no que diz respeito ao valor basaco foi maior do que o placebo para todas as doses de upadacitinib (39% para 7,5 mg, 62% para 15mg, 74% para 30mg vs. 23% no grupo placebo). Uma resposta de Easi-100 foi observada em 24% dos pacientes tratados com 30 mg por dia, enquanto não observado em qualquer paciente tratado com placebo.
Os resultados de dois testes na fase III foram publicados -Measure 1 e medir 2- que avalia a eficiência e a segurança da aspiração para o tratamento de moderado a grave da Dá em adultos e adolescentes (NCT0356929362 e NCT0360742263). Entre os pacientes que receberam a Upadacitinib 15mg -n = 281 (medição 1) YN = 276 (medição 2) – eles têm Easi75 na semana 16 70% / 60%, enquanto fizeram 80% / 73% dos que receberam a Upadacitinibe 30mg -n = 285 (medição 1) Yn = 282 (medição 2) – e apenas 16% / 13% do grupo placebo -n = 281 (medição 1) YN = 278 (medição 2) -. No que se refere à IGA 0/1, 48% / 39% dos pacientes tratados com 15mg de 12mg e 62% / 52% dos tratados com a Upadacitinib 30mg, em comparação com 8% / 5% dos grupos placebo. Houve uma redução precoce do prurido para ambas as doses, que foi mantida por semana 16. Os efeitos adversos observados com a frequência eram acne, nasofaringite, altas infecções do trato respiratório e cefalea64.65.
Está avaliando A segurança e farmacocinética de diferentes doses de upadacitinib em uma população pediátrica com SAR Severe (NCT0364660466) e um ensaio de fase III comparando a UPAdacitinib com dupilumab adulto (NCT0373839767). A abrocitiniba poderia ser eficaz e bem tolerada em doentes com a Dinamarca moderada a grave.
Em um estudo IIb de fase controlado por 12 semanas, 269 adultos foram tratados com 4 doses diárias (10, 30, 100, 200mg). A melhoria significativa da Easi foi observada em relação ao placebo apenas para 100 e 200mg por dia (redução de 59% e 82,6% respectivamente vs. 35.2% do grupo placebo), com redução de prurido já no dia 2 do estudo 2 do estudo.
Em um estudo de fase III publicado recentemente, 391 adolescentes e adultos foram tratados com 200mg ou 100mg ou placebo 12 semanas. Uma proporção maior de pacientes nos grupos 200mg e 100mg vs. abrocytinib. Placebo alcançado IGA0 / 1 (38,1%, 28,4% e 9,1%, respectivamente), Easi75 (61%, 44,5%, 10,4%, respectivamente) e Easi90 (37,7%, 23, 9% e 3,9%, respectivamente). 65,8% dos pacientes do grupo tratados com 200mg, 62,7% do grupo tratado com 100mg e 53,8% do grupo placebo apresentaram efeitos adversos. Os mais frequentes foram náuseas no grupo de 200mg, nasofaringite no grupo de 100mg e dermatite atópica no grupo placebo. Efeitos adversos graves foram observados nos grupos de 200mg, 100mg e placebo a 1,3%, 3,2% e 1,3% dos pacientes, respectivamente. Um caso de herpangina e pneumonia no grupo de 100mg abrocitinib foram considerados relacionados ao tratamento. Dois pacientes do grupo tratados com ABROCITIB 200MG desenvolveram herpes zoster e dois pacientes no grupo tratados com abrrootinibe de 100mg desenvolveram o Eczema Herpeticum. Além disso, no grupo tratado com 200mg, houve uma diminuição no número de plaquetas em dois pacientes e trombocitopenia em 5 pacientes69.
A eficácia e a segurança da abrroocitinib está sendo estudada em adolescentes de longo prazo ( Nct0379667670; nct036277677; nct0342282272).Há estudos em andamento que comparam a eficácia do abrroocitinibe oral com o dupilumab subcutâneo em adultos com DA (NCT0434536773, NCT0372047074).
Grancitinib oral
Gusacitinib (Asana Biosciences) é um inibidor duplo da Via Jak e Syk é ensaiando oralmente . Em um julgamento de fase IB com 36 pacientes, a EASI50 foi alcançada e uma diminuição no prurido em quase todos com 4 semanas de tratamento com dose de 20, 40 ou 80mg. Uma resposta Easi75 foi alcançada em 63% dos pacientes tratados com 40mg e 50% dos tratados com 80mg a cada 24 horas, em comparação com 22% do grupo placebo. A melhoria no EASI foi correlacionada com uma diminuição nos biomarcadores cutâneos th2 e th22.
