Summary: Três elementos da cadeia inflamatória específica de pacientes foram avaliados em hemodiálise: LBP; IL-6 e PCR, como marcadores de inflamação e previsão. A IL-6 é um risco independente de risco de morte em pacientes com HD, mais poderosos que a PCR. Este melhor perfil como um marcador de risco de morte deve ser parcialmente, para sua menor variabilidade e, em parte, para adicionar à avaliação do risco de morte cardiovascular, próprio PCR, a avaliação do risco de morte por infecções, associadas à desnutrição. Na clínica, a PCR deve continuar a ser usada como um marcador de inflamação, porque é mais fácil de sua medição, mas no trabalho de pesquisa, os níveis de IL-6 devem ser usados. O LBP pode servir para detectar a exposição de pacientes para endotoxinas. Ainda é ver se é um marcador de risco de morte.
Introdução
Pacientes com falha renal crônica apresentam alterações na resposta imune, Tanto específico como não específico 1. A hemodiálise pode ser considerada como imunodeficiente 1. A hemodiálise não resolve a maioria desses distúrbios e até adiciona novos, aumentando a exposição do paciente a materiais bioiloflatíveis, endotoxinas e substâncias, como acetato líquido de diálise. Esta situação é acompanhada por uma predominância de citocinas proinflamatórias em drogas anti-inflamatórias 1,2, então alguns desses pacientes mantêm uma reação de fase aguda “crônica”. As reagentes de fase aguda positiva, como a proteína C reativa e a fibrinogênio, são frequentemente aumentadas em soro e negativos, tais como albumina e pré-albumina, diminuíram. Esses reagentes de fase aguda são capazes de prever o risco de morte nesses pacientes, mesmo depois de ter ajustado a mortalidade a outros fatores, como idade, sexo, diabetes, etc. 3-7.
A mortalidade de pacientes com diálise é várias vezes maior que a do resto da população, corrigida para a idade e sexo. Nestes pacientes, as causas da morte cardiovascular são as mais frequentes. Essa predominância da morte da causa cardiovascular é muito mais pronunciada no norte da Europa e nos Estados Unidos da América do que no sul da Europa. No registro espanhol do tratamento renal de substituição de 2002, visitável em www.senefro.org, a taxa de mortalidade devido a causas infecciosas representa uma quantidade semelhante à cardiovascular. A mortalidade infecciosa está relacionada ao déficit imunológico e ao estado nutricional desses pacientes. Um bom fator preditivo de risco de morte em hemodiálise deve, portanto, avaliar não apenas o risco cardiovascular, mas também a nutrição e a quantidade e a qualidade da diálise. Esses fatores de risco cardiovasculares e infecção são imbricados na síndrome descrita em pacientes em hemodiálise 8. A prevenção de se deve ser o principal objetivo de reduzir a alta mortalidade dos pacientes em hemodiálise.
O substrato da morte cardiovascular é arteriosclerose, que nesses pacientes é classificada 9.10. A uremia, por si só, é capaz de aumentar os placas do ateroma 10. Na evolução dos placas do ateroma, estresse oxidativo, angiotensina II e citocinas proinflamatórias, como a influência da IL-6. Os radicais de oxigênio activam e impedem a inibição do fator nuclear nuclear nf-k-b. Todos esses mecanismos aterogênicos são alterados em pacientes com uremia de diálise. Por outro lado, os placas de ateroma de pacientes urêmicos apresentam peculiaridades, pois é o fato de que eles são mais calculados. A maior tendência às calcificações de extraosus de pacientes com diálise está ligada a este processo, sendo hiperfosfatemia um de seus principais fatores de condicionamento 3.10-15.
