introdução
O MCD é uma síndrome clínica caracterizada pela dilatação progressiva ventricular e alteração da função miocárdica que exibe atrofia e hipertrofia1. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), a exigência de ser de Etiologia desconhecida2 está incluída. No entanto, as mesas de diversas etiologia, mas conhecidas e com uma evolução fisiopatológica muito semelhante, são frequentes, que são manifestadas por insuficiência cardíaca crônica com fases de reagição. Assim, o termo MCD deve excluir o compromisso difuso do miocárdio secundário à isquemia ou para a fase final de uma sobrecarga crônica, como hipertensão arterial ou estenose aórtica.
O diagnóstico de MCD idiopático (MCDI) ou é reservado para casos de etiologia não identificável3. Este grupo pertence a mais de dois terços dos pacientes, enquanto no outro grupo, chamado doença específica do músculo cardíaco, casos de MCD secundário são incluídos para causas não cardiovasculares: cardiomiopatia viral, genética, tóxica, família, inflamatória., Alcoólica, hipertensiva e isquemic3.
A incidência de novos casos de MCD na Europa é de 7/200.000, embora esta proporção nada mais é do que uma estimativa, com a evidência de um período assintomático crescente4, 5. De 20-45% dos novos casos são recuperados com tratamento médico, embora o prognóstico seja sombrio, com uma mortalidade aos 5 anos de 20%. O transplante de coração é a melhor opção terapêutica para pacientes com falha de coração D7.8. O número limitado de doadores, a presença de comorbidades ou idade avançada fazem apenas uma pequena porcentagem de pacientes se beneficiam do transplante cardíaco. A dimensão sociológica deste problema clínico estimulou uma profunda reflexão para conhecer a fisiopatologia do MCD, gerando o investimento de numerosos recursos econômicos destinados à pesquisa e implementação de novas terapias para a gestão do paciente com MCD.
Há um grupo de doenças cardiológicas, como miocardite e MCD que, sem ser catalogado como doenças autoimunes, têm respostas imunopatológicas claras. No MCD há uma bateria de anticorpos contra antígenos cardíacos, que, como patógenos, ou como epifenômenos secundários à agressão cardíaca, estão envolvidos na evolução da doença. A presença desses anticorpos nas amostras biológicas de pacientes é um marcador de diagnóstico do MCD. A eliminação desses anticorpos do plasma circulante, por técnicas de supraciação ou depuração extracorpórea, como é o caso da AI, contribui positivamente na melhoria clínica e hemodinâmica desses pacientes.
Fisiopatologia da cardiomiopatia dilatada: Bases e humorais
As alternativas para o tratamento convencional do MCD foram projetadas de acordo com as hipóteses que relacionam a etiologia e a evolução fisiopatológica: reação autoimune – hiperatividade do sistema nervoso simpático (SNS) e disfunção sistólica – remodelada do ventrículo esquerdo . O MCD está associado ao sistema de ativação neuroimonal -SNS e renina / angiotensina – que é maior em fases avançadas. Ambos os sistemas estão relacionados um do outro: a liberação de renina por rim é mediada por receptores β-adrenérgicos, enquanto a angiotensina II estimula a liberação de norepinefrina pré-sináptica10. Tudo isso contribui para a realização de quatro mecanismos de adaptação que se destinam a melhorar o desempenho cardíaco: aumento da frequência e contratilidade (ativação SNS), pré-carregamento (aumento da vôleia celemia e resistência periférica) e os elementos contrátos.
Viral Etiologia e autoimunidade representam outra rota alternativa para explicar a patogênese da doença: a infecção viral causa lesão miocárdica; A resposta autoimune é ativada com dano progressivo miocárdico, dilatação ventricular e, mente final, insuficiência cardíaca é desenvolvida11. A hipótese de que um enterovírus é a causa inicial da doença foi demonstrada pela presença de RNA viral, detectada em biópsias endocárdicas de pacientes com MCD, associando a persistência do vírus com a progressão do disfunção cardíaca12-14.
