Inflamação e insuficiência cardíaca: um relacionamento complexo e bidirecional (parte I) – Sociedade espanhola de cardiologia

insuficiência cardíaca (CI) é uma entidade multidimensional. Em seu desenvolvimento e progressão, várias vias fisiopatológicas interdependentes participam. A desregulamentação neuroendocrina e a divulgação eletromecânica desempenham um papel reconhecido, e são alvo de múltiplas terapias que provaram melhorar o prognóstico da doença em pacientes selecionados. No entanto, cada vez mais a relevância de outras formas como inflamação é cada vez mais identificada.

Nós usamos e complementamos esta revisão JACC em que o que está atualizado, sabemos sobre o relacionamento complexo que existe entre a inflamação e o coração no coração falha (IC). Nesta primeira parte vamos detalhar as estradas inflamatórias mais conhecidas que são ativadas em IC.

Insuficiência cardíaca de interação – inflamação

a maior expressão do efeito de exclusão que pode ter inflamação em O coração é evidente em miocardite. Nele, a inflamação da causa viral, tóxica, auto-imune, etc., produz um dano miocárdio geralmente agudo que pode deteriorar a contratilidade e precipitar uma caixa IC. No entanto, além do miocardite, vários estudos identificaram que até 2/3 de pacientes com IC têm altos marcadores de inflamação. Essa proporção é ainda maior em pacientes que apresentam descompensação aguda, é mais consistentemente relacionado ao IC com fração de ejeção ventricular esquerda (FEVI) preservada e é mais evidente em estágios avançados da doença. A inflamação parece desempenhar um papel variável nas diferentes formas de IC e sua ativação depende da sua evolução e da presença de outras comorbidades.

“Múltiplos estudos identificaram que até 2/3 dos pacientes com IC Eles têm marcadores de alta inflamação “, diz @jclopezazor # blogsectuite IT

Innate Imune Sistema de papel

Em resposta ao estresse metabólico, sobrecarga hemodinâmica e hiperativação neuroimonal , endotélio e miocárdio são capazes de libertar marcadores de estresse que ativam a imunidade inata, favorecendo a liberação de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral α (TNFα), interleucina 1 (IL-1) e interleucina 6 (IL-6). Embora em Um primeiro momento inflamação favorece a adaptação de l Sistema cardiovascular para condições adversas, sua ativação de longo prazo tem um efeito deletérico, evitando a disfunção endotelial e cardíaca e melhorando a fibrose e o miocárdio adverso remodelado.

@ JClopezzazor: “Em resposta à sobrecarga metabólica, hemodinâmica de estresse e hiperativação neuroimonal, endotélio e miocárdio são capazes de libertar marcadores de estresse que ativam imunidade inata “# blogsectuitate

O número principal associado a esta revisão resume as principais faixas de inflamação que são ativadas no IC. A ativação dessas rotas favora a remodelação adversa ventricular e a diminuição da reserva contrátil. Eles também afetam a função endotelial e correlacionam-se com parâmetros de disfunção ventricular direita e hipertensão pulmonar. Nós os detalhamos abaixo.

a) receptores de tipo de pedágio e tipo Nódulo

A ativação do sistema imunológico inato ocorre através de receptores tipo (TLR) tipo de pedágio (TLR) e nood (NLR) . Sua função é reconhecer grupos moleculares com uma estrutura altamente conservada, os chamados padrões moleculares, através da qual a apoptose celular e ativam várias rotas inflamatórias dependentes do mapa quinase e o fator de transcrição nuclear KB (NF-κB). Isso produz a liberação de citocinas, como TNFα, IL-1, IL-6 e Interferon Gamma, e ativação de macrófagos, neutrófilos e linfócitos. Existem dois grupos de padrões moleculares: dano celular ou úmido (espécies citotóxicas endógenas que são geradas em células danificadas ou submetidas a condições de estresse, tais como LDL oxidado, galectina 3 (GAL-3), HSP 60, fibronectina, etc.) e Os padrões associados aos pamamenses (presentes principalmente em bactérias e vírus, como lipopolisise, peptidoglicano, fragmentos de RNA e DNA microbiano, etc.).