Dialysis pacientes têm fatores de risco para sofrer eventos cardiovasculares comuns ao População: hipertensão arterial; Dislipemia; fumar; Obesidade, sedentário. Todos eles devem ser evitados e tratados, levando em conta as peculiaridades desses pacientes. Além disso, os pacientes com diálise urêmica apresentam fatores de risco específicos, dependentes da uremia e outros da técnica de diálise. Mencionamos os desbloqueios existentes entre agentes oxidantes e antioxidantes, citocinas proinflamatórias e citocinas anti-inflamatórias, angiotensina II, exposição a substâncias tóxicas, como cloraminas, ou exposição, em altas concentrações, substâncias, como acético em hemodiálise e glicose em diálise peritoneal . A maior exposição a substâncias pirogênicas, capazes de estimular as células do apresentador de antígeno, entre quais endotoxinas se destacam, merece um comentário separado.Essas substâncias não só podem vir do fluido de diálise 16,17, mas também de infecções clínicas e subclínicas ou passar do intestino através de uma barreira intestinal alterada. Sua capacidade de estimular monócitos e causar inflamação é enorme, acima de tudo, quando há outros estímulos ou adjuvantes. A retenção de substâncias urenéicas difíceis de eliminar por diálise convencional, como a DMA assimétrica (dimetil-l-arginina) ou o fator D do complemento, é outro fator a ser considerado 18.19. Todos esses fatores específicos devem ser tratados ou eliminados. Não há uma única solução, pois não é a recuperação da função Renal Ad Integrum.
Entre os gatilhos de inflamação específicos em pacientes com hemodiálise destaca a membrana do diálico e sua capacidade de estimular diretamente ou através da ativação do complemento aos monócitos, aumentou a produção de citocinas. O comportamento das membranas de hemodiálise neste aspecto é muito variável. Alguns são claramente mais biocompatíveis do que outros. Por outro lado, a presença de substâncias pirogênicas e acetato no LD são dois outros estímulos dos monócitos 20-22. A presença concomitante dos três é o maior estímulo para a inflamação específica da hemodiálise.
líquido de diálise como um indutor de inflamação:
diálise líquida (LD) é um dos os elementos fundamentais do tratamento com hemodiálise. Problemas como amiloidose dialítica que acreditava-se fundamentalmente ligado à membrana do diálico também depende da pureza dos mesmos 23,24. Assim, as unidades de hemodiálise (HD) que melhoraram o problema da contaminação bacteriana de LD e seu nível de endotoxinas (ET) conseguem reduzir radicalmente a incidência de síndrome de túnel do carpo 23,24. Desnutrição e arteriosclerose são outros aspectos relacionados à pureza de LD 3.25. A síndrome da “mia”, desnutrição, inflamação e arteriosclerose, seria mediada por citocinas (CQ) e moléculas de adesão e teria na endotoxemia um dos seus principais gatilhos.
O fluido de diálise (LD) é tão importante quanto o dializador ou o monitor HD. Além disso, esses três elementos interagem entre si. Por exemplo, é inútil usar um diálico com uma membrana muito biocompatível e alta permeabilidade se tivermos um LD contaminado, com um grande número de pirogénio. O Dialyzer e a máquina são garantidos por casas comerciais, que são responsáveis pela sua qualidade e para cumprir as regras a este respeito. Pelo contrário, a LD é fabricada na unidade de diálise, na época, sem a possibilidade de controles de qualidade antes da sua utilização e, sem dúvida, sob a responsabilidade do médico do tratamento. Para todos os itens acima, acredito que a qualidade do LD é atualmente um dos tópicos mais importantes e difíceis para o pessoal de saúde de uma unidade de diálise.
endotoxinas no líquido da diálise (substâncias indutivas da produção de citocinas por monócitos)
O paciente urêmico no tratamento com hemodiálise é submetido a um estado inflamatório crônico 4 -6 Esta situação está relacionada a alguns dos fatores que condicionam sua alta mortalidade e má qualidade de vida, e entre quais incluem arteriosclerose acelerada, desnutrição, anemia, estresse oxidativo e amiloidose dialutico 2-6, 23-30. De fato, no momento, a arteriosclerose, a desnutrição e a inflamação devem ser concebidas como três expressões do mesmo processo.
O processo inflamatório é mediado por citocinas produzidas pelo estímulo da célula 4-6 de monócitos. Em pacientes em HD, esta estimulação é multifatorial, endotoxinas e outras substâncias bacterianas 31. A origem dessa endotoxynemia é múltipla. Por um lado, as infecções repetidas intervêm, algumas crônicas, que são submetidas a esses pacientes, como os dependentes do acesso vascular ou da pista urinária. Por outro lado, desde alguns anos atrás, o papel das endotoxinas que veio ao sangue do líquido de diálise ocorreu e que são produzidos pela contaminação bacteriana de seus componentes.