Há um subgrupo de pacientes com alterações em imunidade celular e humoral. A insuficiência cardíaca crônica está associada à ativação celular crônica. Nas biópsias endocárdicas, a infiltração de linfócitos ativados, ou células mononucleares, juntamente com uma expressão excessiva das moléculas de adesão circulante, ou a hiperatividade dos antígenos humanos de leucócitos (HLA) das células intersticiais ou o endotélio vascular15-17 são observados.Também a libertação de citocinas proinflamatórias (interleucina 1β, interleucina 6, fator de necrose tumoral α) são indicadores de mau prognóstico e ajuda a modular a disfunção do miocárdio através da indução in vitro de um efeito inotrópico negativo sobre miocitos18 isolados, ou regulamentação da apoptose19. Esses achados apoiam que o termo “cardiomiopatia inflamatória” é válido para definir a patogênese do MCD.
em pacientes com miocardite ou com MCD, dano humoral mediado pela presença AA foi demonstrado. Para antígenos cardíacos, que pode estar presente na membrana plasmática -AA β1-adrenérgico anti-receptor, ou anti-fiel muscarínico21-; Nos antiproteínas intracelulares citoskeleto22 -aa, tais como miosina, actina, troponina ou tropomiosina; e nas estruturas intracelulares -AA, trifosfatase anti-Na-K-adenosina (ATPase) do reticle23 sarcoplasmático23, ou antico α desidrogenase24, ou anti-proteção do choque térmico25.
autoimunidade em cardiomiopatia dilatada
a função Destes anticorpos no MCD é o assunto do debate. Eles podem ser um reflexo de uma resposta inflamatória à necrose de miócitos, sendo meros marcadores de danos miocárdicos, ou realizados por si mesmos um papel ativo durante a doença. Assim, por exemplo, em miocardite crônica e cardiomiopatia, a prevalência de anticorpos contra a miosina citosqueleto está associada a uma deterioração da função cardíaca26.
imunização ativa realizada em coelhos, pela injeção de um péptido sintético correspondente a O segundo loop extracelular do receptor humano M2 de acetilcolina – a AA presente no soro de pacientes com MCD-, demonstrou a indução de uma mudança na morfologia cardíaca semelhante à observada em pacientes com MCD27. Da mesma forma, ratos imunizados, neste caso, com o loop de receptores β1, desenvolvem dilatação progressiva do ventrículo esquerdo e disfunção28. E mais importante, injetando o soro desses animais em outros aparentemente saudáveis, um fenótipo cardiomiopático semelhante ao anterior (Fig. 1), demonstra o potencial patogênico dos anticorpos anti-p1-adrenérgicos no MCD. Outros estudos in vitro corroberam a ativação de um mecanismo de sinalização em cascata da resposta à adrenalina29.30, enquanto in vivo estão associados a um agravamento da função ventricular esquerda e a maior prevalência de arritmias31,32.
alterações na contratilidade do ventrículo esquerdo (VI) dos ratos ingênuos de Lewis / Cribr após a imunização com um soro de controle (0,9% de NaCl), ou com um soro de ratos previamente imunizados com anticorpos β1-ecii (50 μl).
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Estes resultados sugerem uma função muito ativa d E estes AA. Wallukat33 mostrou que o anti-receptor AA β1-adrenérgico possui um efeito agonista no receptor, com a particularidade que eles não o desaminam. A dessensibilização é um mecanismo de feedback negativo, que protege o miocárdio de uma exposição prolongada à estimulação β-adrenérgica, reduzindo o número de receptores de membrana. Isso explicaria por que os β-bloqueadores só são eficazes na fase aguda da insuficiência cardíaca, expressando o efeito oposto – encrsia do número de β-receptores nas fases mais estáveis ou avançadas da doença.
A prevalência desses AA em pacientes com MCDI varia de 40 a 90%, um pouco menor em miocardiopatias de outra etiologia e praticamente nula em indivíduos saudáveis34. No entanto, a evolução do título de anticorpos de membrana não é conhecida muito bem. Caforio, et al. Eles geralmente são que normalmente a maior concentração desses AA é observada ao diagnóstico e, em seguida, diminuir com a progressão da doença, sendo apenas detectável nas fases mais avançadas35.
No caso de anticorpos Cytosqulet, Foi demonstrado que a concentração de AAS contra a miosina e a actina mantém uma relação diretamente proporcional com danos miocárdicos – medidos como troponina I, um antígeno específico da superfície dos cardiomiócitos – para que os pacientes que sofreram um miocárdio de ataque cardíaco apresentassem uma alta concentração de troponina Eu e foram positivos para os testes de detecção desses AA36.Em pacientes com miocardite, foi observada uma prevalência de 52% do antimiosine37 AA, e sua persistência está associada ao agravamento da fração de ejeção e maior rigidez diastólica. Em pacientes jovens com MCD, especialmente na forma idiopática, a AA foi detectada contra a cadeia pesada α e β de miosina –pecling do tecido auricular, e ventrículo e músculo esquelético, respectivamente.