O TLR é mais ancorado na membrana celular. Os miocardiócitos e o endotélio expressam principalmente o TLR 2, 3 e 4. De todos os TLR, o TLR 4, que reconhece a lipopolise bacteriana e a HSP 60, é aquela que tem um papel mais reconhecido nos processos de inflamação cardiovasculares. A ativação do TLR 4, em modelos animais, é crucial em miocardite aguda e na inflamação após um infarto agudo do miocárdio.Embora sua ativação inicial tenha um efeito citoprotetor, sua superexpressão de longo prazo tem sido relacionada a processos remodelados adversos e disfunção do miocárdio e com o desenvolvimento de IC. O uso de antagonistas TLR 4 como o Erritoreïn, um analógico de lipopolise, demonstrou reduzir a concentração de IL-1β e IL-6 e atenuar a hipertrofia ventricular em modelos animais1.

NLR estão no citoplasma e são divididos em vários grupos funcionais. Entre eles destaca o papel do NLR P3 no nível cardíaco. O NLR P3 tem como função principal, recrutando moléculas proinflamatórias que através do CASPase-1 ativam por clivagem proteolítica para IL-1β. Sua hiperativação, como vamos detalhar abaixo, foi ligado ao miocárdio adverso remodelado.

b) O fator de necrose tumoral α

tnfα é a citocina inflamatória mais conhecida. É secretado principalmente pelas células do sistema mononuclear fagocítico, mas também por endotélio, miocárdio e tecido adiposo, entre outros. Sua expressão é ativada pelo fator nuclear NF-κB e NFAT. O TNFα exerce sua função juntando a dois receptores (TNFR 1 e 2), que podem ser encontrados na superfície celular ou solúvel no plasma. O TNFR 1 expressa constituentemente na maioria dos tecidos. Através de sua União para TNFR 1, orquestra TNFα a liberação de IL-1, IL-6 e outras citocinas pró-inflamatórias, a geração de espécies reativas de oxigênio e monóxido de nitrogênio (NO) e produz sinais equilibrados de sobrevivência e morte celular O TNFR 2 é essencialmente em células do sistema imunológico. Ao participar de TNFR 2, o TNFα modula a proliferação e a diferenciação celular. No nível cardiovascular, através da desacoplamento de energia pela inibição do fosfolambano e da ocasião do cálcio do retículo sarcoplasmático (SERCA), l tnfα ter demonstrado ter efeito inotrópico negativo, induzir a dilatação e a disfunção ventricular reversível e incentivar a fibrose miocárdica.

Em estudos pré-clínicos, sua inibição mostrou melhorar a FEVI e a classe funcional. No entanto, dois estudos em pacientes com IC sistólica em que um anti-TNFα foi comparado ao placebo (renovação, que usava etanercept, e anexar, que usava infliximab) não mostrou benefício clínico ou prognóstico2.3. Além disso, no estudo anexar, o grupo de pacientes randomizados no infliximab em uma dose alta apresentou uma taxa de renda mais alta por IC. Isso parece ser explicado pelo fato de que o TNFα também tem efeito citoprotetor e antioxidante, sendo sua inibição excessiva com doses mais altas de potencialmente excluir infliximab.

c) o complexo de interleucina 1

O complexo IL-1 inclui principalmente IL-1α e IL-1β. Ambos são liberados como precursores inativos (Pro-IL-1α e Pro-IL-1β) em resposta à ativação de TLR e NLR, TNFα e NF-KB. Após sua excisão enzimática, eles se juntam aos receptores específicos que mediam sua função proinflamatória: ativam a liberação de IL-6, a síntese de reagentes da fase aguda hepática e a aparência de febre. Seu efeito é inibido pelo antagonista do receptor IL-1 (IL-1RA). Em um nível endotelial, eles aumentam a adesão de células imunológicas, favorecendo sua migração para os tecidos. No miocárdio, a função sistólica e a reserva contrátil diminuem através da dissociação do metabolismo de cálcio, inibindo o tipo de canais de cálcio, a síntese de ATP e dessensibilizando o miocardiócito ao efeito dos beta-agonistas. Afecta também a função diastólica através do bloqueio da recaptação de cálcio, bem como a inibição do fosfolambano e da pista de cálcio do retículo sarcoplasmático (SERCA).

