Introdução
A infecção pelo vírus do papiloma humano (HPV) está associada a neoplasias intraepiteliais cervicais (CIN), câncer cervical, por ânus, de pênis, Vagina, vulva, cabeça e pescoço, bem como verrugas anogenitais e papilomatose respiratória recorrente1. A incidência e a mortalidade do câncer cervical diminuíram significativamente em países com programas populacionais para a detecção precoce dessa doença; No entanto, continua sendo o segundo câncer mais frequente entre as jovens e uma importante causa de mortalidade por câncer em todo o mundo, com um número estimado de 493.000 novos casos e 274.000 mortes em 20022.3. Na Espanha, não há programa de triagem populacional no nível nacional e 2.100 casos de câncer cervical são registrados e 740 mortes anuais4. Programas de prevenção secundária, desenvolvidos pelas comunidades autônomas, principalmente oportunistas e foram realizados dentro do contexto da atenção primária5. Possivelmente por causa dessa ausência de programas populacionais, uma redução significativa no risco de câncer cervical não foi observada ao longo do tempo.
A vacina tetravalente contra o HPV foi aprovada na União Europeia para a prevenção de alta qualidade. Lesões cervicais (CIN de graus II e III), carcinoma cervical, lesões displases vulvaros de alta qualidade (neoplasias intraepiteliais vulvar de graus II e III) e verrugas genitais externas (condilome acuminado) causalmente associados a tipos de HPV 6, 11, 16 e 187.
Em geral, as estratégias potenciais para a implementação de programas de vacinação são baseadas na previsão do impacto epidemiológico, sanitário e econômico do programa8,9. Uma metodologia atualmente usada para estimar esse impacto e orientar as decisões políticas sobre a implementação de programas de vacinação são as projeções por meio de modelos matemáticos10. Em geral, os modelos com base no monitoramento de uma coorte mostraram que a vacinação contra o HPV é altamente eficiente11 13. Estudos realizados por meio de um modelo de coorte para a Espanha mostram que o custo por ano de gado (AVG) para vacinação na vacinação em uma coorte de 11 anos. Foram entre € 5.647 e € 8.657, e o ano adicional de qualidade da vida (AVAC) seria € 6.493, em todos os casos, bem abaixo do limiar de eficiência estabelecido de € 30.000 por AVAC14 16. Recentemente, foram utilizados no EUA. E o Reino Unido integrou modelos de transmissão econômica e avaliação, avaliar a eficiência de diferentes estratégias de vacinação com a vacina tetravalente contra VPH17,18. O impacto da implementação de diferentes estratégias de vacinação foi analisado com uma vacina tetravalente contra os tipos 6, 11, 16 e 18 de HPV na Espanha, através de uma simulação, com base nos resultados desse modelo dinâmico para o Reino Unido18.
Métodos
Um modelo matemático dinâmico foi utilizado, adaptado ao contexto do Reino Unido, como base para a avaliação do impacto sanitário dos programas de imunização com uma vacina tetravalente contra o HPV na Espanha18. Usando os resultados desse modelo, uma projeção do impacto epidemiológico e econômico de diferentes estratégias de vacinação foi realizada com a vacina tetravalente contra o HPV na Espanha18. Os componentes do modelo que foram modificados para adaptação ao Reino Unido incluem estratégias de triagem, tratamento e vacinação, bem como parâmetros clínicos, comportamentais (por exemplo, comportamento sexual) e econômico18. Os detalhes da estrutura do modelo dinâmico e das equações utilizadas foram publicados anteriormente17,18 (Apêndice suplementar disponível em: www.cdc.gov/ncidod/EID/13/1/28-APP.HTM). A simulação para a Espanha foi realizada desenvolvendo um modelo que utiliza dados sobre o fardo epidemiológico e econômico da doença associados aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 na Espanha, obtidos de estudos previamente conduzidos. Subsequentemente, a proporção de redução da doença pelo HPV foi aplicada associada à vacinação, que foi estimada a partir do modelo dinâmico desenvolvido para o Reino Unido18.
Estratégias de vacinação e triagem
foi assumida que a vacinação é implementação em combinação com a triagem programas e atuais práticas de tratamento da doença. Foi usado como cenário base, a triagem do câncer do colo do útero no Reino Unido, que consiste em um programa populacional, destinado a mulheres com 25 a 64 anos às quais são realizadas por citologia com intervalos de 3 a 5 anos e com 80 % cobertura.