fatores como Necrose de miócitos, secundário a uma infecção viral ou qualquer outra lesão cardíaca, facilita a exposição dessas proteínas intracelulares, favorecendo a autoimunidade associada ao MCD38. Outro dos mecanismos auto-imunes é Mimicum molecular, isto é, dada a semelhança entre um antígeno exógeno e outro antígeno endógeno (proteínas citosqueletos), o anfitrião antigens39 também poderia ser ferido. Estudos experimentais sobre mimetismo demonstram a reatividade cruzada, de modo que alguns anti-corpos monoclonais específicos do Mysin cardíaco possam reagir contra o receptor β1 adrenérgico. Ambos os mecanismos de interrupção da tolerância aos autoantígenos intracelulares podem explicar a associação de infecção viral com miocardite e com o MCD.
Existe um grupo de componentes intracelulares que também demonstraram capacidade antigênica. O AAS dirigido contra os antígenos mitocondriais atuam na base de energia da célula e danificam algumas das proteínas da mitocôndria. Sem se tornarem específicos para cada órgão, a AA foi detectada na frente de uma flamoproteína mitocondrial em 36% dos pacientes diagnosticados com MCDI40. O AAS que atuam na frente da proteína do translocator de nucleótidos da adenina (formiga) inibe o difosfato de adenosina (ADP) / trifosfato de adenosina (ATP) e são responsáveis por uma deterioração da função cardíaca em pacientes com MCDI41. Experimentalmente, esses anti-corpos demonstraram sua reatividade às proteínas dependentes dos canais CA2 + presentes na membrana de miócitos de ratos, induzindo a lise dessas células, mesmo na ausência da ativação do complemento42. Uma recente revisão de cafeteria, et al.43 propõe que possa ocorrer que os vários AAS que induzem o mecanismo humoral do MCD, mesmo na ausência de inflamação miocárdica, afetam diretamente as bases reguladoras da corrente CA2 +.
Baba, et al.23, utilizando como antigénio a enzima Na-K-ATPase, anteriormente isolada do retículo sarcoplasmático do córtex cerebral suíno, observou um grupo de AA com possível atividade biológica no MCD. Da mesma forma, o transporte de cálcio mediado por outra atmosfera reticular de miocit é diminuída por um terço dos pacientes com MCD44, embora tenha sido também observado entre os pacientes com MCDI ou com doenças cardíacas isquêmicas45.
proteínas de choque térmicas (Proteínas de choque térmico) são protetora da célula contra o dano molecular que ocorre em uma ampla variedade de doenças. Assim, assim, ser convertido em um objetivo da resposta imune, e tem sido demonstrado que a concentração de AA pode atingir duas vezes em pacientes com MCD em comparação com o de indivíduos saudáveis46.
imunoadsorção em pacientes com cardiomiopatia dilatada
Paralelamente ao desenvolvimento da hipótese etiopatológica da autoimunidade no MCD, os resultados da eficácia da terapia farmacológica foram publicados. Apesar dos avanços no tratamento do MCD com imunossupressores -corticoides, ciclosporinas, azatioprina, ou imunomoduladores – fisioxifilina, etanercept ou IG intravenosa, o prognóstico é de pouco favorável.
A visão do Resultados experimentais e clínicos sobre o componente majoritário da autoimunidade na base da patogênese desta doença, eliminando os anticorpos do gatilho do processo parece uma opção, pelo menos razoável. Demonstração em pacientes com AA Presença MCDI em comparação com vários epítopos do receptor β1-adrenérgico, e a hipótese que pode ter um papel determinante na fisiopatologia da doença28-35, lançou uma linha de pesquisa naquela, eliminando agente causal, uma melhoria substancial da doença seria alcançada. A supressão farmacológica da AA, ou sua extração extracorpore do plasma do paciente, afetará direta e positivamente a função contrátil do miocárdio e a clínica geral desses pacientes.
Circulando os anticorpos do paciente com MCD que possam ser eliminado pelo IA. Essa técnica é separar inicialmente o plasma do paciente, pois elas circularão por colunas específicas que, por diferentes mecanismos -p. por exemploA ligação a um anticorpo policlonal anti-Ig humano – corre e elimina estes AA especificamente, finalmente retornando o paciente o plasma já tratado por um circuito de retorno venoso.
