Análise de Análise: Una Guía Metodológica

A análise interina dos dados acumulados em ensaios clínicos é um aspecto do monitoramento do progresso do estudo . Geralmente é feito para avaliar se existem diferenças significativas na eficácia entre os grupos de tratamento experimental e controle, a fim de decidir se deve parar ou não o teste prematuramente. Entre muitas razões para a interrupção precoce de um julgamento é a consideração ética de que os sujeitos não devem ser expostos a um tratamento inseguro, inferior ou ineficaz. Os métodos estatísticos adequados para fazer análise provisória, que permitem controlar a probabilidade de rejeitar incorretamente a hipótese nula de diferenças sem tratamento, muitas vezes não são bem compreendidas pelos pesquisadores. Neste artigo, apresentamos uma explicação intuitiva e não matemática e revisão dos métodos estatísticos para fazer análises provisórias em ensaios clínicos, juntamente com um exemplo ilustrativo da aplicação dos métodos em um conjunto de dados hipotético (Rev Méd Chile 2000; 128: 935 41).
(Palavras-chave: Protocolos Clínicos; Projeto de Pesquisa; Estatísticas & Dados numéricos.

Recibido El 27 de Enero, 2000. ACEQUERAL EL 23 de Marzo , 2000.
Financiagem En Parte por Subsídios # 1980373 Y 7980063 de Fondo Nacional de Ciencias Y Tec-
Nología (FondeCyt) de Chile. Facultad de Medicina, Universidad de la Frontera, Temuco, Chile.
Departamento de Biotatística, Universidade da Carolina do Norte na Chapel Hill, EUA.

Este Artículo Y Los Aspectos Relacionados Al Término Antecipado de Ensayos Clínicos Dentro del Contexto de la Visión de Un Investigador Clínico. El Objetivo Principal de Este Ariculo Es Pedagógico Y Su Intención es Ayudar Al Investigador Clíscico A Entender Los Principios Estadísticos de Monitorización Y Los Aspectos Que Afectan La Interpretación de Los Resultados de Un Ensayo Clínico.

Unidade do Ensay CLÍNICO ES UNC Experimental diseñado para avaluar la eficacia de un tratamiento en seres humanos um tra Vés de la comparación de los resultados en UN GRUPO DE PACIENTES SOQUIA A UN TRATAMIENTO EXPERIMENTAL CON OTRO GRUPO DE PACIENTES QUE RECIBENS UN TRATAMIENTO DE CONTROL. PT General, El Diseño de Un Ensayo Clínico Considera Aspectos Éticos Que Se Relacionan Conquole, Y por Lo Tanto Involucra Análisis Interinos Previos Al Término de La Recolección Total de Los Dados Definido Pará El Estudio. Elálisis Interino Realizado Sobre Los Dados Acumulados A UN TIEMPO Dado, SE Realiza Convente La Existencia de Derencias Signativas Entre Los Tratamientos PT Comparación de Moto de Determinar La Posibilidad de Detener El Estudio PT Forma Anticipada1.

Razones Para Una Detención Anticipada de Un Ensay Clínico. Entre Las Múltiples Razones Para Realizar Elálisis de Dados Interino, SE Encuentra La Posível Evidencia de Encontrole Diferencias de Eficácia Eta Los Tratamientos PT Etapas Tempranas de la Conducción Del Estudio, Como A La Vez La Relementara Adequém Ética de Que Los Pacientes Não Deberían Estar Expuestos A Unitamiento Que Sea Inseguro, inferior o inefectivo2.

las razÃμes para a nc término Anticipar de Un Ensayo Clínico Pueden Agruparse en Las Siguientes Categorías: (i) Consideração Relacionadas a La Conducción General Del Estudio; (ii) considerações relacionadas a La Respuesta Clínica Que Se Acumula Durante El Estudio; y (iii) información externa al estudio (tabla 1).