Anakinra Use, um análogo de IL-1RA, em pacientes com IC sistólica em pequenos estudos, demonstrou melhorar a função sistólica e diastólica miocárdica, consumo de oxigênio e eficiência ventilatória sem mostrar benefícios sobre variáveis com juros prognósticos. Em pacientes com IC com FEVI conservado, Anakinra demonstrou um benefício modesto na capacidade de realizar exercícios de curto prazo, mas inconsistentemente em acompanhamento de médio e longo prazo4.5. Anakinra também foi testado em pacientes com recente receita, descompensação de IC. No estudo vermelho-hart, os pacientes com renda IC nas duas semanas antes da inclusão foram randomizados em 1: 1: 1 a 2 semanas de tratamento com Anakinra, 12 semanas de tratamento com Anakinra e placebo.Os pacientes que receberam 12 semanas de tratamento com Anakinra apresentavam um aumento modesto, embora significativo, em relação ao consumo de pico de oxigênio em comparação com os outros dois grupos (+ 1,6 ml / kg / min), entre os quais não houve diferenças significativas, e uma mortalidade às 24 semanas. Abaixo: 6% em relação a 31% do grupo Anakinra 2 semanas, comparado a 30% do grupo placebo) 6. Embora esses resultados devem ser tomados com cautela, sugiro que o tratamento anti-inflamatório possa exigir uma duração prolongada para apresentar benefício.

Um aumento e IL-1β foi objetivado em pacientes com hematopoyalese clonal de potencial indeterminado (chip ). Chip é a formação de células estaminais hematopoiéticas de mutações somáticas que resultam em subpopulações de sangue geneticamente distintas no mesmo indivíduo. É um processo relacionado à idade, sendo excepcional em indivíduos jovens, mas relativamente frequentes em anos (10-20% em mais de 60-70 anos). A presença de chip na concomitância com fatores de risco cardiovasculares clássicos tem sido associada a um aumento nos eventos coronarianos e nos derrames7. Vários genes que regulam a transcrição genética foram ligados à presença de chip, entre os quais é TT2, envolvido na modulação epigenética. A deficiência de Tet2 em um modelo murino de IC estava relacionada a um maior grau de disfunção miocárdica demonstrada através de parâmetros hemodinâmicos e ecocardiográficos. O grau de disfunção do miocárdio foi demonstrado dependente da ativação de IL-1β mediada pela NLR P38. O chip também foi ligado ao prognóstico do IC. Em um estudo observacional de pacientes com IC sistólica isquêmico, a presença de chip foi associada a um aumento no risco de morte de progressão de IC e rendimento por decompensação aguda9.

o canaca em um anticorpo monoclonal versus IL-1β. No estudo da música demonstrado, empregado em pacientes com antecedente de infarto agudo do miocárdio, reduzindo a concentração de proteína C reativa (PCR) e grandes eventos cardiovasculares contra o placebo. Duas análises complementares deste estudo lançaram resultados muito interessantes. O primeiro analisou como a resposta a Canakinumab influenciou a incidência de CI no acompanhamento. Mostrou pacientes que responderam a Canakinumab (níveis de PCR abaixo de 2 ng / ml), independentemente de terem ou não diagnóstico prévio de IC, experimentou uma redução de renda por IC e morte devido a qualquer causa 10. No segundo, objectou-se que o efeito de Canakinumab foi maior na coorte de pacientes com déficit TT2 (3% total): apresentaram uma redução de 64% na incidência de eventos cardiovasculares em comparação com 15% da coorte total11.