Estamos continuamente expostos aos ETS e, como nascemos, cada processo infeccioso que sofremos é uma nova exposição. De fato, se nos anticorpos de IgG e IgM Normal IgG e IgM observassem como seus níveis aumentam desde o nascimento para estabilizar aproximadamente 16 anos de idade. Concentrando-se em pacientes em hemodiálise, foi demonstrado que o ETS pode entrar no sangue através do Dialyzer.Este passo depende não apenas da quantidade de ET, mas também sua qualidade e, embora o transporte seja realizado principalmente por retrofiltro 20, aqueles de pequeno peso molecular também podem passar por fúria. O ETS pode passar por qualquer tipo de membrana de hemodiálise, embora tenha sido demonstrado que com membranas de alta permeabilidade, a retrofiliação é mais comum e as reações de pirogênio são mais frequentes do que com baixos. Há membranas de diálise com capacidade adsorbert e, tais como polissulfona e poliamida, que podem diminuir sua passagem 17.
Uma vez no sangue, ets são capazes de ativar os monócitos e induzir a formação de CQ. Esta ativação de monócitos não é fatores lineares e diferentes que podem aumentar ou diminuir a produção CQ estão envolvidas. É um processo multifatorial, no qual a quantidade e o tipo de toxina influenciam o tipo de membrana, diferentes fatores plasmáticos e a ação concomitante de outros sistemas de ativação e inativação de monócitos 21. Sabe-se que a presença de proteínas ou sangue total é um fator aprimorado deste processo de ativação e atualmente, pelo menos duas proteínas, um transportador (LBP, proteína lipolisacaridos) e outra com capacidade de permeabilidade (BPI), são necessárias para que este processo seja realizado 32. A presença concomitante de outro estímulo ou sinais é muito importante, como a ativação do complemento e, finalmente, para complicar ainda mais esse fenômeno, alguns CQ entrarão em jogo, como a IL-10 33. O acima justifica a importância que tanto o status nutricional quanto o sistema imunológico tem neste campo.
Além das endotoxinas, existem outros agentes capazes de estimular monócitos. Estes são aqueles elementos bioilofiníveis do sistema de diálise e entre aqueles que destacam a membrana do dialyzer. O contato do sangue com isso produz uma série de reações que afetam a maioria das células do sangue e proteínas. Nesse processo, o efeito da ativação do complemento induzido em diferentes grau por membranas de diálise é muito importante. Por outro lado, não devemos esquecer que algumas membranas são capazes de endotoxinas e mediadores adsorberantes diminuindo o efeito bioincompatível.
O monócito, como uma célula efectora, integra os vários estímulos e produz uma liberação crônica de citocinas. O conhecimento dos receptores de membrana dessas células chegou a confirmar como as endotoxinas são seus principais estímulos, os receptores CD14 20, mas haveria a necessidade de outros estímulos concomitantes, como o complemento CD16, para que CQ fossem secretados 34.
CQ e fundamentalmente IL-6 são capazes de desencadear uma reação de fase aguda, cuja expressão principal é a mudança na síntese de proteína através do fígado. Algumas das proteínas, como albumina e prealbumina, estão começando a sintetizar em uma quantidade menor e outras, por outro lado, aumentam sua produção, como com a proteína C-reativa (PCR) e a substância sérica de amilóide (SAA) . Parece que a PCR não seria apenas um marcador de fase aguda, mas teria um papel de mediador de inflamação e lesão vascular. Os níveis de PCR em muitos pacientes com hemodiálise são cronicamente aumentados e relacionam-se a alguns fatores do paciente, tais como: mortalidade, arteriosclerose, estado nutricional e algumas comorbidades envolvendo infecção inflamação. Os níveis de PCR com características da técnica de hemodiálise, como são: a retryllration, as endotoxinas do LD e sua remoção por filtros 6,20.