la considera-se pacientes que participa de un Estudio de Estam Naturaleza, Confían En Que El Estudio Não Se Corrente Evidencias Razonables de ToxiciDad Inaceptível, O Si La Diferencia Entre La Eficácia de Los Tratamientos SE HA CROTACIDO MÁS ALLÁ DEBIDA A Variaciones Produto del Azar, O Si SE EVIDENCIA ONU FINAL DEL ESTUDIO SIN Conclui Concluientes Claras. ONU Estudio Mal Conducido Debido A ONU Pobre Reclutamiento de Pacientes, Mala Asignación de Pacientes, Problemas de Seguimiento, De Seguraramiento, De Adhesión A Los Tratamientos, O de Manejo de Dados, Hace Que Muy Probableme Se Produzca Un Sesgo En La Comparación Hacia El Efecto Nulo Y de Este Modo Resultado UN ESTUDIO CON UNA POTENCIA ESTADÍSTICA Sub-Valorada. Generalidade, Este Tipo de Consideração Se Evalúan Durante La Etapa de Diseño del Estudio, Pero También Deben Ser Contrastadas Durante La Ejecución del Mismo. Se Considerar Factores externos A Aquellos Que Están Más Investigadores, Pero Estos Entrânia PT Las Deliberaciones del Llamado Comité de Monitorización de Dados Y de Seguridad (Dados e Segurança Monitoramento).Os aspectos relacionados à resposta aos tratamentos são aqueles que recebem consideração estatística e correspondem aos apresentados neste trabalho.

Implicações do final de um estudo clínico. O prazo antecipado de um ensaio clínico (antes do termo programado) tem implicações tanto do tipo estatístico, quanto na disseminação de seus resultados. Entre as implicações estatísticas, temos o fato de que as diferenças entre os tratamentos são pequenas, e, dessa forma, os valores de P dos testes de significância estatística, as estimativas do ponto e os intervalos de confiança devem ser ajustados3-5 devido a essas análises Chama intercalar. Uma prisão precoce de um estudo aumenta a variabilidade de estimativa devido ao menor número de eventos observados, tornando improvável o estudo de efeitos a longo prazo. O prazo de um estudo envolve decisões complexas que vão desde a detenção do recrutamento de pacientes, da alocação de intervenção aos pacientes já randomizados para um dos ramos do estudo, até a detenção completa do estudo. Isso também leva dificuldades na decisão de como, quando e para quem disseminar os resultados; Os procedimentos de prazo normal especificados no protocolo devem ser acelerados e, se não forem feitos de forma adequada, poderá afetar a credibilidade dos resultados do estudo aos olhos da comunidade científica e dos participantes do estudo, que obviamente aceitaram participar em ele.

termo avançado e a função do Comitê de Monitoramento de Dados. As considerações de tipo estatístico correspondem a um dos muitos envolvidos no processo de decisão para uma prisão potencial esperada de um ensaio clínico. O monitoramento do progresso de um estudo repousa nas mãos do chamado Comitê de Monitoramento de Dados Externos. Este comitê é geralmente composto por médicos clínicos, epidemiologistas, bioestatística, ética e outros profissionais relacionados, se reúne periodicamente durante a conduta de estudo, e são responsáveis pela segurança do paciente, bem como as recomendações sobre o potencial prazo antecipado do estudo6.

desenhos estatísticos. A maioria dos estudos epidemiológicos requer um desenho estatístico que inclua um tamanho de amostra fixa, que é calculado para que o estudo tenha poder estatístico suficiente para detectar diferenças que foram determinadas como clinicamente significativas. No entanto, esse tipo de design não é adequado para ensaios clínicos, essencialmente devido a problemas éticos. Considera-se não ético esperar até o final de um estudo quando forem observadas reações adversas que garantam uma prisão antecipada do estudo.

Uma alternativa aos projetos com tamanho de amostra fixa, são os chamados desenhos sequenciais , no que não é especificado com antecedência, o número total de pacientes estudar. Neste tipo de design, um grupo de pacientes é recrutado, os tratamentos são randomizados, e após um acompanhamento, a hipótese é avaliada em estudo. Se nenhum resultado significativo for obtido, um segundo grupo de pacientes é recrutado, randomizado, seu acompanhamento é testado e a hipótese é testada novamente. Do ponto de vista ético, esses projetos seqüenciais clássicos são melhores que o tamanho da amostra fixa, porque permitem uma potencial detenção antecipada do estudo quando um dos tratamentos é claramente maior que o outro. A maior desvantagem desse tipo de design sequencial é que tanto o custo total quanto a duração do estudo são desconhecidos e, em teoria, o tamanho máximo da amostra não é limitado. Este design pode ser usado em estudos com resposta imediata7.

