Rev Med Chile 2006; 134: 902-909
Atualização
Atualização no diagnóstico e terapêutica na hipertensão pulmonar arterial
Atualização no diagnóstico e terapia para hipertensão arterial pulmonar
Monica Zagolin B1 , Eduardo Wainstein G3, Polyntzi Uriarte G2.
1Departamento de medicina do Instituto Nacional Tórax. 2 Departamento de cardiologia do Instituto Nacional de Torax. 3DEPRAMENTO DE MEDICAÇÃO, CLINIC LAS Condes e escola de medicina, Andrés Bello University.
Gerenciamento para correspondência
A hipertensão arterial pulmonar inclui um grupo heterogêneo de distúrbios com origem genética, patológica e hemodinamia comum. É cautelizado por uma alta pressão arteia pulmonar devido à doença vascular primária, como conseqüência de fatores genéticos e ambientais. O caminho comum é desequilíbrio vascular para a vasoconstrição e proliferação dentro dos pequenos navios. De acordo com a Organização Mundial de Saúde, 2003, a hipertensão pulmonar é classificada como idiopática, família ou associada a desenhos de tecido conjuntivo, HIV, drogas, hipertensão porto-pulmonar, shunts intracardíacos congênitos e outros. O diagnóstico é baseado em hemodinâmica. O ecocardiograma é um cateterismo ventricular não invasivo e direito é uma ferramenta diagnóstica invasiva. O acompanhamento é baseado em uma avaliação clínica e funcional por meio de classificação funcional de classificação, Scors Dyspnea e teste de caminhada de 6 minutos. O prognóstico é historicamente devastador, mas novas terapias estão mudando a história natural da doença. Novos tratamentos demonstraram melhora nos sintomas, perfis hemodinâmicos e sobrevivência. Os prostanoides intravenosos, subcutâneos ou inalados, tais como epoprostenol, treprostinil ou iloprost, respectivamente, foram aprovados para tratamento de hipertensão pulmonar, bem como receptor de bloqueadores endoteliais da ACE. São todos os tratamentos de primeira linha de recrutamento para patentes hipertensos pulmonares arteriais com benefícios ainda melhores do que o transplante pulmonar. Os inibidores da fosfodiesterase (sildenafil) foram recentemente aprovados para o tratamento da hipertensão pulmonar.
(palavras-chave: hipertensão, pulmonar, prostaglandinas; receptores, fator de crescimento endotelial vascular; sildenafil)
hipertensão pulmonar arterial (HPA) é uma entidade rara, de evolução progressiva e devastadora, que afeta principalmente mulheres jovens em idade plena produtiva. Tem sido comunicado, para HPA primário ou idiopático, de acordo com a nova nomenclatura, uma incidência de 1-2 novos pacientes por milhão de habitantes por ano1. Sua etiologia é desconhecida, mas parece ser o resultado de uma interação anormal entre fatores genéticos e ambientais, que finalmente levam a danos vasculares focados em um desequilíbrio endotelial em favor da vasoconstrição vascular e proliferação. De um ponto de vista histopatológico, o compromisso vascular vai da hipertrofia da camada íntima e média de arteriole pulmonar, associada à trombose in situ, para lesões plexiformes fibróticas em sua fase de terminal2,3.
Aproximadamente, 6% seguem uma distribuição familiar, com uma relação homem-mulher semelhante e transmissão dominante autossômica com penetrância incompleta, isto é, geralmente salta gerações. A presença do gene não envolve o desenvolvimento da doença4 e é, bem como um dos genes identificados como responsáveis pela doença, conhecida como PPH1 (locus 2T 31-32), tem uma expressão clínica em menos de 20% as carrinhas5. Recentemente, foi correlacionado com mutações no gene II da proteína morfogenética óssea (BMPR II) com lesões vasculares proliferativas observadas em pacientes com HPA, sugerindo que seria o mesmo gene PPH16.
HPA afeta as mulheres com mais frequência em um relacionamento de 1,7: 1 e, comumente, é expresso na quarta década de vida. O diagnóstico é geralmente feito entre 18 e 24 meses após o início dos sintomas, devido ao caráter não específico deles, como dispneia, fadiga ou dor torácica, para que seja comum pacientes camponeses com uma limitação funcional grave e margem terapêutica estreita . A média de sobrevivência histórica é de 2,8 anos após o diagnóstico1,7,8.