Para evitar esta situação inflamatória, devemos agir em vários níveis: prevenir e tratar contaminações bacterianas de LD; Remova os LD ETS por filtros adequados no circuito hidráulico de máquinas HD; Evitar ou tratar infecções crônicas de pacientes em HD; Use materiais biocompatíveis para evitar estímulos concomitantes de monócitos e eliminar o acetato, mesmo em níveis baixos, de LD. A manutenção do bom estado nutricional em nossos pacientes em HD, pode influenciar uma melhor resposta imunológica. A ação no LBP ou no IBP ou nos destinatários dos monócitos ou no CQ, ainda está em fases de estudos muito preliminares.
Uma série de trabalho realizada nas unidades de diálise da área 1 do Madri , alguns deles em colaboração com unidades de diálise italiana coordenadas pelo Dr. Panichi 20. Existem três elementos fundamentais na cascata proinflamatória específica de pacientes em hemodiálise: proteína C-reativa (PCR); IL-6 e proteína de ligação lipopolissacarídica (LBP).O objetivo desses estudos foi para relacionar esses três mediadores com fatores clínicos e bioquímicos e mesmo com a mortalidade desses pacientes
o C Protein reativo como um marcador de mortalidade em HD.
Este estudo visa relacionar o PCR com outros fatores HD e, por sua vez, com o prognóstico de pacientes.
Em 84 pacientes HD não selecionados, de nossa unidade hospitalar, uma medição basal foi realizada, aos três meses e anualmente de PCR e IL6, eles foram seguidos por quatro anos. O PCR foi determinado por um grande teste imunorreactivo, 0,001 
mg / ml, (técnica de nefelometria laser, diagnóstico de Behring), com normal valores entre 0,1 e 4 mg / l.
A PCR foi levantada em relação aos controlos, maior que 5 mg / L, em 47 dos 84 pacientes e superior a 20 mg / L em 17, (n = 84, 15,2 ± 18,9 mg / eu). Houve uma boa correlação do PCR com IL6, n = 84, R = 0,65, pigravelmente, correlacionado com outros reagentes de fase aguda: PREALBULT, R = -0,47; VGS, R = 0,32 e albumina R = -0,27. Em 15 pacientes, sua elevação pode ser devido ao sofrimento de doenças intercanas que condicionou a inflamação. Em 25 pacientes houve patologia vascular e sua PCR também era maior do que a dos pacientes sem doenças intercountter, diferenças pexistas na PCR de acordo com a membrana de diálise e diálise usada, mas não alcançaram significância estatística.
A diferença média entre as duas determinações de PCR foi de 5 mg / l, muito menor em pacientes com valores normais, 1,2 mg / l.
PCR não foi comportado como uma variável de distribuição normal. Nem foi comportado de acordo com outros padrões de distribuição. Somente quando sua transformação logarítmica foi realizada tinha uma distribuição Gaussiana. A correlação entre dois valores consecutivos em cada paciente foi R = 0,95, a correlação do PESTA foi mantida por dois anos perdendo mais tarde.
Dos 84 pacientes 38 morreram durante os 4 anos de acompanhamento. A sobrevivência de pacientes com níveis iniciais elevados de PCR foi: 79%, 60%, 44% e 35% ao ano, 2º, 3º e 4º anos. Em pacientes que tiveram níveis normais, foi: 95%, 87%, 76% e 64%. (Log Rank p = 0,0032). A diferença das duas curvas de sobrevivência foi estabelecida nos primeiros dois anos, 29%, para ficar nesse intervalo até 4 anos. O estudo longitudinal para avaliar o efeito da variação temporária da PCR na sobrevida demonstrada, na coorte estudada, a diminuição progressiva do seu valor preditivo. A análise de Cox deu como cofactores preditivos da morte, PCR, p = 0,0001, idade p = 0,0011 e creatinina p = 0,026.
Neste estudo, concluiu-se que o PCR é um fator preditivo independente de morte. Mantém seu valor preditivo durante os primeiros dois anos após sua determinação. Em muitos pacientes, a reação de fase aguda é intermitente e não contínua.
IL-6 como um marcador de mortalidade em HD.
