Article spécial
Perspectives des cellules souches dans les infarctus du myocarde
perspectives de cellules souches dans les infarctus du myocarde
José Luis Aceves, * Abel Archundia, * Guillermo Díaz, * Araceli Páez, ** Felipe Masso, ** Martha Alvarado, * Manuel López, * Rocío Aceves, * Carlos Ixcamaij, * Adriana Bridge, * Rafael Vilchis, Luis Felipe Montaño ***
* Division de la chirurgie cardiaque et de la cardiologie, de l’hématologie, de l’échocardiographie et de la médecine nucléaire du CMN du 20 novembre Issste.
** Cellule de laboratoire de biologie de l’Institut national de cardiologie ignacio chávez.
*** Laboratoire d’immunologie, ministère de la biochimie, Faculté de médecine, Unam.
Abstract
L’infarctus du myocarde est la principale cause de décès d’insuffisance cardiaque congestive dans les pays industriels. La cardiomyoplastie cellulaire est apparue comme un traitement alternatif dans la régénération des tissus myocardiques anciens. Dans les modèles des animaux, différentes lignes cellulaires telles que les cardiomyocites, le myoblaste de villagetage, les cellules souches embryonnaires et les cellules souches mésenchymateuses adultes ont été utilisées, entraînant une amélioration de la fonction ventriculaire et une diminution de la quantité de tissu infondue. Les trois premières lignes de cellules ont des inconvénients comme ils sont alélogéniques et sont difficiles à obtenir. Les cellules souches mésenchymateuses adultes sont autologues et peuvent être obtenues à l’aspiration de la moelle osseuse ou de la circulation périphérique, avant de stimuler avec des cytokines (G-CSF). L’implantation chez l’homme avec l’infarctus du myocarde récent et ancien a montré des améliorations similaires à celles présentées dans des modèles animaux. Ces résultats encouragent l’enquête continue dans le mécanisme des méthodes de différenciation cellulaire et de méthodes d’implantation dans les tissus myocardiques infités.
mots clés. Cellule souche. Infarctus du myocarde. Cardiomyoplastie cellulaire.
Résumé
L’infarctus du myocarde est la principale cause de l’insuffisance cardiaque et de la mort dans les pays industrialisés. À ce jour, la cardiomyoplastie cellulaire est apparue comme une alternative dans la régénération des infarctus du myocarde. Dans les modèles animaux, différentes lignées cellulaires ont été utilisées comme cardiomyocytes fœtales, mioblastes musculaires squelettiques, cellules souches embryonnaires et cellules souches mésenchymateuses adultes, avec une amélioration de la fonction ventriculaire et de la diminution de la zone de tissu. Les trois premières lignées cellulaires ont des inconvénients car elles sont allogéniques et difficiles à obtenir. Les cellules souches mésenchymateuses de l’adulte sont autologues et peuvent être obtenues à partir de la stimulation antérieure de la moelle osseuse ou de la circulation périphérique avec des cytokines (G-CSF). La mise en œuvre de ces cellules chez l’homme avec des infarctus myocardiques récents et anciens a montré des améliorations similaires à des rapports avec des modèles animaux. Ces conclusions encouragent à poursuivre la recherche clinique et fondamentale à la recherche de mécanismes de différenciation cellulaire et de sélection des voies de mise en œuvre, dans les tissus myocardiques ancrés.
mots-clés. Cellules souches. Infarcts myocardiques. Cardiomyoplastie.