Um teste IIB controlado por placebo para avaliar a eficácia e segurança de ASN002 em moderado a grave, incluindo 220 pacientes, está ciente dos resultados (NCT0353195776).
Topical Ruxolitinib
Em um estudo de fase IIB77, 307 pacientes com leve a moderada da-moderar foram randomizados para receber 1,5% rexolitinib por 8 semanas, 1,5% / 24h, 0,5% / 24h ou 0,15% / 24h, veículo ou 0,1% de creme de acetonídeos de triamcinolona a cada 12h durante 4 semanas. Todos os regimes de rexolitinibem demonstraram benefício terapêutico na semana 4, mas que produziram uma maior mudança no EASI foi o grupo rexolitinibe 1,5% / 12H (71,6% vs. 15,5% do veículo). Os pacientes tratados com rexolitinib 1,5% / 12h ou a cada 24h apresentaram maior melhora no EASI em comparação com o grupo tratado com 0,1% de triancinolona, embora as diferenças não fossem estatisticamente significativas. Além disso, o rexolitinib conseguiu reduzir o prurido rapidamente e mantido, foi bem tolerado e nenhuma reação relevante foi observada no local de aplicação.
Atualmente, um ensaio na fase I está avaliando a segurança e a farmacocinética do tópico Ruxolitinib em pacientes pediátricos (NCT0325764478), e outros testes na fase III incluem adolescentes (NCT0374563879, NCT0374565180).
Delgocitinib
Delgocitinib (Corectim®, Japão Tabaco / Leo Pharma), um inibidor JAK1, JAK2 e JAK3 , foi desenvolvido como um tratamento tópico do DA81. Estudos na fase I e II82.83 provaram o conceito de eficácia terapêutica no que diz respeito à gravidade da doença e prurido. A melhoria do prurito foi observada após um dia no início da aplicação da Delgocitinib, provavelmente devido à inibição da IL-31.
Um estudo que avalia a eficácia e a segurança da DelgocitInib foi recentemente publicado recentemente 0,5% Na pomada em 158 pacientes japoneses de 16 anos ou mais com moderado a grave da. A variação média percentual na pontuação da EASI às 4 semanas desde o início foi de -44,3% no grupo delgocitinibe e 1,7% no grupo que aplicaram veículos, e os resultados foram mantidos em 24 semanas. Efeitos adversos, principalmente suaves, em 4,7% dos pacientes do grupo tratados com delgocitinibe e 1,9% dos pacientes no veículo aplicados ao grupo. O efeito adverso mais comum foi a nasofaringite, seguida pela erupção variceliforme de Kaposi e Acne84.
0,5% Delgocitinib (corectim) foi aprovado no Japão para o tratamento da DA85. Há estudos em andamento avaliando diferentes concentrações (NCT0372572286) e incluindo pacientes pediátricos (NCT0382690187).
Outro
Existe um estudo em andamento avaliando a eficácia e a segurança de SHR0302, um inibidor de JAK1 (NCT0416289988), para tratamento de pacientes com moderada a grave dá. Outro estudo com bropocitinibes tópicos para a leve a moderada é os resultados pendentes (NCT03903822) 89.
Outras aplicações em dermatologia
Os Jakis foram utilizados para o tratamento de outras entidades dermatológicas refratárias ao tratamento em que a ativação do O caminho JAK / STAT tem um papel fundamental, conforme detalhado na Tabela 1.