Desde o final da década de 1990, eles publicaram numerosos estudos analisando os resultados da AI em pacientes com MCDI. O primeiro destes artigos, publicado por Dörffel em 1997, recolhe os resultados de um estudo piloto não controlado, que inclui nove pacientes diagnosticados com MCDI e insuficiência cardíaca grave com a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVI) inferior a 30%, e com uma concentração excessiva de anticorpos anti-receptor β1-adrenérgicos47. Após a extração da IGs circulante do plasma, de cinco a sete sessões consecutivas da IA, foi observada uma melhoria significativa em todos os parâmetros hemodinâmicos estudados – índice e débito cardíaco, pressão capilar pulmonar e resistência vascular sistêmica e pulmonar – que era paralela para a redução da quantidade da AA. Embora neste primeiro estudo a função ventricular não seja analisada, um estudo subseqüente desse grupo confirma a melhoria do grau funcional da Nova York Heart Association (NYHA) no curto prazo (fig. 2). Os autores concluíram que o efeito da AI, eliminando o tipo β AA, talvez semelhante ao dos medicamentos β-bloqueador no tratamento da insuficiência cardíaca crônica. Além disso, nesta série, o índice de volume sistólico passou de 24,0 ± 7,4 a 35,9 ± 10,3 ml / m2, após cinco sessões de IA (p
0,01) 48.
Descrição dos sintomas de acordo com Nyha em pacientes com MCD antes (pré) e após ai (pós-IA).
Alguns anos depois, em um estudo prospectivo e randomizado em pacientes com MCD (N = 9, NYHA III-IV, FEVI 49. Pacientes que foram submetidos a um primeiro ciclo de três sessões de IA, seguido pela infusão endovenose de IgG – De peso corporal de 0,5g / kg – que pretendia evitar, por um lado, a recuperação imunológica da produção de novos anticorpos, e por outro, reduz o risco de infecção por Ig Defense. O é re Ele assobiou durante outros três cursos sucessivos com duas sessões consecutivas, até o terceiro mês de ter iniciado o tratamento. A AI não foi realizada no grupo controle. A melhoria observada nos valores do índice cardíaco, ou do índice de volume systolic – com aumentos de 30% – e da resistência sistêmica vascular – a festa de 30% – dos pacientes tratados com os controles (p
0,01) persistiu após 3 meses de acompanhamento. A EVI aumentou significativamente no grupo de tratamento, que indica que a AI ativa a função cardiovascular no paciente com MCD. Pelo contrário, a hemodinâmica dos pacientes do grupo controle não tinha nenhuma mudança em relação ao momento basal do ensaio49.
Müller50 publicou um estudo prospectivo e controlado, em 34 pacientes com MCDI. A gravidade da doença foi contrastada pela presença de AA dirigida contra o receptor β1-adrenérgico. A amostra foi dividida em dois subgrupos do mesmo tamanho, de modo que metade dos pacientes – controlasse – recebeu terapia farmacológica convencional, com a dose máxima tolerada de inibidores enzimáticos de angiotensina, diuréticos, anticoagulantes orais e β-bloqueadores (bisprolol); O grupo de estudo também foi tratado com IA. O efeito do ISA foi avaliado a longo prazo, de modo que após 1 ano observou-se que o diâmetro teleconométrico do ventrículo esquerdo diminuiu 14,5% no grupo de tratamento (p = 0,0001) e 3, 8% no grupo controle (P = 0,2342). Quanto ao FEVI, nenhuma mudança foi detectada nos controles, embora no grupo de tratamento. O AI produziu um aumento relativo de quase 70% (fevipre-IA = 22,3 polismn, 3,3%, VeVipot-IA = 37,9 ± 7,9%; p = 0,0001). El mantenimiento de la respuesta a largo plazo –cinco sesiones de IA fueron suficientes para 1 año de seguimiento– se acompañó de una mejoría significativa (p=0,0001) de la función cardíaca, encontrándose todos los pacientes con NYHA I-II al finalizar o estudo. No entanto, pacientes com MCDI tratados apenas com drogas experimentaram uma recuperação de função cardíaca até o sexto mês, que posteriormente retornou aos valores de inicialização do estudo50. Essa diferença em relação ao controle poderia ser devido ao efeito deprimente da IA na concentração total de IgG, e especialmente na concentração do anti-β1-adrenérgico AA, que ocorreu no final do ciclo dos cinco Sessões de afércio (Fig. 3).