é definido HPA através do estudo hemodinâmico (cateterismo direito) antes da presença média da pressão da artéria pulmonar (PAPM) > 25 mmHg em repouso ou
Classificação
A Organização Mundial da Saúde (OMS), em 1998, hipertensão pulmonar reclassificada (HP) 5, fazendo algumas modificações em 20039 ilustrando na Tabela 1.Estes visam sugerir o uso do termo idiopático HPA (sem causa subjacente) em vez de primário, um termo usado desde 1951 por Dresdale10, e além da doença veno-oclusiva e angiomatose capilar pulmonar também foi incorporada a este grupo.
Na categoria “HP associado a” são encontradas doenças de colágeno vasculares, como esclerodermia, lúpus, doença misturada Tecido conjuntivo, dermatopolimiositis, artrite reumatóide e sjögren1,3,5,9 síndrome. A entidade mais associada é esclerose sistêmica limitada, variante de crista. A prevalência desta associação é variável, no entanto, recentemente foi estimada, por estudo hemodinâmico invasivo, próximo a 12% 11. Neste grupo são também pacientes com HIV (0,5%) 12, usuários anorexigenosas de drogas (Aminorex, fenfluamina, dexfenfluramina) 13, com hipertensão portal (2-5%) 14 e comunicações intracardíacas congênitas do direito à esquerda (prevalência em torno de 50% para defeitos ventriculares e 10% para defeitos de fones de ouvido) 15.
diagnóstico
O diagnóstico clínico é tarde. Geralmente se manifesta com dispnéia progressiva, associada à fragabilidade, dor torácica, tontura, palpitações e, ocasionalmente, para lipotimia ou síncopes, sendo este último sintoma um marcador de mau prognóstico. Os estádios mais avançados são identificados por sinais e sintomas secundários para a falha ventricular direita3,5,9.
Na avaliação diagnóstica É sugerido realizar um estudo sorológico que inclui a detecção do HIV, fator reumatóide, anticorpos anti-cardiolipina, anticorpos antinucleares (Ana) e frações anti-core anti-extraíveis (ENA: RO , LA, SM, RNP e JO-1). Além disso, recomenda-se realizar uma hepática, coagulação, tiróide e teste de gravidez. O estudo funcional respiratório que inclui espirometria, estudo de difusão e volumes, permite investigar ou descartar entidades associadas ao compromisso de emparelhamento pulmonar3.
ecocardiograma é o melhor exame no início do estudo de pacientes com suspeita de HP, permitindo a medição da pressão arterial pulmonar sistólica (PAPs), função do ventrículo direito e detecção de curto-circuitos intracardíacos. O nível de precisão da ecocardiografia é variável, por isso é fundamental em todos os pacientes realizar um estudo hemodinâmico confirmatório. Nos operadores especialistas, os PAPs que podem ser estimados em 59 a 72% dos pacientes16,17.
O teste de 6 min é um exame simples e não invasivo, de uso extraordinário na avaliação inicial de pacientes com HPA, no acompanhamento e análise da resposta terapêutica. Uma excelente correlação prognóstica foi relatada entre a distância percorrida e a longo prazo evolução, documentando uma pior evolução naqueles que andam menos de 332 MT16,18.
A radiografia de tórax pode ser normal até 10%. Classicamente, proeminência de artérias pulmonares (90%) e amputação periférica dos navios é observada. A perfusão do filme de ventilação, geralmente, mostra um padrão de perfusão irregular difuso, caracterizado por vários defeitos de subseção. Sua principal contribuição é no estudo de pacientes com doença thrombo-embólica crônica (etc), na qual são observados grandes defeitos de perfusão. Nesta patologia, a tomografia axial com computação de contraste permite visualização adequada de artérias pulmonares centrais, presença de trombos e informações adicionais sobre o estado do parênquima pulmonar. Nos casos em que suspeitam, etc, a ressonância nuclear magnética e a angiografia tendem a ser de auxílio complementar3,5,9.