Introduction
Les infarcs myocardiques sont la principale cause de l’insuffisance cardiaque et de la mort dans les pays industrialisés, rapportant plus de 400 000 nouveaux cas par an aux États-Unis. Dans de nombreux cas, le traitement pharmacologique est insuffisant, recours aux procédures de revascularisation telles que l’angioplastie avec implantation d’appareils intracorines et des heys aortocrochérents par chirurgie à cœur ouvert. Ces procédures ont démontré leur efficacité dans la palliation ou la disparition des épisodes d’angine et dans l’amélioration de la qualité de vie des patients, ces procédures ne sont pas conçues pour régénérer le tissu blessé par l’infarctus.
là est un débat sur la capacité du cardiomyocyte à régénérer et si cela est possible, il doit être insuffisant dans des cas de larges infarctus, car la cicatrice secondaire à l’infarctus du myocarde persiste tout au long de la vie de la personne qui l’a subie, qui l’affecte sa capacité à développer son activité physique.2.3 D’autre part, ont signalé des cellules souches multipotentielles de la moelle osseuse à la circulation sanguine, au moment de la souffrance d’un infarctus du myocarde, ce qui suggère que le corps tente de régénérer le cœur blessé, bien que ce soit probablement en quantité insuffisante sur le site de lésion.3 Barbash, dans un modèle animal, il indique que plus de 90% de la Les cellules souches appliquées par perfusion dans le sang périphérique sont piégées dans le lit pulmonaire et à 5% dans la rate, atteignant moins de 5% au tissu myocardial farmisé, contrastant avec l’application des cellules dans le ventricule gauche du ventricule gauche du cœur où Plus de 90% séjournent dans la zone blessée.4
Si ce qui précède est pris en compte, nous examinons la littérature sur les perspectives et les utilités que les différentes lignes de cellules souches mésenchymateuses ont dans la régénération des tissus myocardiques ancrés, qui ont ces dernières années. Il a l’a appelé comme ventriclastie cellulaire.
cellules souches
L’explication des cellules souches peut être meilleure dans le contexte de la reproduction humaine normale. Avec la fertilisation de l’ovocito, la division cellulaire avec des informations génétiques suffisantes est initiée pour provoquer un fœtus, ces cellules sont appelées tutipotential.5-7 après plusieurs cycles de division, ces cellules tutipotentes diffèrent de la formation du blastocyste, dont les cellules centrales ont la capacité de Organiser différents organes, à l’exception des structures de placenta et de la nutrition du fœtus, à ces cellules s’appelle pluripotentiel.3-7 La spécialisation de ces cellules provient trois types de lignées cellulaires libellées comme multiotentielle: endodermique, ectodermique et mésodermique, ces derniers sont différents dans les cellules hématopoïétiques, monocytes, chondrocytes, adipositos, cellules endothéliales, muscle, etc.3-12
Alexander Fridestein, pendant 30 ans, caractérisait les cellules du stroma de la moelle osseuse et avec un pittenge et Mackay ont décrit la capacité du mésenchymateux cellules souches pour se différencier dans un tissu adipeux, musclé et os, discutant de son application dans la régénération des tissus.13,14 Par la suite, de nombreux chercheurs ont caractérisé les différents types de lignées cellulaires et leurs capacités différentes in vitro et in vivo, décrivant la plasticité de la cellule souche mésenchymateuse pour proliférer, implant dans la vie. tissu et se différencient dans plusieurs types de cellules, favorisant ainsi la possibilité de régénération des tissus blessés.2,16,17
de cette manière, des cellules souches multiples embryonnaires et adultes sont distinguées, les premières peuvent être isolées d’embryons et de cordon ombilical des nouveau-nés avec les informations nécessaires pour provoquer un fœtus.18-21 Différents auteurs ont rapporté chez des patients atteints d’adultes, l’existence de cellules souches multiples dans différents tissus tels que le foie, le muscle intenté, le muscle intestin doux et utérus, cerveau et peau, considérant qu’ils sont sur ces sites en attente de la mort cellulaire par apop TOSIS ou blessure pour démarrer la régénération des cellules, ils signalent également qu’il existe une grande mobilisation de cellules souches de la moelle osseuse à la circulation sanguine lorsqu’une blessure survient dans un organe, en supposant que cette mobilisation a l’intention d’atteindre ces cellules à la Zone endommagée pour initier la régénération tissulaire.17-29