1 ano de avaliação da concentração da concentração AA β1-adrenérgica (unidades laboratoriais) obtidas de um grupo de pacientes com MCD (n = 17) tratados e reembolso de IgG (IA / IgG) e controles (n = 15 pacientes com MCD não tratados com IA).
A vida média de IgG é de 21 dias, e 5 dias para imunoglobulinas m (IGM) , com um depósito extravascular significativo, em tecido, 60% para IgG, e 20% para o IgM, e um equilíbrio extra de espaço para intrav Ascar 1-3h. É então esperado, espera que uma terapia exclusiva com drogas imunossupressoras, que atuam apenas ao nível da síntese desses anticorpos, não tem um efeito significativo sobre a redução da concentração de IG até pelo menos várias semanas desde a sua criação. Em vez disso, a lenta eliminação da fração extravascular significa que, após uma sessão de IA, a concentração GI é recuperada após 24-48h, embora não completamente. Após uma sessão de IA, na qual a remoção da IG é feita por retenção seletiva através de um anticorpo policlonal anti-Ig, uma retenção de 85% IgG é alcançada e 60% do total do IGM51, embora posteriormente três sessões, esta porcentagem de até 80% para IGM52.
aa β1-adrenérgico pode causar estimulação adrenérgica crônica. Desta forma, Ia não poderia apenas agir em um nível hemodinâmico, mas também sobre inflamação miocárdica. O estudo Studt53 tentou demonstrar esse efeito, analisando as mudanças imunohistológicas induzidas pela AI (quatro cursos distribuídos em 3 meses), e a subsequente substituição da IgG (uma dose de peso corporal de 0,5g / kg, em intervalos mensais durante 3 meses) , em pacientes com MCD (n = 12), em comparação com os seus controles correspondentes (n = 13), com os quais a AI não foi utilizada como terapia imunomoduladora. No grupo controle, o número de linfócitos CD3, CD4 e CD8, e os antígenos de leucócitos comuns do miocárdio, permaneceu estável durante os 3 meses de rastreamento do estudo. Isso permitiu excluir a possibilidade de que no curso natural da doença esteja associado a uma queda no número de células inflamatórias. Nem a expressão do antígeno HLA da classe II (Alelos DP, DQ, DR). Pelo contrário, com o tratamento IA / IgG para pacientes com MCD crônico, observou-se uma diminuição significativa nas três populações de linfócitos, bem como os antígenos comuns de leucócitos do miocárdio, e na expressão do antígeno HLA da classe II53.
Isso revela que a infiltração dos linfócitos tem um papel fundamental na patogênese do MCD. Um grande número de leucócitos no miocárdio está associado à ativação excessiva de células T neste tecido, e os danos mediados por estes linfócitos T são rigorosamente dependentes dos antigénios de classe II do maior complexo histocompatibilidade. De fato, a suscetibilidade de um indivíduo a desenvolver o MCD está associada à expressão de vários alelos da HLA do gene da classe II, de modo que a eficácia da terapia escolhida depende da capacidade de eliminar a infiltração de linfócitos e a redução da expressão deste antígeno no myocardium54. Recentemente, foi publicado que também células T regulatórias (CD4 + CD25 + CD127Low) aparecem como mediadores do efeito do IA55, de modo que esta terapia será capaz de aumentar o nível dessas células em pacientes com MCDI. Além disso, este efeito, associado a uma diminuição na população de linfócitos T ativada (o CD4 + / CD69 + CD69 +, e CD4 + / CD28 + CD4 + CD28 + T-Cytotoxic), corresponde a uma redução do Cardiotoxic AA, E com ele, uma melhora nos parâmetros ecocardiográficos.
Estes estudos mostram que a terapia IA / IgG gera alterações na imunidade celular e humoral do processo inflamatório do miocárdio com MCD. A AI não demonstrou qualquer efeito sobre a concentração de TNF-α, uma citocina pró-inflamatória, com efeitos inotrópicos negativos, e a apoptose miocárdica pode contribuir para a regulação da concentração de citocinas no tecido cardíaco56.