Finalmente, o diagnóstico de certeza concede o estudo hemodinâmico através do cateterismo da artéria pulmonar com cateter de Swan-Ganz e medição precisa da pressão da articulação pulmonar, capilar pulmonar, saída cardíaca e oximetrias setoriais. Isso também permite avaliar o vaso pulmonar, que pode ser realizado por administração adenensor (usada em nosso meio em doses até 250 mcg / kg / min), óxido nítrico (ligado) inalado (18 partes por milhão) ou epoprostenol (20 ng / kg / min iv) 1.5. Classicamente, uma resposta positiva foi considerada uma diminuição na ordem de 20% no PAPM ou resistência vascular pulmonar (RVP) sem cair débito cardíaco, embora seja atualmente considerado um resultado positivo para uma diminuição do PAPM ou RVP para os números mais próximos para normal (PAPM inferior a 40 mmHg). Esta condição sugere um melhor prognóstico e uma resposta favorável à terapia com bloqueadores de canais de cálcio (BCC) 19. Na experiência especializada, não além de 10-12% dos pacientes com HPA idiopáticos são reativos ao vaso. A intenção destes resultados é que hoje o uso empírico do BCC20 é desencorajado.
Monitoramento e controle da terapia é clínico e funcional. A escala mais utilizada na avaliação da capacidade funcional é a de quem, muito semelhante à New York Heart Association (NYHA), que considera não apenas a dispneia, mas também a presença de síncopes, dor torácica e fadiga e separa os estádios IV5 . A dispnéia é essencialmente avaliada através da pontuação do Borg (de 0 a 10), sendo 10 o grau máximo de dispneia. A distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos é o exame, por excelência, para o acompanhamento desses pacientes por sua simplicidade, reprodutibilidade e correlação prognóstica adequada16,18. O estudo hemodinâmico, como método de controle de terapia, é usado principalmente quando há um protocolo de pesquisa contínuo ou deterioração clínica funcional, apesar do tratamento.
HPA e gravidez
constitui um aspecto relevante do tratamento, uma vez que a mortalidade de uma gravidez em um paciente com HPA flutua entre 30 e 56% 21; Isto, sem considerar o risco de teratogenicidade associada a terapias como antissndodelinas ou anticoagulantes. Um método de contracepção definitivo e seguro deve ser aconselhado. Não é aconselhável usar contraceptivos orais ou dispositivos intra-uterinos por riscos inerentes (trombogênese, hemorragia).
Tratamento
HPA afeta a qualidade de vida dos pacientes em forma progressiva e apenas a remissão espontânea foi descrita em casos isolados, associada à utilização e suspensão subsequente de anorexganic13.
Por muitos anos, as únicas alternativas terapêuticas disponíveis foram baseadas na anticoagulação, BCC, diuréticos e oxigênio em casos específicos e da transplante pulmonar ou cardiopulmonar, pulmonar ou cardiopulmonar. A anticoagulação foi recomendada em todos os pacientes com HPA, com base em dois pequenos estudos sugerindo que seu uso melhora a sobrevivência, com base nos achados histopatológicos da trombose no local e aumento da trombogênese, ambos elementos que promovem a progressão da doença3, 9. Ver considera-se que um tratamento é eficaz se for capaz de prolongar sobrevivência, aliviar os sintomas, melhorar a capacidade funcional e, ao mesmo tempo, se for seguro, fácil de usar e custos razoáveis.
Drogas foram desenvolvidas que mudaram a história natural da doença, que permitiu que essas terapias se transformassem ao transplante e geraram uma verdadeira explosão de novas alternativas terapêuticas que abaixo dele detalam e são ilustradas na tabela 2.
eles são apenas uma alternativa útil e econômica para Um grupo restrito de pacientes em que o teste de reatividade do navio é positivo19, com um benefício a longo prazo Limited20. Os BCC, tais como diltiazem ou amlodipina, são indicados em doentes em classe funcional II II ou III e sua utilização é geralmente limitada pelos efeitos adversos associados às altas doses da ordem de 960 mg de diltiazem ou 240 mg de nifedipina, tais como eritema facial , edema ou hipotensão1.