Uso de inibidores de JAK em outra dermatose. A tabela mostra os estudos realizados ou contínuos com inibidores da JAK para o tratamento de diferentes dermatose, os principais resultados obtidos e a segurança deles. A evidência disponível com a JAKI é baseada principalmente na série da série, embora haja ensaios clínicos em andamento
| doença | inibidor de jak | Estudos | segurança | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tofacitinib | Kurtzman DJB, et al.(2016) 90-N = 3 (2 com DM clássico, 1 com dm amiopático) -Tofacitinib 5-10mg / 12h (1 concomitante hidroxicloroquina paciente) | – resposta clínica a 4 semanas- período médio de tratamento de 9,6 meses – Melhoria média nos escores da CDAs de 12 pontos-pruritus melhoria em todos os pacientes – montagem de força e fadiga em todos os pacientes com DM clássico | não descrevem efeitos adversos | Wendel S, et al. (2019) 91-N = 2- Paciente A: DM clássico com calcificações musculares e subcutâneas. Tratado com Tofacitinib 5mg / 12H + MTX 12.5mg / semana + PDN 5mg / dia- Paciente B: DM clássico com calcificações e doença pulmonar intersticial. CDASI 25. Tratado com Tofacitinib 5mg / 12h | – Paciente A: estabilização de calcificações às 2 semanas. Aos 28 semanas, calcificações estáveis ou retornadas, sem aparência de úlceras acrinativas B: melhoria de sintomas respiratórios, de pele e musculoesqueléticos. CDDASI de 10 a 12 semanas. Em 28 semanas CDASI de 3, sem aparência de novas calcificações e melhora ou estabilização do paciente anterior | : hipercalcemia transitória e moderada, aumento de peso B: aumento de peso |
| NCT0300264992 – Fase I- n = 10- Pacientes com DM refratário – Tofacitinib 11mg / 24h. 12 semanas de tratamento com 4 semanas Período de extensão | não tem resultados | nenhum resultado | ||||
| rexolitinibe oral | hornung t, et al. (2014) 93- n = 1- clássico, CDASI = 30- Ruxolitinib 15mg / 12h | – CDASI = 0 a 2 meses – recuperação da força muscular | não descreva efeitos adversos | |||
| Fetter T, et al. (2020) 94- n = 1- evolução clássica de 6 anos + alopecia AREATA 10 Anos Evolução- Ruxolitinib 10mg / 12H – 30mg / 24h | – em 4 meses de melhoria de mialgias, força muscular e lesões de pele de DM. Recreação de cabelo e sobrancelhas | não descrevem efeitos adversos | ||||
| jalles c, et al. (2020) 95- n = 1- DM clássico com MDA5 + e rápida progressiva pneumonia intersticial-rexolitinib 15mg / 12h + corticosteroides 4mg / 24h | – a 9 meses estabilização clínica sem sinais de atividade de doença no muscular , Nível Pulmonar ou Cutâneo | Desenvolvido um carcinoma pulmonar microcítico e rexolitinib | ||||
| D) foi suspenso | rexolitiniber oral | stoel s, et al. (2014) 96- n = 4- Pacientes com Eich Cutâneo refratário aos corticosteróides e 2 imunossupressores anteriores. Área afeta 50% – Ruxolitib oral 10mg / 12h | – Redução da área afetada A25% – Resposta em 1 semana e uma semana e média | não descrever efeitos adversos | ||
| zeiser r, et al. (2015) 97 – Estudo retrospectivo de 19 centros na Europa e Estados Unidos .- 95 pacientes com Eich refratário aos corticosteróides (Eich N = 54, Eich Crônicos n = 41), todos moderados-graves.- Ruxolitib 5-10mg / 12h | – Aguda Eich: A taxa global de resposta foi de 81,5% (44/54), incluindo 25 respostas completas (46,3%). Tempo médio até 1,5 semanas Resposta.- Eich crônico: 85,4% Taxa global de resposta (35/41), 78% de resposta parcial (32/41) e 7,3% de resposta total (3/41). Médio até uma resposta de 3 semanas. Os pacientes com envolvimento cutâneo mostraram uma resposta muito satisfatória. | citopenias (55,6% no grupo Eich aguda e 17,1% em crónica Eich) reactivação de CMV (33,3% em aguda Eich e 14,6% em Eich crónica) | ||||
| sarmiento m, et al. (2017) 98- n = 8- Eich refratário para corticosteróides e fotofreshura extracorpórea. 3 pacientes agudos eich (1 pulmonar, 2 cutâneos, 1 multissistema), 5 pacientes crônicos Eich (3 cutâneos) – rexolitinibidade oral 10-20mg / dia | 85% obtiveram resposta e 50% de resposta completa | 2 pacientes necessitados de redução de dose pelo neutropenia grau 2 | ||||
| Testes suficientes: – Fase II: NCT03491215NNT02953678NT0361618- Fase III: NCT02913261NT03112603 | / Td> | não tem resultados | ||||
| Itacitinib | ensaios em carcofase i: nct03497273fase II: NCT03846479FASE III: NCT03584516 | não tem resultados | ||||
| tópico Ruxolitinib | ensaios no Courcyfase II NCT03395340 | Não tem resultados | ||||