A eliminação de anticorpos pelo AI pode influenciar a expressão de alguns genes miocárdicos associados ao MCD ou à insuficiência cardíaca.Há uma correlação inversa entre o nível de expressão do Demine, uma proteína dos filamentos intermediários do citoosqueleto de miócitos, e o FEVI em pacientes com MCD57. Em pacientes tratados com AI / IgG, a expressão de demasia diminuiu significativamente (P0.5) em comparação com a de controles farmacologicamente tratados (fig. 4), e essa redução foi paralela ao aumento do valor de FEVI58.
alterações na expressão do gene Demine durante a AI. No início do estudo e aos 3 meses, o conteúdo de RNA das biópsias endomiocárdicas de pacientes com MCD tratados sem AI (grupo controle, n = 6), ou com IA (IA, n = 6) é isolado. A expressão do gene Demine foi quantificada por reação de reversão da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR), utilizando a expressão de gliceraldehyde fosfato desidrogenase (GAPDH) como um padrão interno (P0.6 vs um momento de porão; P0,05 vs. Controles).
Os benefícios hemodinâmicos da imunoadsorção em cardiomiopatia dilatada estão associadas à eliminação de autoanticorpos
Wallukat59 foi o primeiro pesquisador que publicou O benefício de eliminar anticorpos cardíacos através de AI em pacientes com doença cardíaca não isquêmica, demonstrando uma melhora nos sintomas e função cardíaca. Desde então, vários estudos abertos e controlados descreveram o benefício da IA na hemodinâmica do myocardium e sua relação com a concentração do peptídeo natriurético cerebral (NT-BNP) e na qualidade de vida do paciente com o MCD60 crônico. No entanto, não em todos os estudos houve uniformidade nos resultados. Cooper, et al.61 observaram que, mesmo sem a restituição da IgG, a resposta hemodinâmica ao tratamento com IA não é uniforme, embora seja confirmado que a qualidade de vida de pacientes com MCD crônico e insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (Funcional) Classe III-IV de NYHA) melhorou significativamente, ficando 6 meses após o tratamento.
Em um ensaio clínico em 22 pacientes com MCD e NYHA III-IV, o resultado da AI não foi associado à remoção do AA do receptor62 adrenérgico “. O conteúdo desses anticorpos foi positivo em 73% dos casos (16 de 22), mas, independentemente do resultado, ambos os grupos mostraram uma resposta hemodinâmica semelhante (ΔFevi ~ 50%) após nove sessões do distribuído em 3 meses (1 ciclo / mês), juntamente com uma infusão bigênica mensal de 0,5 g de IgG / kg após cada ciclo. Além disso, ao recuperar os anticorpos de eluato dos adsorventes utilizados durante a AI e adicionando-os aos miócitos da rata em cultura, foi observado um efeito cronotrópico, triplicando a atividade celular para atingir 450 batidas / min62. Este fenômeno pode ser explicado porque os anticorpos responsáveis pelo efeito inotrópico e cronotrópico negativo nos cardiomiócitos são diferentes nos diferentes tipos de MCD. Uma rota comum para anticorpos cardiotrópicos é representada pela ligação do receptor FCγ-II A (CD32), recentemente isolada da membrana cardiomiocito63 endoplasmática. Os anticorpos CardOdepressor do MCD são unidos via fabulosos para o antígeno do coração, de modo que o fragmento FC de IgG pudesse ser unido ao receptor FCγ-IIA de cardiomiócito, exercendo um efeito inotrópico negativo. Diferentes tipos de AA cardíacos do MCD podem induzir uma resposta inotrópica negativa por meio de sua ligação ao receptor FCγ-IIA. Ou seja, o modelo FCγ pode explicar por que diferentes anticorpos direcionados contra diferentes antígenos cardíacos geram a mesma resposta de deterioração hemodinâmica63. A AI é uma opção ideal para eliminar como o IGS que reconhece diferentes epípopos cardíacos, mas que compartilham o mesmo caminho de reconhecimento do domínio fcγ.
Felix64, além de analisar o efeito cronotrópico, a fluorescência medida emitida pelo liberação do íon ca2 +. Os anticorpos isolados em um grupo de indivíduos saudáveis não produziram nenhum efeito ou no transporte de CA2 +, nem em função contrátil. No entanto, os anticorpos purificados do soro do paciente com MCDI reduziram o transporte de Ca2 + e o encurtamento de células cardíacas.A evolução hemodinâmica favorável dos pacientes tratados com IA foi correlacionada com a resposta do CardomoPressorário AA nos miócitos isolados dos modelos de animais experimentais64.