d) interleucina 6

IL-6 é produzido principalmente pelas células do sistema imunológico, endotélio e adipócitos. Sua liberação é ativada por IL-1β e TNFα através do NF-κB. Entre outros efeitos, estimula a expansão clonal dos linfócitos T e a diferenciação dos linfócitos B, e é o principal responsável pela febre, anorexia e astenia que acompanham síndromes inflamatórias agudas. Além disso, é o principal estímulo para a liberação de PCR e outras reagentes de fase aguda por hepatócitos. Embora em jovens produz respostas equilibradas pro e anti-inflamatórias, na idade avançada, um efeito predominantemente proinflamatório foi evidenciado altamente dependente da presença de múltiplos polimorfismos alélicos. Vários estudos em modelos animais demonstraram seu efeito deletério no nível cardiovascular: a infusão de IL-6 produz disfunção ventricular reversível, aumenta o tanque intersticial de colágeno e favorece a hipertrofia ventricular. O registro BIOSTAT-CHF incluiu 2.329 pacientes com IC principalmente com os níveis de FEVI e IL-6 deprimidos. Mostrou que 56% dos pacientes tinham uma IL-6 elevada. Além disso, relacionada à elevação de IL-6 com idade, feiji conservada, uma maior incidência de fibrilação atrial, pior tolerância ao exercício, pior função renal, maior concentração de NT-PRNP, menos concentração de hemoglobina e maior déficit de ferro. Além disso, o aumento da IL-6 mostrou prever de forma independente, mortalidade e reentrada por IC12.

IL-6 também interfere com outros sistemas relacionados com o IC e seu prognóstico. Induz a expressão da hepcidina que, através da inibição da ferroportina 1, bloqueia a captação de ferro no nível da mucosa gastrointestinal, favorecendo a anemia associada à inflamação crônica. Tem um efeito direto no metabolismo fosfocalcal, favorecendo a osteoporose. Também tem influência na função renal, uma vez que diminui a sensibilidade aos diuréticos.Altas concentrações de IL-6 na urina têm relacionadas a uma maior reabsorção de sódio no nível de túbulo distal e com uma pior função renal.

Existem vários anticorpos monoclonais contra IL-6, sendo o toilizumab ser mais conhecido . Embora não seja especificamente utilizado em pacientes com IC, o efeito do tocilizumab foi avaliado em parâmetros cardíacos em pacientes com artrite reumatóide, onde demonstrou aumentar a fevi, estirpe radial e diminuir hipertrofia ventricular13.

e ) Galectina 3

GAL-3 é uma lectina relacionada com função macrofágica e neutrófilos, envolvidos em processos de adesão, diferenciação e apoptose celular. É expresso localmente no coração, rim, endotélio e macrófagos. No nível do coração, sua expressão é baixa em condições normais. No entanto, aumenta sua liberação de forma marcada em pacientes com doenças cardiovasculares em resposta ao NF-κB, promovendo a ativação do NLD e TLR (é um marcador de estresse celular), recrutamento celular inflamatório, fibrose intersticial e hipertrofia de miocardiócitos. Seus níveis estão correlacionados com outros marcadores de inflamação, como a metaloproteinase de matriz 3 e a proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP-1).

O GAL-3 tem um papel reconhecido no IC. Seus níveis foram correlacionados com marcadores ecocardiográficos de disfunção diastólica, disfunção ventricular direita e com a gravidade de certas valvulopatias. Demonstrou valor para prever eventos adversos e mortalidade em pacientes com IC agudo, com um valor preditivo superior ao NT-probnp. Sua medição serial também prevê a aparência de parâmetros de remodelação ventricular e a progressão da sintomatologia. Níveis baixos (abaixo de 20 ng / ml) estão associados a uma menor incidência de eventos cardiovasculares e melhoria da função ventricular. Além disso, o emprego em modelos animais de inibidores GAL-3 demonstrou prevenir fibrose e remodelação adversa do miocárdio.

f) Superfamily de IL-12

é principalmente integrado pela IL- 12 e IL-23. Sua função é modular a resposta imune, servindo como uma ponte entre imunidade inata e adaptativa. A IL-12 estimula a resposta mediada por linfócitos colaborantes, produzindo uma ativação de imunidade citotóxica celular. A IL-23 aumenta a ativação da resposta de linfócitos TH17, envolvida em processos inflamatórios crônicos. Os modelos animais reconhecem o papel de IL-23 no desenvolvimento de miocardite autoimune e na resposta pós-financeira inflamatória, bem como na ativação da remodelação adversa miocárdica. No entanto, o papel do IL-12 não está claro, uma vez que, enquanto alguns estudos indicam uma função deletérica, outros atribuem uma função protetora. O anticorpo monoclonal em comparação com IL-12 e IL-23, Ustekinumab, é usado principalmente em psoríase e doença inflamatória intestinal. Em um ensaio clínico de 150 pacientes com psoríase, Ustekinumab provou melhorar com uma função ventricular esquerda de impacto maior (tensão longitudinal e torque ventricular e a reserva coronariana em comparação com a etanercept (anti-TNFα) e ciclosporina. Além disso, produziu uma redução maior de IL-6 e NT-probnp14.