| Baricitinible | ensaios em carcofase I / II: nct02759731 | não tem resultados | nenhum resultado | |||
| oi Suplicar a dradenite | tofacitiniber oral | kt et al. (2020) 99- n = 2- Paciente A: Estádio HS Hurley III. Tratado com Tofacitinib 5mg / 12h + amoxicilina 500mg / 12H + ciclosporina 5mg / kg – paciente B: HS Hurley Stadium III.Tofacitinib 5mg / 12h + amoxicilina-clavulanico 3 semanas + azitromicina 1 semana + MMF 1250mg / 12h + corticosteroides tópicos | – paciente A: A 4 meses diminuem a dor e o número de lesões, permitindo a redução da ciclosporina. Aos 11 meses sem dor e persistência sozinha de lesões inativas – paciente B: Diminuição de hospitalizações, melhoria de úlceras | – paciente A. Sem efeitos adversos – paciente B: herpes zoster aos 3 anos de início | ||
| ensaios no Courckefase II: NCT03607487NT03569371 | não resultados | nenhum resultado | ||||
| liquen plana | Tofacitinib | yang cc, et al. (2018) 100- Pilar de Plano Liquid N = 10- Tofacitinib 10-15mg / dia durante 2-19 meses. – Tratamento adjuvante: retroplementação de triamcinolona (2 pacientes), HCQ (paciente), triamcinolona intralesional + HCQ (1 paciente), TRAMCINOLONE IL + pomada Tacrolimus (1 paciente) | – resposta clínica em 8 pacientes (4 em monoterapia e 4 com tratamento adjuvante) – LPPAI inicial 6,22 e pós-tratamento 3.08. Redução no LPPAI entre 30-94%. | 1 aumento do peso do paciente (4.5kg aos 12 meses de início) | ||
| damsky w, et al. (2020) 101- n = 3 com refratário erosivo líquido para tratamentos anteriores (paciente 1: prednisona, metilprednisolona; paciente 2: metotrexato, mofetil, ciclosporina; paciente 3: prednisona, acitretina) .- Tofacitinib 5mg / 12h- o paciente 1 recebido Tratamento adjuvante com MTX e PDN 10mg Daily | Paciente A: Sintoma e Remissão de Lesões. Ao suspender a Tofacitinibe e a MTX apresentaram recorrência, a reintrodução da Tofacitinib foi observada novamente a melhoria – paciente B: desaparecimento da dor e sangramento. Encaminhamento de lesões. Paciente C: desaparecimento da dor. Encaminhamento de lesões. | não descrever efeitos adversos | ||||
| tópico Ruxolitib | ensaios no Courcyfase II NCT03697460 | não tem Resultados | não tem resultados | |||
| lúpus erytematoso cutaneo | rexolitinib | Wenzel J, et al. (2016) 102- n = 1paciente com mielofibrose primária e lupus-rexolitinib 20mg / 12h | remissão completa de lesões cutâneas a 4 meses | não descrevem efeitos adversos | ||
| Wallace DJ, et al. (2018) 103 – Trial de Fase II, 24 semanas- n = 314, randomizado para placebo, 2mg Baricitinib / Dia ou Baricitinib 4mg / dia (1: 1: 1) – pacientes com eles. 84% tiveram atividade mucocutânea medida pelo Sledai-2K, embora com uma melhora significativa nas lesões da pele. A sala de aula basal foi 4,2, o que poderia ser insuficiente para encontrar diferenças entre placebo e grupo de tratamento. | ||||||
| tofacitinib | ensaios em courcks i: nct03159936 | nenhum resultado | Não tem resultados | |||
| eczema de mão crônica | tópico delgocitinib | ensaios no courckefase II: NCT036837199nnt02664805 | não tem resultados | |||
| gangrenose pioderma | tofacitinib oral | Gregory MH, et al. (2019) 104- n = 1.- Tofacitinib 10mg / 12h oral + infliximab 10mg / kg (cada 4semans) | a 3 semanas de adicionar tofacitinib A lesão foi praticamente curada | Não descreva efeitos adversos | ||
| kochar b, et al. (2019) 105- n = 3. Doença de Crohn e PG refratário tratados com Tofacitinib 5-10mg / 12h para artrite inflamatória grave | – paciente A. a 2 semanas de melhoria, a 12 semanas de resolução PG-PACIPO B: PG curado completamente às 12 semanas Paciente C: Melhoria das lesões por mês, mas exigiu maior dose para 10 mg / 12H para resolução total | não descrever efeitos adversos | ||||
| oral rexolitinib | Nasifoglu S, et al. (2018) 106- n = 1- Polycemia Vera Concomitante com JAK2 MUITATE | Melhoria rápida do PG e a 4 anos desaparecimentos da lesão | não descrevem efeitos adversos | sarcoidose pele | tofacitiniber oral | damsky w, et al. (2019) 107-N = 3- Tofacitinib 5mg / 12h | 2 pacientes apresentaram uma resposta completa1 pacientes perdidos após uma melhoria de 96% em Csami a 4 meses | Descrever efeitos adversos |
| granuloma anular | tofacitinib | damsky w, et al.(2019) 107- n = 1- tofacitinib 5mg / 12h | não descrever efeitos adversos |
em testes de progresso obtidos a partir de clinicaltrials.gov108.