IL-6 estimula a síntese de PCR em o fígado. Em pacientes em hemodiálise, foi demonstrado que ambos PCR e IL-6 têm um poderoso valor preditivo da morte 35,36. O que não é conhecido é se o valor preditivo da IL-6 simplesmente reflete o PCR, ser é mais fácil de medir. O objetivo deste estudo foi saber se a IL-6 fornece informações prognósticas mais ou diferentes do que a PCR fornece.
Uma coorte de 218 pacientes em hemodiálise foi seguida durante uma mediana de 3,5 anos. Sua idade média foi de 59,5 anos, 63% homens e 18% de diabéticos. Durante o acompanhamento, 75 morreu, 41 de causas cardiovasculares. IL-6 (EIA, Sistema Rd Boringher), PCR (método modificado de alta sensibilidade Néfelometria, diagnóstico de berhing, GmbH, Rarburg), albumina sérica, hematócrito, lipídios séricos e ipth foi determinado. Uma análise de regressão de Cox foi usada para examinar a relação de IL-6 e PCR e mortalidade.
Resultados: o quartil menor (13,5 pg / ml para IL-6, e > 14,0 mg / l para PCR) foi de 4,52 (intervalo de confiança de 95%: 2.26-9.05) para IL6 e 2,41 (1,33-4,37) para PCR. Quando ambas as variáveis foram incluídas no mesmo modelo, a estimativa foi de 4,01 (1,69-9,50) para IL-6 e 1,08 (0,51-2,59) para PCR. Como variáveis contínuas, a relação entre ambos e mortalidade se torna linear após a transformação logarítmica das variáveis. Para uma unidade do desvio típico do log (variável), o RR foi de 2,07 (1,50-2,85) para IL-6 e 1,65 (1,20-2,56) para PCR.
Quando incluído no mesmo modelo, a estimativa foi de 1,90 (1,28-2,81) para IL-6 e 1,15 (0,80-1,66) para PCR estes resultados não mudaram substancialmente quando apenas a mortalidade cardiovascular foi examinada. O fenômeno foi ainda mais pronunciado após o ajuste para todos os fatores potenciais de confusão.
conclusões: IL-6 tem um valor preditivo superior ao PCR para todas as causas de mortalidade e cardiovascular. Parece fornecer informações independentes e convenientes de pré-fornecedor do que o PCR. Mais estudos são necessários para determinar se os resultados dependem do menor erro de medição de IL-6, ou sua variabilidade menor ou se refletem um fenômeno biológico verdadeiro.
Uma hipótese para explicar esses resultados, seria : A IL-6 tem efeitos sobre nutrição e imunidade, dois condicionados importantes da evolução das infecções, estes sendo na Espanha uma causa de mortalidade tão importante quanto cardiovascular.
a proteína de ligação lipopolissacarídica (LBP) como um marcador de inflamação em HD.
O LBP é uma proteína de 60 kD sintetizada no hepatócito. Seus níveis de plasma aumentam em situações com a exposição a endotoxinas (ET). Ele se junta ao ETS e os transfere para seu receptor monocítico, CD14, aumentando a resposta do mesmo. Por causa de sua aparência precoce dentro da cadeia inflamatória, poderia ser um marcador útil no diagnóstico e prognóstico do paciente com complicações relacionadas à exposição a bactérias e endotoxinas. Neste trabalho, a LBP foi estudada em pacientes em HD e sua relação com outros fatores considerados envolvidos na síndrome de resposta inflamatória sistêmica.
pacientes e métodos: LBP (imunoensaio específico, foi determinado. Immulite®) , em 220 não selecionados pacientes em HD. Simultaneamente IL-6, PCR, Albumina, Preelbumin, fibrinogênio, hemoglobina (HB), IST e dose de EPO foram medidos. As características clínicas dos pacientes e hemodiálise foram coletadas. A idade média foi de 62,2 ± 14,9 anos. 121 eram homens e 99 mulheres. O tempo médio em HD foi de 70 ± 67 meses.