Papel da imunidade adaptativa

A imunidade adaptativa engloba a ativação do linfócico contra o reconhecimento antigênico específico. É capaz de iniciar vias complexas de imunomodulação que se destinam com as de imunidade inata, formando um quadro interdependente e requintado.

a) ativação de linfócitos

em modelos de animais IC, ativação de linfócitos Após dano miocárdico agudo favorece a proteção cardíaca e a recuperação. No entanto, a longo prazo parece contribuir para a disfunção adversa remodelada e ventricular. A polarização da resposta do linfócito parece ser um fator determinante: a remodelação adversa miocárdica tem sido relacionada ao aumento dos linfócitos T-CD 4+ e não com CD 8 + 15.

. @ JClopeZazor: ” A polarização da resposta do linfócito parece ser um fator determinante: o miocárdio adverso remodelado tem sido associado ao aumento dos linfócitos T-CD 4+ e não com CD 8+ “# blogsectuite

b) autoanticorpos Cardíacos

Os antígenos geralmente próprios não são detectados como estranhos pelo nosso corpo devido à presença de diversos mecanismos que inativam ou eliminam clones específicos de linfócitos que os reconhecem. A isso é chamado de tolerância imunológica. Uma falha em caminhos imunotolerância leva à formação de linfócitos autoreactivos, capazes de atuar contra antígenos próprios.Os anticorpos orgânicos cardíacos são direcionados contra antigénios cardíacos, como a troponina I, laminina, miosina, sódio e potássio, receptores β1 adrenérgicos e proteínas mitocondriais, entre outros. Eles têm sido principalmente relacionados com miocardite e cardiomiopatia dilatada, processos em que é produzido, por um aumento na citólise miocárdica, um aumento na exposição de linfócitos B a esses antígenos. Sua presença é excepcional em uma população saudável, mas é detectada em 60% dos pacientes com miocardite, em até 70% de pacientes com IC avançado e até 90% daqueles que são apoiados pela assistência ventricular. Eles provaram prever a evolução em relação ao IC em indivíduos assintomáticos com parentes com cardiomiopatia dilatada, e sua imunoadsorção ou purificação de plasma melhoram parâmetros hemodinâmicos e FEVI em pequenos estudos clínicos.

TLR parece também desempenhar um papel na geração de Linfócitos B AuthorReactive. O aumento da TLR no linfócito B induz sua diferenciação e sobrevivência, mas sua persistente ativação favorece a formação de linfócitos auto-reativos e a liberação de autoanticorpos.

c) As cadeias de luz de imunoglobulinas

p > As cadeias de Kappa e Lambda são secretadas por linfócitos B maduras. Eles integram as cadeias leves de imunoglobulinas, mas também tem a capacidade de ativar rotas inflamatórias específicas em sua forma livre. Há uma elevação policlonal de suas concentrações em processos inflamatórios crônicos. Em modelos animais, foram mostradas altas concentrações de cadeias de luz para induzir fibrose miocárdica. Além disso, em um estudo prospectivo, os pacientes anteriormente identificados foram recentemente inscritos por IC com o prognóstico a pior termo16.