A estratégia de vacinação de referência foi definida como a vacinação sistemática de uma coorte de meninas entre 11 e 14 anos de idade, utilizando os 11 anos de idade para o modelo (estratégia de referência) 19. Como a priori não é conhecida, a cobertura de um programa potencial de vacinação contra o HPV nesse grupo populacional, uma cobertura de 80% foi assumida na coorte de 11 anos. Esta cobertura é baseada na experiência de outros programas de vacinação no Adolescents20. Também foi assumido que a cobertura aumentaria na progressão linear de 0 a 80% durante os primeiros 5 anos do programa e será mantida em 80% posteriormente. Além disso, o impacto de uma estratégia que inclui, além da vacinação sistemática de meninas com idade entre 11 anos, a vacinação “não sistemática” de meninas e mulheres com idade entre 12 e 24 anos, foi avaliada. Para este grupo. Assuma uma vacinação temporária Programa por um período de 5 anos (ao contrário da vacinação sistemática da coorte de meninas de 11 anos, o que seria permanente) e que a cobertura aumentaria linearmente de 0 a 50% durante esse período de 5 anos.
Parâmetros em A vacina tetravalente contra o papilomavírus humano
uma eficácia de 95,2% contra CIN I-III e 98,9% versus verrugas genitais foram consideradas, em ambos os casos associados aos tipos 6, 11, 16 e 187. A eficácia da vacina Contra infecções incidentes pelos tipos 6, 11, 16 e 18 de HPV foi considerado 90% 21. A vacina não tem efeito terapêutico. Dos dados de acompanhamento 5 anos e memória imunológica obtida em Os ensaios clínicos da vacina tetravalente, uma duração da proteção de proteção por vacina22 foi considerada. Também foi assumido que o curso natural da doença não é modificado após uma falha de vacina ou uma perda potencial de imunidade induzida por vacina.
parâmetros sobre carga e fontes de informação de informação
Dados demográficos e epidemiológicos locais introduzidos Na simulação foram obtidos da revisão bibliográfica, de bancos de dados publicados (por exemplo, inebase) e estudos epidemiológicos sobre carga de doença de HPV na Espanha23,24. Na Espanha, 2.103 novos casos de câncer cervical são diagnosticados todos os anos, 95.196 casos de diferentes graus (i iii) e 56.400 casos de genitais 4,23,24 (fig. 1).
Carga epidemiológica e econômica de triagem e doenças associadas ao vírus do papiloma humano (HPV ) na Espanha. AGLOBOCAN. 2007. Buscar X et al. Triagem e gestão do câncer cervical na Espanha. ECC. 2007. Ccastellsague x et al. Carga de verrugas genitais na Espanha. Eurogin. 2007. Destino baseado em: Gil a et al. O fardo do cancro do colo do útero que exige o hospital de tratamento em Espanha, período de 1999 de 2002. EDODESK J et al. Analise Economique des Couts du Cancer na França. Inca Março de 2007. Gestão e custos PF tratando os patentes de câncer de pulmão em um hospital universitário. Departamento de oncologia, Zurique, Suíça.
(0,13MB).
Parâmetros econômicos
Custos médicos diretos do tratamento de doenças associadas ao HPV, a partir da perspectiva do sistema de saúde, foram obtidos de dados publicados e de estudos Na carga da doença devido ao câncer cervical, CIN e verrugas genitais em Espanha14,15,23 25 (Fig. 1). A análise inclui apenas os custos médicos diretos, atualizados para os valores do ano de 2006. O custo global anual do diagnóstico e tratamento das doenças associados ao HPV seria de 168 milhões de euros, não incluindo o custo estimado de triagem (587 milhões de euros) (Fig. 1) 23 27.
Tipos de resultados fornecidos pelos
Os resultados epidemiológicos incluem casos de câncer do colo do útero do invasor, CIN II / III, CIN I e verrugas genitais evitadas pelo programa de vacinação um horizonte temporário. Os resultados econômicos incluem os custos totais evitados.Os custos totais incluem o custo total do diagnóstico e dos casos de tratamento de câncer invasivo cervical, CIN ou verrugas genitais.
Resulticact Sobre a carga da doença
A Figura 2a mostra o impacto da vacinação na frequência do câncer cervical associado aos tipos 16 e 18 de HPV ao longo do tempo. Observa-se uma redução contínua de casos de câncer, que estabiliza em cerca de 200 casos anuais, aproximadamente 80 anos após o início da vacinação. A vacinação sistemática da coorte de meninas de 11 anos, juntamente com a vacinação “não sistemática” de meninas e mulheres com idade entre 12 e 24 anos, reduz 86% de câncer cervical atribuível a tipos 16 e 18 de longo prazo. % aos 25 anos do início da vacinação. Nos primeiros 25 anos após a introdução da vacina (linha de referência vertical na Fig. 2a), a estratégia de vacinação de referência (uma coorte de meninas de 11 anos) evitaria 1.798 casos de cervical Câncer atribuível às taxas 16 e 18. Vacinação não sistemática adicional (12 24 anos) evitaria 3.169 mais casos, (64% do total de casos evitados). O modelo mostra como a vacinação não sistemática adicional de meninas e mulheres de 12 anos a 24 chegaria 6 anos antes da redução de casos de câncer cervical obtido apenas com vacinação de meninas de 11 anos de idade.