Resultados: O nível médio de LBP foi de 14,9 ± 8,8 ug / ml, sendo os valores normais com processo inflamatório crônico ou agudo ( n = 69, p = 0,000), episódios de AVVA (n = 33, p = 0,034), vasculopatia periférica (n = 60, p = 0,04), doença cardíaca não isquêmica crônica (n = 111, p = 0,001) níveis de LBP maiores que aqueles que não. Não houve diferenças nos níveis de plasma de LBP de acordo com o sexo, a existência (n = 42) ou não de fístulas antigas, que o FAV era autólogo (102) ou um enxerto, que tinha (n = 67) ou não uma crônica hepatopatia ou que era uma transportadora (n = 18) ou não de uma neoplasia ativa
e não houve diferenças de acordo com a máquina (n = 66) ou não filtro de ET. O LBP correlacionou significativamente com PCR (p = 0,000), fibrinogênio (p = 0,000), ferritina (p = 0,033), IL-6 (p = 0,002) e a ira (p = 0,001) direta e inversamente com albumina (p = 0,001) 0,000), prealbumina (p = 0,000), hematócrito (p = 0,019) e hemoglobina (p = 0,041). O coeficiente de correlação de PCR com IL-6 (p = 0,07) foi menor do que com o LBP. Na análise fatorial por etapas, o LBP foi incluído nos componentes da RFA, mas também naqueles da anemia e nutrição.
Conclusão: O LBP está relacionado à RFA, com uma significância maior que IL-6. Também é relacionado a parâmetros clínicos envolvidos no SRIS e, portanto, é um marcador de inflamação em pacientes em HD. É necessário continuar rastreando esses pacientes por vários anos para avaliar se é um bom marcador de risco de morte em hemodiálise em hemodiálise.
e evolução dos níveis de LBP dependendo do uso de um filtro para endotoxinas no circuito hidráulico de máquinas HD.
Neste trabalho, a mudança nos níveis de LBP de pacientes em hemodiálise depois de colocar filtros ET em monitores.
Métodos: Coincidindo com a colocação de filtro de ET em 56 pacientes monitores em HD, polietersulfone (PES) em 17 e polissulfone (PS) em 34, lbp basal foi determinado (antes de colocar o filtro) e aos 3 meses de sua colocação (imunoensaio específico, Immulite®). O grupo controle, 34 pacientes foram formados, permaneceram sem um filtro. Simultaneamente, IL-6, PCR, Albumina, Praalbumina, fibrinogênio, hemoglobina, ferritina e doses EPO foram medidos. As características clínicas dos pacientes e hemodiálise foram coletadas. A Idade Média foi de 64 ± 13 anos, 44 eram homens e 46 mulheres e o tempo em HD de 69 ± 61 meses.
Resultados: Durante o acompanhamento dos pacientes no estudo, ET nível no pré-ultrafilter LD aumentou de níveis menores de 0,5 UE / ml no tempo basal, a níveis entre 0,5-1 EU / ml a 3 meses de colocação de ultrafilter.
O LBP entre ambas as determinações aumentou significativamente em pacientes sem filtro et (n = 34, p = 0,03) e permaneceu inalterado em que foi colocado.Não houve diferenças nos níveis de LBP de linha de base entre o grupo que começou com o filtro PES e PS, mas a LBP aos três meses foi maior naqueles que tiveram filtro PES (p = 0,018). Em pacientes com filtros PS, a LBP diminui aos três meses de sua colocação (n = 39, p = 0,025), essa diminuição está à custa do subgrupo com diálides de baixa permeabilidade (n = 28, p = 0,049). Quando o aumento da LBP é analisado no grupo de controle (sem filtro) de acordo com a permeabilidade da membrana, é objetivo que seja apenas significativo no subgrupo de pacientes com discagens de coeficientes de UF superior a 15 ml / hora / mmHg ( n = 28; p = 0,049).
Nos 56 pacientes em que ultrafilter, a IL-6 diminui significativamente, p = 0,001, enquanto no grupo de controle não é modificado.
Conclusão: O LBP aumenta quando a exposição a ET existe e, portanto, é um marcador útil para o monitoramento do grau de exposição a ET e outros contaminantes bacterianos do LD. Os filtros de ET são capazes de neutralizar parcialmente esse efeito.
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