Durante as últimas duas décadas, vários procedimentos estatísticos alternativos foram propostos que permitam a realização de análises estatísticas provisórias com base no acúmulo de dados, e no mesmo tempo eles permitem que você mantenha o nível de significância especificado. A análise provisória é definida como uma avaliação de dados feita durante a fase de inscrição do paciente, bem como no estágio de acompanhamento, e cujo objetivo principal (entre outros) é avaliar o efeito dos tratamentos. Uma análise provisória, possivelmente, possivelmente, para a decisão de impedir o estudo.

Se um estudo parar cedo porque o tratamento experimental aumenta a incidência da resposta negativa, não deve ser considerada continuar a acumular mais dados e não deve haver outras considerações estatísticas que não vão além da estimativa da incidência. No entanto, mesmo quando o estudo não é interrompido cedo, ambas as hipóteses e intervalos confiáveis exigem um ajuste para essas análises anteriores.

Aspectos estatísticos em análise interna e desenhos sequenciais agrupados. A solução para os problemas acima aumentada é fornecida pelo design chamado “Projeto seqüencial agrupado” 8. Este tipo de design é especialmente destinado a análises intermediárias, pois permite controlar a probabilidade de erro do tipo I, que é conhecido como conseqüência da sucessão de testes estatísticos realizados em dados que acumulados9. O uso de métodos baseados em amostras de tamanho fixo não é adequado porque não permitem a correção do nível de significância. A decisão estatística de parar ou continuar o estudo é baseada na sequência de teste estatística sobre os dados acumulando após a avaliação, uma vez que o recrutamento de cada grupo de pacientes tenha sido realizado. Desta forma, um estudo que mostra um benefício precoce inesperado ou efeitos adversos, obriga a consideração de uma detenção precoce do julgamento.

O procedimento geral da análise sequencial agrupada exige que a avaliação do tratamento experimental contra o tratamento experimental Controle em uma amostra total de N sujeitos, é realizado em um número pré-especificado de kimes K e que os sujeitos N foram randomizados em grupos K de pacientes 2N cada (n = 2nk). Suponha que o estudo comece com pacientes 2n para que eles sejam randomizados para cada um dos dois ramos do teste. A decisão estatística de impedir que o estudo seja baseada na realização de testes estatísticos usando os dados que se acumulam após a avaliação de cada grupo de pacientes 2N. O problema é que esse requisito é muito restritivo, uma vez que os dados são obtidos continuamente. Por outro lado, esta forma de coleta de dados e análise envolve ter uma resposta imediata aos tratamentos.

LAN e demets10 propôs um método com base no que eles chamavam de “função de gastos”, o que permite ter testes estatísticos mais flexíveis do que os descritos acima. O procedimento é baseado na escolha de uma função A (t), chamada “função de despesas”, que especifica a taxa a que é desejada gastar a probabilidade total do erro do tipo I. Assumindo que o estudo começa no tempo 0 e tempo é rescindido, é escala de tal forma que t = 1, então essa função A (t) é construída de modo que um (0) = 0 ya (l) = a. Esta função fornece a probabilidade acumulada do erro do tipo I e permite que você defina a quantidade de erro que você deseja gastar em cada análise. Aumentar A (TK) – A (TK-1) representa o nível de significância adicional usado em TK.

Existem vários critérios de seleção da referida função de gastos11-13 que satisfazem a condição de que a probabilidade total de digite i é um. Algumas das eleições mais comuns são apresentadas abaixo.

Numérico Exemplo da aplicação das funções de análise e despesas provisórias. A primeira consideração é a estatística a ser usada. Supõe-se que a hipótese de nulidade é a ausência de diferenças entre os tratamentos, e que a hipótese alternativa é que há uma diferença. A hipótese alternativa é chamada de “uma cauda” se a direção da diferença for especificada e a partir de “duas filas” se a direção da diferença não for especificada. A estatística utilizada é a da Logrouk13, que é equivalente a estatísticas padronizadas Z. Na análise interina, ZK é calculada (k = 1,2, …., k). Para ilustrar a metodologia, assumimos que temos um estudo de 24 meses de longo prazo, com possíveis análises provisórias a cada três meses.