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A: Impacto das estratégias de vacinação na frequência do útero do cancro do pescoço associado ao Papilomavírus humano (HPV) 16 e 18. B: Impacto das estratégias de vacinação na frequência de neoplasia intraepitelial cervical (CIN) II-III associada aos tipos 6, 11, 16 e 18. C: impacto das estratégias de vacinação na frequência de CIN, associei a tipos 6, 11, 16 e 18. D: impacto das estratégias de vacinação na frequência de verrugas genitais associadas ao HPV 6 e 11.
Uma dinâmica semelhante é observada para redução nos casos de lesões pré-cancerosas CIN II / III, CIN I e verrugas genitais (Fig. 2B-D). O modelo prevê uma redução na incidência de lesões pré-cancerosas CIN III / III de 85% e de 79% a longo prazo, e de 46 e 64%, respectivamente, aos 15 anos após o início da vacinação. Nos primeiros 15 anos após a introdução da vacina (linha de referência vertical na Fig. 2b), a estratégia de vacinação de referência (uma coorte de meninas de 11 anos) evitaria 23.532 casos de lesões pré-cancerosas CIN / III atribuíveis em tipos de HPV 6 11, 16 e 18. A vacinação não sistemática (12 24 anos) evitaria 71.427 casos adicionais (75% dos casos totais evitados) (Fig. 2b). O mesmo que no caso do câncer do colo do útero, adicionar vacinação não sistemática a 12 24 anos à estratégia de referência (meninas de 11 anos) antecipariam a redução da incidência do CIN II / III e no CIN I em 6 anos (Fig. 2b e c).
A redução da incidência de verrugas genitais associadas aos tipos 6 e 11 de HPV seria de 53% para o sexto ano de implementação de vacinação e 81% a longo prazo (Fig. 2D). No curto prazo (nos primeiros 10 anos após a introdução da vacina), a estratégia de vacinação de referência (uma coorte de meninas de 11 anos) evitaria 58.495 casos de verrugas genitais atribuíveis aos tipos de VHP 6 e 11. O adicional A vacinação não sistemática (12 24 anos) evitaria 154.459 casos adicionais, 75% dos casos totais evitados. Essa redução seria alcançada com 6 anos antes se as meninas e mulheres também foram vacinadas de 12 a 24 anos de idade.Na Figura 2D, vemos que a incidência de verrugas genitais aumentaria muito pouco desde o início da vacinação e, em seguida, reincidencia do ano 36 e, em seguida, chegar a um equilíbrio de cerca de 10.000 casos anualmente. O ligeiro aumento no número de casos no início da vacinação é devido ao fato de que a redução do pool suscetível na população não tem sido grande o suficiente para erradicar plenamente a infecção e a doença. A piscina suscetível finalmente atinge um limiar crítico que resulta em um aumento leve e temporário de incidência e depois reduz novamente. Esse fenômeno de baixos valores de doenças seguidos por aumentos na incidência foi previamente descrito em populações vacinadas com graus de cobertura próxima ao nível crítico necessário para erradicação28,29.
O modelo indica que até 90 % Dos casos de doença evitados nos primeiros 5 anos, estaria associado à infecção por taxas 6 e 11. A vacinação não sistemática adicional dá origem a uma redução maior e menor do número de casos em comparação com a estratégia de vacinação sistemática apenas Uma coorte de meninas de 11 anos (Fig. 2).
Impacto nos custos
A estratégia sistemática de vacinação de meninas de 11 anos, uma vez que foi atingida para 80% de cobertura assumida para o modelo, ser um custo anual de 44 milhões de euros. O custo da estratégia que inclui a vacinação não sistemática de meninas e mulheres com idade entre 12 e 24 anos, além da vacinação sistemática das meninas com idade entre 11 anos, seria 113 milhões por ano durante o período de 5 anos dessa estratégia ( considerando o financiamento de 60% do custo da vacina pelo sistema de saúde). Uma vez atingido o estado estacionário, a vacinação evitaria uma despesa de 90 milhões de euros por ano.
Globalmente, a vacinação reduziria os custos totais associados a doenças por HPV 6, 11, 16 e 18. Figura 3A Mostra os custos totais evitados nos primeiros 20 anos de implementação da vacinação. A vacinação não sistemática em mulheres 12 24 anos de idade seria responsável por 77% dos custos evitados nos primeiros 10 anos desde o início da vacinação e 47% aos 20 anos.