Referência

Inflamação na insuficiência cardíaca. JACC Revisão de última geração

• Murphy SP, Kakkar R, McCarthy CP, Januzzi Jl.
• j sou coll cardiol 2020; 75: 1324-1340.

bibliografia

1. ehrentraut h, weber c, ehrentraut s, et al. O receptor de 4-antagonistas de pedágio, eritário, reduz hipertrofia cardíaca murina. EUR J Coração Frasco 2011; 13: 602-10.
2. Mann DL, McMurray JJ, Packer M, et al. Terapia antiquicina direcionada em pacientes com insuficiência cardíaca crônica: resultados da avaliação mundial da etanercept randomizada (renovação). Circulação 2004; 109: 1594-602.
3. Chung é, Packer M, Lo Kh, Fasanmade Aa, Whiteerson Jt. A randomizada, duplo-cega, placebocontrolada, ensaio piloto de infliximab, anticorpo monoclonal quimérico ao fator de necrose tumoral, em pacientes com insuficiência cardíaca moderada a grave: resultados da terapia anti-TNF contra o ensaio de insuficiência cardíaca congestiva (anexar). Circulação 2003; 107: 3133-40.
4. Van Tassell BW, Arena R, Biondi-Zoccai G, et al. Efeitos do bloqueio de interleucina-1 com Anakinra na capacidade de exercício aeróbico em pacientes com insuficiência cardíaca e preservar a fração de execução (do estudo piloto D-Hart). Sou J cardiol 2014; 113: 321-7.
5. van Tassell BW, Buckley LF, Carbone S, et al. Interleucina-1 bloqueio em insuficiência cardíaca com fração de execução preservada: justificativa e design da insuficiência cardíaca diastólica Anakinra Response Trial 2 (D-HART2). Cardiol 2017; 40: 626-32.
6. van Tassell BW, Canadá J, Carbone S, et al. Interleucina-1 bloqueio em insuficiência cardíaca sistólica recentemente descompensada: Resultados do Redhart (recentemente descompensado fracasso cardíaco Anakinra Response Trial). Circ Circ Wail 2017; 10: E004373.
7. Jaiswal S, Fontanilhas P, Flannick J, et al. Hematopoiese clonal agerelated associada a resultados de anúncios. N engl j med 2014; 371: 2488-98.
8. saudável s, oshima k, wang e, et al. A hematopoiese clonal mediada por Tet2 acelera a insuficiência cardíaca através de um mecanismo envolvendo o inflamatome IL-1BETA / NLRP3. J am coll cardiol 2018; 71: 875-86.
9. dorsheimer l, assmus b, rasper t, et al. Associação de mutações que contribuem para a hematopoiese clonal com prognóstico em insuficiência cardíaca isquêmica crônica. Jama Cardiol 2019; 4: 25-33.
10. Everett BM, Cornel JH, Lainscak M, et al. Terapia anti-inflamatória com Canakinumab para a prevenção da hospitalização para insuficiência cardíaca. Circulação 2019; 139: 1289-99.
11. Svensson EC, Mada A, Campbell CD, et al. Resumo 15111: O hematopoiese clonal dirigido por Tet2 prevê a resposta aprimorada para Canakinumab no teste Canto: uma análise exploratória. Circulação 2018; 138: A15111.
12. Markousis-Mavrogenis G, Tromp J, et al. A clínica significativa do interleucina-6 em insuficiência cardíaca: resulta do estudo do BioStat-CHF. EUR J Coração Frasco 2019; 21: 965-73.
13. Kobayashi e, Kobayashi H, Giles Jt, et al. Associação do tratamento tocilizumab com mudanças nas medidas de função ventricular esquerda regional na artrite reumatóide, avaliada pela ressonância magnética cardíaca. Int j reum dis 2016; 19: 1169-74.
14. ikonomidis I, Papadavid E, Makavos G, et al. A redução da atividade interleucina-12 melhora a participação miocárdica e vascular da função com o fator de necrose tumoral – um antagonismo ou ciclosporina na psoríase. Cardiovasc Imaging 2017; 10: E006283.
15. larumanie f, douin-echinarard v, pozzo j, et al. Células T CD4 + promovem a transição da hipertrofia para a insuficiência cardíaca durante a sobrecarga de pressão crônica. Circulação 2014; 129 (21): 2111-24.
16. Jackson CE, Haig C, Galês P, et al. Cadeias de luzes livres combinadas são novos preditores de prognóstico em insuficiência cardíaca. J am Cardiol HF 2015; 3: 618-25.

Inflamação e insuficiência cardíaca: uma relação complexa e bidirecional (e II)