A detecção desses cardeais AA tem relevância terapêutica essencial porque a contribuição do Humoral atividade para o prognóstico do MCD difere de alguns pacientes para os outros. Em pacientes com insuficiência cardíaca grave ao MCD, é muito importante saber com antecedência quais pacientes são suscetíveis a melhorar com IA. Trimpert, et al.65 mostraram que nenhum efeito ocorreu com AI em pacientes sem anticorpos CardOdePressor (n = 6), enquanto aqueles com anticorpos inotrópicos negativos (n = 11) apresentaram uma ativação do FEVI, que passou de 33,8 ± 1,7% para 44,5 ± 2,3%, ou a 51,8 ± 1,7% a 3, 6 ou 12 meses de tratamento com IA (5 sessões) e endenose IG (0, 5G / kg), respectivamente (p
0,05 vs o grupo de pacientes sem AA). A definição do grupo de pacientes com anticorpos cardiodepressores foi feita a partir da porcentagem mediana de redução da função contrátil de cardiomiócitos (-14,0 ± 1,3%) e o saldo de CA2 + (-7,6 ± 0, 4%). IgG isolado e purificado do plasma dos pacientes dos dois grupos reduziu a contratilidade in vitro de miócitos de rato (-11,5 ± 1,3%) e a proporção de CA2 + (-6,5,5%). No entanto, essa atividade de cardiodeprimente do teor de IgG de pacientes com MCD estava diminuindo com o tempo decorrido de AI / IgG (Fig. 5), até chegar a 12 meses, em que há um pequeno rebote imunológico65.
meio da redução da contratilidade e da proporção de CA2 + em cardiomiócitos de ratos adultos após incubação com o plasma obtido de pacientes com MCD (n = 11) no momento indicado. Todos os valores foram estatisticamente significativos de acordo com o método holm-sidek (P0.05).
(0,08mb).
BABA66 detectou a presença de CardomoPopressores de AA em 63% de 104 pacientes com o MCDI, sem relação a outros parâmetros clínicos, exceto pela presença de anticorpos contra o receptor β1-adrenérgico (81 vs 52%, P0.01), ou o receptor muscarínico M2 de acetilcolina (83 vs 42%; in vitro do paciente soro.
Às vezes, a melhoria hemodinâmica da AI no MCD é semelhante em pacientes positivos e negativos para o AA Anti-β1-adrenérgico, o que isso revela que nem sempre podemos basear a eficácia de A AI na eliminação destes anticordies67. Staudt68 foi o primeiro a descrever este efeito, demonstrando o efeito deprimente da AI na concentração de plasma da forma inativa de NT-BNP e do péptido N. Fone de ouvido atriurético (NT-ANP). Estes péptidos são sintetizados como proteínas precursoras e depois transformadas em prohormonas -bnp e ANP-. Uma vez liberado pela célula, é produzida uma divisão equimolar entre a forma biologicamente ativa do hormônio, que é rapidamente enxaguada do plasma, e a forma inativa (NT-ANP / NT-BNP), que permanece estável no plasma. Uma alta concentração da forma inativa foi associada à disfunção ventricular e à gravidade da insuficiência cardíaca69, e um marcador de risco independente de morbidade e mortalidade pode ser considerado no ICC pelo MCD70. Após 12 sessões de IA distribuídas em intervalos de 1 mês por 4 meses, em pacientes diagnosticados com MCD (n = 15), há uma redução significativa (> 50%) e prolongada durante 1 Ano de acompanhamento na concentração de plasma de NT-ANP (de 4.439 ± 1,271fmol / ml no início, a 2.227 ± 427fmol / ml no final dos 3 ciclos de IA; P0.01), e da NT- BNP (de 1,501 ± 328FMOL / ml no início, a 714 ± 119 FMOL / ml no final dos 3 ciclos de IA; P0.01) 68. Paralelamente a esta inativação neuroimonal, e comparado ao que foi obtido para o grupo controle, foi registrado um aumento no valor da FEVI (de 29,7 ± 1,0% para 39 ± 2,0%, P0.001) no grupo tratado com IA. Uma vez que os pacientes incluídos neste estudo receberam uma medicação estável, o efeito no nível plasmático desses péptidos, bem como a melhoria observada na condição hemodinâmica, portanto, o resultado da AI. Pode acontecer que a IA atue diretamente, ativando a contratilidade do miocárdio e / ou produzindo vasodilatação68.Outros autores, mesmo, associaram a resposta hemodinâmica à AI com a redução do estresse oxidativo em pacientes com MCDI71, e com melhor capacidade para a prática do cardiopulomar72.
O papel da imunoglobulina G Tipo 3 em cardiomiopatia dilatada: implicações terapêuticas do Imunoadsorption
O benefício terapêutico da AI também acontece, agindo diretamente no sistema imunológico, atenuando o processo inflamatório em que a prevalência de um determinado subtipo de Ig poderia ter um significado crucial na fisiopatologia do MCDI.