ProstacyClines
O uso de prostaciclinas endovovenos (iv) como epoprostenol ou iloprost mostrou benefícios de sobrevivência sintomáticos, hemodinâmicos e de curto prazo em pacientes com HPA. A terapia de prostaciclina via IV é considerada a melhor alternativa terapêutica disponível para pacientes em classe funcional III e IV; No entanto, não está isento de toxicidade, é alto custo e requer um alto nível de compreensão e colaboração do paciente. Ela envolve o uso de um cateter permanente, seja intravenoso ou subcutâneo com sua respectiva bomba de infusor portátil ou o uso de nebulizadores ultrassônicos, para uso por inaladores3.
epoprostenol. É uma prostaglandina sintética (PGI2), cujo efeito vasodilatador seletivo pulmonar foi evidenciado por Higgenbottam na década de 1980-89. Desde então, numerosos estudos mostraram benefícios significativos em alívio sintomático, melhoria funcional, hemodinâmica e sobrevivência22. O benefício do epoprostenol (Flolan®) não é apenas devido às suas propriedades de vasodilatador, uma vez que também diminui a agregação e a migração de plaquetas e possui propriedades antiproliferativas. A epoprostenol é o tratamento de escolha para pacientes em classe funcional III e IV, por seu benefício amplamente demonstrado em sobrevida a longo prazo em acompanhamentos que excedam 10 anos23. A sobrevivência relatada com epoprostenol a 1, 3 e 5 anos é de 85%, 63% e 55%, respectivamente, em comparação com 58%, 33% e 28%, ao mesmo tempo, no controlo24. Seu uso é aprovado pelas sociedades especializadas europeias e americanas.
Seus benefícios foram relatados em idiopática, família, associada a drogas ou esclerodermia, shunts devido a malformações congênitas, hipertensão portal, sarcoidose, HIV e embolisma pulmonar não cirúrgico trombo-crônica25. O alto custo prejudicou seu arranjo a nível nacional e juros voltou-se para novas alternativas mais econômicas. Entre eles, são as prostaglandinas inaladas (iloprost), oral (Beraprost), subcutâneas (Treprostinil), os bloqueadores dos receptores de endotelina tipo I (Bossentan) e a V Antifhosfodiesterase (sildenafil).
iloprost inalado. É uma prostaciclina análoga para uso de inalação. Seu benefício de curto e longo prazo foi demonstrado em um estudo multicêntrico, prospectivo e randomizado contra placebo, tanto do ponto de vista sintomático quanto funcional e hemodinâmico, por isso é recomendado para pacientes em classe funcional III e IV26. Sua meia vida reduzida requer um uso repetido entre 6 e 9 vezes por dia, entre 5 e 15 min cada vez 26. Seu uso é aprovado pelas sociedades especializadas europeias e americanas.
beraprost. Análogo oral, tem uma meia-vida mais longa do que o epoprostenol; No entanto, seus resultados vêm de pequenos estudos em HPA idiopático e associados à doença cardíaca congênita, com melhora hemodinâmica apenas no curto prazo. No momento, mais pesquisas são necessárias a este respeito por sua recomendação. Apenas é aprovado no Japão.
Treprostinil. Prostaciclina do uso subcutâneo (remodulin®), em perfusão contínua. A Treprostinil demonstrou ter um benefício não apenas sintomático, mas também nas variáveis funcionais e hemodinâmicas em um grande estudo multicêntrico, randomizado, prospectivo e prospectivo28. Embora seu uso seja mais simples do que seu símile intravenoso, seu custo permanece alto e tem uma alta taxa de abandono prematura pela dor na parede abdominal no local de infusão (8%). Apenas aprovado para uso nos Estados Unidos da América (EUA) e em alguns países da Europa.
Bosentan. Bossentan (Tracleer®) é o primeiro medicamento oral aprovado nos EUA, Canadá e Suíça para o tratamento da HPA. O bloqueio duplo de receptores de endotelina A e B (ET-1) é uma alternativa terapêutica nova e revolucionária, que demonstrou a eficácia clínica, funcional e hemodinâmica em pacientes com HPA idiopática e associados com etc29. O único efeito adverso do significado é a sua potencial hepatotoxicidade (2%), com absoluta reversibilidade após a retirada do medicamento. Seu uso é aprovado nos EUA e na Europa para a classe funcional II, III e IV e foi constituída, juntamente com o epoprostenol, na terapia de escolha no paciente com HPA. É contra-indicado na gravidez ou em associação com ciclosporina a ou glyburide.