As funções de despesas consideradas neste trabalho incluem os procedimentos mais comuns para análise sequencial agrupados, adaptados pela metodologia das funções de despesas propostas por LAN e Demets10. Pocock14 sugeriu um ajuste constante para os pontos críticos fixos da ONU relacionados aos testes estatísticos repetidos das análises provisórias planejadas. Os pontos críticos propostos por O’Brien – Fleming15 Diminuição monotonesicamente com K. Isso é mais intuitivo, e tem sido que este procedimento é bastante popular, uma vez que não é desejável terminar o estudo nas etapas próximas no início do estudo, a menos que as diferenças entre os grupos que estejam sendo comparadas são substanciais. Demes e LAN16 propõem uma classe geral de funções de gastos do ATP, onde p > 0 é uma constante do que se < 1 corresponde a despesas precoces, Se = 1 é para gastos lineares ou constantes, e se > 1 corresponde a gastos tardios do total AAA. A Tabela 2 compara as funções de Pocock, O’Brien e Fleming Gastando, e as funções de despesas para p = 0,5; 1.0; 1.5, em termos de requi os valores necessários no visual intermediário K para atender ao controle do nível de significância global de um a = 0,05.

de tabela 2 mostra que o procedimento de Pocock envolve níveis de despesas que diminuem o procedimento O’Brien e a Fleming oferece gastos níveis que aumentam de um nível muito baixo, e que as funções de despesas AAATP gastam aumentando se p > 1 op < 1.

Exemplo da aplicação da análise sequencial agrupada em ensaios clínicos. Considere um ensaio clínico onde os participantes são aleatoriamente designados para tratamento experimental ou um controle. Suponha que exista um número anterior especificado de análise interna K durante o período do estudo, e que a decisão de impedir o estudo é baseada em testes de significância estatística. Além disso, assume que a decisão de impedir antecipadamente o estudo é baseada em testes de significância de estatística repetidos após cada grupo ser avaliado. Se T denota o tempo de estudo, as análises provisórias são realizadas em T1 Times, …, TK, onde k não é especificado, e 0 < t1 < … < tk “£” A tabela 3 apresenta valores hipotéticos dos números de eventos observados em cada grupo durante o curso do estudo, o valor de As estatísticas de Logrouk em cada vez, bem como o valor do nominal não definido para estatísticas. É importante notar que em um estudo real, no momento em que a TK possui apenas informações anteriores na época.

Consistentemente diferentes durante todos os períodos do estudo, e alcançar significância estatística nominalmente no tempo T = 12. Para a medida que o tempo do O estudo ocorre, os números de eventos em ambos os grupos estão se aproximando e o valor das estatísticas do Lograk diminui. A decisão estatística de saber se a significância é alcançada. Com base no valor do tempo nominal de TK, que é comparado com o valor do aumento da função de despesas da Tabela 2, para uma função de despesas particular e priori-escolhida. Observe que, se não houver ajuste por testes repetidos, a significância estatística é atingida na análise provisória no tempo T = 12. No entanto, dependendo de qual a função de despesas é escolhida, e quando é decidido fazer análise provisória, o significado estatístico é alcançado em momentos diferentes, conforme ilustrado na Tabela 4.

sob o cenário A, onde as análises intermediárias são a cada 6 meses uniformemente, uma atinge significância na terceira análise, no momento t = 18 se ele usa as funções de despesas (B) ou (e) que “mantenha o A para análises tardias, mas não atinge significância com funções de despesas (a), (c), ou (d), que” acasalou “no início. Com o cenário B, uma aparência precoce é realizada no início do estudo, mas as aparências subseqüentes são feitas a cada 6 meses; Todas as funções de despesas, exceto (c), atingir significância para a terceira análise, no momento t = 15; A função de gastos (c) é um “manjedoura inicial” e, portanto, não atinge significância estatística. Finalmente, sob o Estágio C, onde a primeira análise provisória não é realizada até o nono mês de estudo iniciado, e depois a cada 3 meses por dois períodos e uma análise final a 2 anos, os resultados não atingem significância para funções de despesas iniciais (A), (c) e (d); Encontrar significância estatística apenas no final do estudo para as funções de despesas O’Brien-Fleming (B) e definidas em (e). Note que se as análises internas forem realizadas a cada três meses (Tabela 2), o significado nunca é obtido. A escolha, tanto a função de despesas quanto a frequência e periodicidade das análises internas afetam o significado.

