Peter Bretter (Jason Segel) é um músico que está em um relacionamento de 5 anos com a atriz Sarah Marshall (Kristen Bell), que estrelas em um programa de televisão semelhante a CSI intitulada Cena: cena do crime. Um dia, enquanto Peter está completamente nu em seu apartamento, Sarah anuncia que ele vai quebrar com ele. Devastado, e incapaz de se livrar de sua dor deitada com outras mulheres, Peter viaja para o Havaí. No entanto, as férias estão arruinadas quando descobre que Sarah e seu novo namorado Aldous Snow (Russell Brand), um famoso cantor pop inglês e os hóspedes também são convidados no mesmo hotel. Sintiendo lástima por él, Rachel (Mila Kunis), la conserje del hotel, le ofrece una costosa suite gratis a cambio de que él mismo limpie la habitación.
Peter empieza a pasar tiempo con Rachel y comienza tener sentimientos até ela. Enquanto isso, a relação entre Sarah e Aldous começa a enfraquecer. Parte da discórdia é causada pela notícia de que a televisão de Sarah foi cancelada e que Aldous está prestes a embarcar em uma turnê mundial com seu grupo, tristeza infantil, por 18 meses. Durante um dia de surf e areia, Aldous e Pedro estão e começam a falar. Acidentalmente, Aldous informa que Pedro que ele e Sarah começaram a fazer sexo ao longo de um ano antes de sua quebra com Pedro. Sentindo-se traído, Peter confronta Sarah, que admite que ele começou a se sentir emocionalmente desconectado dele e não podia fazer nada por seu relacionamento. E para piorar as coisas, Sarah se sentia com ciúmes da relação entre Peter e Rachel, enquanto Pedro (vendo Sarah e Aldous’s Relationsham) começa a perceber que seu relacionamento com ela não era tão grande quanto ela se lembrava.
Sarah, Aldous, Peter e Rachel, em seguida, compartilhar um jantar desconfortável juntos. Depois do jantar, Peter leva Rachel de volta ao seu quarto de hotel e começa a fazer sexo. Sarah escuta através da parede e começa o sexo com aldous, gemendo em voz alta para o benefício do casal ao lado, e Rachel e Pedro fazem a situação em uma competição e se tornam ainda maior. Quando Aldous percebe que Sarah está fazendo uma agindo para causar uma reação de Pedro, ele a empurra e diz a ela que a viagem foi um erro desde que ela ainda está apaixonada por Pedro. Eles têm uma discussão aquecida, fazendo com que Aldous anunciasse que seu relacionamento acabou e ele foi enganado com uma governanta. No dia seguinte, Peter encontra Aldous e descobre que ele e Sarah terminaram e voarão de volta para a Inglaterra. Pedro vai para o quarto de Sarah para consolá-la onde ela admite que ela ainda ama e tenta reiniciar seu romance. Os dois começam a fazer atividade sexual, mas Pedro interrompe-o abruptamente desde que ele está apaixonado por Rachel e foi Sarah que quebrou seu coração primeiro. Peter imediatamente vai com Rachel para confessar o que aconteceu, mas ela se sente ferida por isso e ela exige que isso vá e nunca o contate novamente. Antes de sair, Peter remove uma foto de Rachel nua em um bar local, apesar de ser atingido pelo proprietário.
Ele voa de volta para Los Angeles e depois de um período de tristeza e auto-desenhos, começa a trabalhar em Sua comédia de rocha e Ópera de Dracula como fantoche, gosto por amor. Ele envia um convite para Rachel para a noite de abertura. Embora a princípio seja muito duvidoso, Rachel finalmente decide participar. Após o desempenho bem sucedido, Rachel parabeniza Pedro e diz a ele que ele está olhando para frequentar a escola na área. Ela sai para Pedro desfrutar do sucesso de seu show, mas rapidamente retorna ao vestiário de Pedro para dizer-lhe que ele é estranho. O filme termina enquanto se abraçam e se beijam.