Os anticorpos da natureza IgG3 são os IGs mais ativos da fixação do complemento, e são os mediadores mais eficazes da citotoxicidade celular dependente do anticorpo73. Recentemente, o papel dos anticorpos IgG3 da cadeia pesada de miosina cardíaca e α-e β-gig-, como o IG predominante em pacientes com MCDI, e sua relação direta com a gravidade da doença, especialmente na presença, foi descoberta . De altos níveis de interferon-γ (IFN-γ) 73. O AAS desse subtipo contribui para a patogenicidade imunológica do MCD. Desta forma, o benefício hemodinâmico momentâneo ou sustentado da AI também depende da eficácia desta técnica na retenção de anticorpos IgG3 dos pacientes de MCD51,74.
Portanto, um sistema IA que elimina com o mesma seletividade e eficiência todas as subclasses de IgG (IgG1, 2, 3 e 4). Foi publicado que alguns adsorventes – aproteína são baixa afinidade por IgG375 e são ineficazes para melhorar a função cardíaca e os sintomas de pacientes com MCD76. Além disso, ao comparar este sistema com um adsorvente anti-IgG, os resultados da afinidade obtidos para a retenção de IgG3 foram estatisticamente significativos (ΔCentration (%): -37,4 ± 4,0% após a primeira sessão de IA com proteína A, n = 9 ΔCenter (%): -89,0 ± 3,0% após a primeira sessão de IA com anti-IgG, n = 9; p
0,001) 74; Algo semelhante ocorreu quando comparava a porcentagem de eliminação de anticorpos anti-α1-adrenérgicos.
Estes resultados são novamente a importância dos anticorpos IgG3 no MCD, sendo esperado uma relação positiva entre a redução de IgG3 e os resultados clínicos. Em um estudo de coorte de 51 pacientes com MCD não-família e no estado avançado de cronicidade (a maioria da lista de espera para transplante cardíaco), o República do Cardíaco mostrou que, com uma taxa de redução de 90% no total de IgG (acumulado após 5 sessões de IA) , mas de 67% no caso de IgG3 – o máximo alcançado até à data para a AI com proteína A-, o aumento da FEVI, embora significativo, foi menor (de 26,3 ± 9, 4% para 28,77 ± 11,4%; P0016 ) do que o observado em outros estudos que já fizemos referência48-50,53,58,65,68. No entanto, uma resposta ao tratamento foi observada – co-sessões da IA-, com relação ao resto dos marcadores humorais do dano cardíaco (NT-BNP, proteína C-reativa) 77. Resultados semelhantes foram os obtidos pelo grupo Yoshikawa78, tratando pacientes com MCD com um sistema AI baseado em adsorventes triptofanos, com que a retenção de IgG3 foi inferior a 60%. Por todas estas razões, é muito importante que a deflexão desses IG seja mantida a longo prazo, que afetará diretamente a saúde do ventrículo e eventos, como a morte súbita.
A imunoadsorção é um método seguro como terapia de cardiomiopatia dilatada
Com exceção do transplante de coração, nenhum procedimento terapêutico testado até agora no MCDI melhorou tanto a função do ventrículo esquerdo. Além disso, a AI é um método seguro e excelente tolerabilidade. As complicações do uso terapêutico de AI no MCD são muito raras, e a taxa de mortalidade associada à intervenção de 3 / 10.000 procedimentos78. Podemos garantir que na literatura com os quais preparamos este comentário, e em que a AI é usada em pacientes com ICC e MCD, não encontramos referência a efeitos adversos específicos, ou para complicações graves, e nem a mortalidade No curso de tratamento
Conclusão
A ativação do sistema imunológico, com a formação da AAS cardíaca, tem um papel transcendente no início e progressão do MCD, e principalmente na forma idiopática da doença. O AI elimina seletivamente esses anticorpos e contribui para melhorar a função ventricular e a sintomatologia dos pacientes com MCD. IA é uma opção terapêutica real para esses casos, mesmo nas fases mais avançadas da doença, na qual a única alternativa é o transplante cardíaco. No entanto, a maioria dos estudos foi realizada em um pequeno número de pacientes e um acompanhamento máximo de 1 ano.Os bons resultados obtidos merecem o desenho de ensaios multicêntricos mais amplos, controlados pelo placebo, e com acompanhamentos mais longos.