Discussão

Neste trabalho, tentamos fornecer uma explicação da necessidade de transportar realizadas análises provisórias em ensaios clínicos, bem como ilustrar a implementação de análises estatísticas. Além das considerações de ética, as análises provisórias podem resultar em aumentos importantes na eficiência e, portanto, na diminuição dos custos de realização de ensaios clínicos. Se eles não lidarem adequadamente do ponto de vista estatístico, o resultado da múltipla análise da informação acumulada pode ser a possibilidade de rejeitar falsamente a hipótese de nulidade de qualquer diferença entre os tratamentos comparados.

Decisões do Comitê de Monitoramento de Estudo Externo para uma possível rescisão antecipada de um ensaio clínico, utiliza informações estatísticas como uma das várias considerações que são avaliadas para chegar a esta decisão difícil e complexa.Foi as intenções deste trabalho para fornecer de forma clara e acessível as considerações metodológicas estatísticas para que a comunidade médica que trabalhe em pesquisa clínica experimental possa ser apreciada.

Correspondência A: Sergio R Muñoz Navarro. Unidade clínica epidemiologia. Departamento de Saúde Pública. Faculdade de Medicina. Universidade da fronteira. M. Montt 112, Temuco. Pimenta. Telefone: (56) 45-325744. Fax: (56) 45-325741. E-mail: [email protected].

1. Emerson ss, flaming tr. Analise provisória em ensaios clínicos, oncologia 1990; 4: 126-36.

2. Jennison C, Turnbull B. Testes de grupo seqüencial e intervalos de confiança repetidos. Manual de Análise Seqüencial Vol 12 (Ghosh Bk e Sen PK, EDS), Marcel Dekker LNC, Nova York, 1991; 283-311.

3. Emerson ss, flaming tr. Extensão de parâmetros após teste de hipótese sequencial do grupo. Biometrika 1990; 77: 875-92.

4. Siegmund D. Estimativa após testes sequenciais. Biometrika 1978; 65: 341-49.

5. Tsia AA, Rosnar GL, Mehta Cr. Intervalos de confiança exatos após um teste sequencial do grupo. Biometria 1984; 40: 797-803.

6. Whitehead J. Ao ser o estatístico na placa de monitoramento de dados e segurança. Estatísticas na medicina 1999; 18: 3425-34.

7. Whitehead J. O design e análise de ensaios clínicos sequenciais. Halsted Press, New York 1983.

8. De Mets DL. Aspectos práticos no monitoramento de dados: uma breve revisão. Estatísticas na medicina 1987; 6: 753-60.

9. Armitage P, McPherson CK, Rowe BC. Testes significativos repetidos em acumular dados. Jornal da Royal Statistical Society 1969; 132: 235-44.

10. LAN KKG, METS DL. Limites sequenciais discretas para ensaios clínicos. Biometrika 1983; 70: 659-63.

11. Kim K, Mets DL. Design e análise de testes seqüenciais de grupo com base no tipo I Taxa de função de gastos. Biometrika 1987; 74: 149-54.

12. Hwang IK, Shih WJ, de Cani JS. Projetos sequenciais de grupo usando uma família de type l error probabilidade de funções de gastos. Estatísticas na medicina 1990; 9: 1439-45.

13. Peto R, Pike Mc, Armitage P, Breslow em, Cox Dr, Howard SV, Toalha de mesa, McPherson K, Peto J, Smith PG. Projeto e análise de ensaios clínicos randomizados que exigem observação prolongada de cada paciente. I. Introdução e Design. B J Cancro 1976; 34: 585-612.

14. Pocock SJ. Métodos do grupo sequencial no projeto e análise de ensaios clínicos. Biometrika 1977; 64: 1919.

15. O’Brien PC, flamando th. Um procedimento de teste múltiplo para ensaios clínicos. Biometria 1979; 35: 549-56.

16. De Mets DL, LAN KKG. Análise Provisória: A abordagem de função de gastos alfa, estatísticas na medicina de 1994; 13: 1341-52.