CDAsi: Área e gravidade cutânea de dermatomiosite Índice; Ck: creatin quinase; Classi: Área de doença cutânea do lúpus eritematoso e índice de gravidade; CMV: Cytomegalovírus; Csami: atividade de sarcoidose cutânea e instrumento de morfologia; DM: dermatomiosite; Eich: doença do enxerto contra o hóspede; HCQ: hidroxicloroquina; HS: hidratenite suppurativo; Les: lúpus eritematoso sistêmico; LPPAI: Índice de atividade de Líquen PopularPilaris; MMF: Micofenolato Mofetil; MTX: metotrexato; PDN: prednisona; Pg: gangrenosus pioderma; SLEDAI-2K: Índice de atividade da doença de Lupus Erythematosus sistêmico-2000.
Conclusões
O desrespeito de JAK / Stat poderia intervir na patogênese de muitas doenças dermatológicas, incluindo vitiligo, alopecia areata, psoríase e da. O Jaki poderia ser usado para tratar simultaneamente diferentes doenças inflamatórias da pele com semelhanças patogenéticas e vias de sinalização compartilhadas, com um perfil de segurança aceitável.
No que se refere a psoríase moderada a grave, a Tofacitinib foi avaliada em testes na fase I, II e III, que demonstram eficácia, especialmente em doses de 10mg / 12h, embora não tenha sido aprovada pelos comités regulamentares. Dados recentes sugerem que os inibidores da TYK2 poderiam oferecer resultados promissores para o tratamento da psoríase. Um deles, deucecitinib, mostrou a máxima eficiência como tratamento oral para a psoríase até a data. As opções terapêuticas no DA são atualmente limitadas, mas os Jakis orais e tópicos demonstraram resultados esperançosos, com reduções na gravidade do da e uma melhoria rápida e marcada de prurícias e a qualidade de vida. Recentemente, Baricitinib foi aprovado para o tratamento de dermatite atópica moderada a grave em adultos.
Jaki no futuro pode ser uma alternativa terapêutica real para algumas doenças inflamatórias da pele. Os inibidores seletivos têm um maior perfil de eficiência / segurança, enquanto os não seletivos estão sendo desenvolvidos principalmente até topicamente. A inibição de vários sinais, e especialmente da resposta ao interferon, poderia determinar maior suscetibilidade a infecções virais e reativação; Embora no momento em que o perfil de eficiência / segurança parece favorável, mais estudos são precisos para avaliar as doses ideais para otimizar a eficácia, custo-efetividade e segurança a longo prazo dessa classe terapêutica em suas possíveis indicações dermatológicas.
Conflito de juros
c. Garcia-Melendo declara nenhum conflito de interesse.
x. Coveiró recebeu taxas de Novartis, Leo-Pharma e Almirall.
l. Puig recebeu taxas e / ou participou de ensaios clínicos patrocinados por Abbvie, Almirall, Amgen, Baxalta, Biogen, Boehringer Ingelheim, Celgene, Gebro, Janssen, JS Biocad, Leo-Pharma, Lilly, Merck-Serono, MSD, Mylan, Novartis, Pfizer, Regeneron, Roche, Sandoz, Samsung-Bioepis, Sanofi e UCB.