Enquanto o bloqueio duplo dos receptores de endotelina é benéfico, o ET1-B é predominantemente expresso na célula endotelial, onde sua ativação estimula a liberação de agentes, como a prostacial em condições fisiológicas normais, o que parece razoável tentando um bloco mais seletivo de receptores ET1. Atualmente, dois bloqueadores Et1 específicos, como o Ambrisentan e a SitaxSentan, estão atualmente no processo de avaliação.
sildenafil. É um bloqueador altamente específico da enzima fosfodiesterase 5, amplamente distribuído no território pulmonar, cuja função é inibir o CGMP, o segundo mensageiro do On. O Sildenafil, ao bloquear esta enzima, impede a queda do CGMP e favorece maior disponibilidade de vasculatura pulmonar e seu consequente efeito vasodilatador pulmonar seletivo.
Existem muitas comunicações e pequenas séries clínicas que comunicam resultados benéficos. Até agora, o único julgamento randomizado publicado demonstra seu benefício, foi realizado em 22 pacientes com modalidade cruzada, com 6 semanas de rastreamento e controle com técnicas não invasivas30. Os resultados do estudo multicêntrico Super-1 foram comunicados nos últimos congressos especializados e são favoráveis.
Em um estudo agudo, comparando o sildenafil (viagra®), uma queda significativa na pressão da artéria pulmonar foi demonstrada com sildenafil31. Seu benefício também foi relatado em um grupo selecionado de pacientes com não cirúrgico, com resultados favoráveis em relação à capacidade de exercício e hemodinâmia32.
Outros. Os resultados com drogas como ß-bloqueadores, agonistas A-adrenérgicos, nitratos, hidralazina ou inibidores de enzimas de conversão de angiotensina têm desanimadoras. Eles ainda estão em avaliação alternativa, como L-arginina (substrato para a síntese), estatinas, antisnodelinas específicas entre outros3,9.
septostomia.Em pacientes extremamente sérios, refratário à terapia médica e como uma ponte para o transplante, um efeito benéfico de curto prazo foi observado com a criação de um defeito atrial septal artificial (septostomia), que permite aliviar a carga para o ventrículo direito, melhorar o débito cardíaco com o custo de uma queda imediata de saturação arterial33.
transplante pulmonar (TP). HPA é uma das indicações clássicas do TP; No entanto, com a aparência de novas terapias, atualmente responde por apenas 3,8% do total TP. Isto é explicado pelas figuras de sobrevivência alcançadas a 1, 3 e 5 anos de 65%, 55% e 44%, inferiores àquelas relatadas com a epoprostenol34. Em pacientes com cardiopatias congênitas complexas, o bloco de pulmão cardíaco é preferido; No entanto, nos outros grupos não há acordo sobre o transplante de pulmão único ou bilateral, o primeiro associado à maior mortalidade precoce, o segundo levaria a uma menor disponibilidade de órgãos35.
prognóstico
são indicadores de mau prognóstico: classe funcional da OMS IV, a distância percorria menos de 332 m, a pressão arterial pulmonar média superior a 55 mmHg, a pressão de átrio direito superior a 10 mmHg, índice cardíaco inferior a 2,0 l / min / m2 e saturação arterial pulmonar inferior a 63% 8.
Survido
O registro norte-americano de Sobrevida demonstra que a história natural da doença é progressiva e devastadora. É assim que os pacientes em classe funcional I e II têm uma sobrevida média de 58 meses, comparado a menos de 6 meses na classe IV7.
A causa da morte é uma falha ventricular direita progressiva e abrupta do débito cardíaco3,5,7,9.
National Experience
No sistema de saúde pública, apenas blockcocks de canais de cálcio estão disponíveis. Em alguns centros de referência, a alta complexidade, os prostacicles endovenos ou inalatórios estão disponíveis, inibidores da fosfodiesterase e possibilidade de recrutamento nos protocolos de fase III com ambrisentano. A experiência publicada até à data é limitada exclusivamente ao relato de caso especial, como HP e gravidez36.
A experiência do National Torax Institute no estudo e tratamento desses pacientes será comunicada em breve. Por maneira preliminar, é possível salientar que no período de dois anos, o diagnóstico de HPA foi confirmado em 41 pacientes, a maioria das mulheres, jovens, em capacidade funcional III com HPA moderado. Em 20 pacientes tratados com sildenafil por 6 meses, observou-se uma significativa melhora clínica e funcional.
Finalmente recomendamos que os pacientes sejam encaminhados o mais rapidamente possível, sem início empírico de terapias específicas, aos centros de maior complexidade com a experiência nesta entidade.
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