A: Os custos totais evitados impedindo as doenças associadas ao papilomavírus humano (HPV) nos primeiros 20 anos. B: Os custos evitados devido à prevenção de doenças associadas aos tipos 16 e 18 do HPV e os custos evitados pela prevenção de doenças associadas ao HPV 6 e 11.
nos primeiros 5 anos desde o início Da vacinação, 88% do custo evitado estão associados à prevenção da infecção por HPV 6 e 11 (Fig. 3B). Nos primeiros 20 anos, a maioria dos custos evitados (63%) ainda é atribuível à prevenção de casos de lesões associadas à infecção por HPV 6 e 11, verrugas fundamentalmente genitais, devido ao seu menor período de latência30. No entanto, a longo prazo, a maioria dos custos evitados pela vacinação estão associados à prevenção de lesões pré-cancerosas CII / III e câncer cervical (Figura 3B).
Discussão
Os resultados do modelo mostram que, A longo prazo, a vacinação sistemática de uma coorte de meninas de 11 anos reduziria significativamente a incidência de doenças associadas à infecção por HPV. A adição de vacinação não sistemática de adolescentes e mulheres entre 12 e 24 anos de idade com cobertura relativamente baixa (50% acumulada em 5 anos), está associada a uma redução anterior e eficaz na incidência dessas doenças. Observa-se também que a prevenção de doenças associadas aos tipos 6 e 11 de HPV é um fator importante em relação ao impacto global epidemiológico e económico da vacinação, especialmente a curto prazo, quando o maior impacto na redução de custos é fundamentalmente sobre o Prevenção de verrugas genitais e lesões CIN I.
Estes resultados Complete a análise anteriormente realizada através do uso de modelos de coorte.Modelos de transmissão dinâmica são baseados em uma metodologia diferente e levam em conta tanto os benefícios diretos da vacinação e certos benefícios indiretos, como aqueles devido à imunidade do grupo, que não são levados em conta nos modelos de coorte28, 31,32. Eles também têm a vantagem de ser mais apropriado para a avaliação de programas de vacinação voltados a populações heterogêneas (por exemplo, vacinação sistemática de meninas com idade de 11 anos, combinadas com vacinação populacional não sistemática de 12 24 anos de idade).
Entre as limitações dessa análise devem ser observadas que uma completa adaptação do modelo dinâmico foi feita ao contexto espanhol. A adaptação completa teria exigido uma série de dados que não estão atualmente disponíveis para a Espanha, como dados sobre o comportamento sexual, e isso forçaria um grande número de suposições. A aplicação do modelo adaptada para o Reino Unido para os dados espanholas é conservadora, pois o programa de triagem populacional em vigor no Reino Unido garante alta cobertura realizada ao longo do tempo. No entanto, este tipo de programa populacional não existe atualmente na Espanha.
Outra das limitações do modelo é que uma possível interação entre a demanda por vacinação e demanda por triagem de câncer de pescoço não foi analisada do útero . Ou seja, assumiu-se que as mulheres na Espanha têm o mesmo acesso à saúde, seja para vacinação, triagem ou tratamento. Esta suposição poderia superestimar os benefícios da vacinação, caso as mulheres que atualmente tenham acesso limitado à triagem também têm menos probabilidade de serem vacinadas.
A modelagem tem sido limitada a avaliar o impacto da vacinação em doenças cervicas e verrugas genitais. No entanto, a vacina tetravalente também demonstrou a eficácia protetora contra lesões pré-cancerosas vulvar e vaginal. Além disso, o impacto da proteção cruzada não foi considerado (proteção contra doenças associadas à infecção por tipo de HPV não incluída na vacina) evidenciada por ensaios clínicos da vacina e que representa um valor adicional de vacinação333,34. A infecção por HPV também tem sido associada a papilomatose respiratória recorrente e cânceres de ânus, pênis, vagina, vulva e cabeça e pescoço. Como a evidência está disponível, a cobertura do modelo pode ser estendida para incorporar os potenciais efeitos da vacinação contra essas outras afeições associadas ao HPV.
Em conclusão, os resultados deste modelo mostram que a vacinação de uma coorte de meninas pré-adolescentes Com a vacina tetravalente contra o HPV (tipos 6, 11, 16 e 18) reduziria significativamente os casos de câncer cervical, lesões pré-cancerosas e verrugas genitais, bem como os custos associados a essas doenças. A adição de vacinação não sistemática em adolescentes e mulheres até 24 anos não incluídas no programa de vacinação sistemática permitiria uma maior redução, e mais curto prazo, doenças e custos associados ao HPV 6, 11, 16 e 18. A clínica Benefícios observados nos primeiros anos após a implementação dos programas mais de vacinação serem fundamentalmente associados à prevenção de verrugas genitais associadas às taxas de HPV 6 e 11.