est définie sur la cellule souche multipotentielle que cette cellule indifférenciée pouvant proliférer, a la capacité de générer et de préserver sa plasticité à moduler dans différents tissus.21 -24
Cardiomyoplastie cellulaire
La cardioplastie cellulaire consiste en l’implantation de cellules avec la capacité de différencier le tissu où les cellules mortes ont été implantées, en régénérant les tissus endommagés. Ont été mis en œuvre dans différents modèles animaux, divers types de cellules, tels que des cardiomyocytes fœtales, des mioblastes musculaires squelettiques, des cellules souches multipeentielles embryonnaires et des cellules souches multiples.15
cardiomyocytes fœtales peuvent survivre, proliférer et former des disques entrelacés dans le Myocarde de l’hôte, dilatation atténuante et dysfonctionnement ventriculaire, ainsi que l’amincissement du tissu fourré, favorisant une angiogenèse par des facteurs cardioprotectifs tels que le facteur de croissance endothélial vasculaire, toutefois, l’utilisation de ces cellules est limitée en étant allogénique, ainsi que d’elles sont difficiles à obtenir en quantité suffisante. Dans les modèles animaux, la mise en œuvre de ces cellules dans l’infarcte de myocarde a montré diminuer la dilatation et l’amincissement de la zone blessée, améliorant ainsi la fonction globale du ventricule gauche. Cependant, ils ont également montré une stimulation contractile discordant avec le reste du tissu myocardique, manifestant leur fonction avec des foyers ventriculaires ectopiques, augmentant ainsi le risque d’arythmie cardiaque.35-42
Les cellules progénitriales endothéliales résident dans la La moelle osseuse, ont la capacité de produire de la néovascularisation et sont libérées à la circulation après l’infarctus du myocarde, présentent l’avantage d’être autologues et ne nécessitent pas d’immunosuppression.Dans les modèles murins, ils ont montré leur utilité pour réduire les dimensions de l’infarctus dans la phase aiguë, améliorant la fonction de myocarde, décroissant les altérations de la géométrie ventriculaire et du remodelage. Très peu de cellules sont capables de se différencier dans des cardiomyocytes, de sorte que sa fonction de la promotion de la néovascularisation est très utile dans les infarctus avec un tissu résiduel viable.43-52
Les cellules souches embryonnaires sont trouvées dans la moelle osseuse et dans un cordon ombilical des nouveau-nés, sont pluripotents, avec la capacité de se différencier dans tout type de cellule de l’organisme, même de former de nouveaux organismes ou des fœtus, pouvant obtenir de ces cellules embryonnaires, clones de l’espèce donneuse, pour cela, il est essentiel. envisager des aspects éthiques dans sa mise en œuvre. Il est actuellement légiféré dans le monde entier et il y a très peu de pays en développement où ces cellules pourraient être utilisées dans la recherche humaine. Dans les pays développés, les banques de cordon ombilicales ont été initiées ces dernières années seulement pour être utilisées uniquement par le donneur à un moment donné de leur vie, à des fins thérapeutiques.53-57
LIQUES STEMES MESENCHYMALES SONT DISPONIBLES DANS LA MODORE OS ET EN La circulation sanguine périphérique est multiple, avec la capacité de différencier dans des tissus spécialisés, notamment des cardiomyocytes, des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses.58-61 Si des cellules souches mésenchymateuses autologues sont utilisées non pas l’utilisation d’immunosuppresseurs. Sa mise en œuvre dans des modèles animaux a montré sa transformation en cardiomyocytes fonctionnels, en diminuant la zone de tissu fourrée, en maintenant l’épaisseur de la paroi du ventricule, réduisant ainsi le remodelage ventriculaire et améliore la fonction contractile des tissus endommagés.62-65
tige Les cellules obtenues à partir de la moelle osseuse, cultivées sur des matrices de myocarde, diffèrent dans des cardiomyocytes et en ajoutant 5-azatidine à la culture, le rythme cardiaque synchrone des cellules différenciées a été réalisé.66.67 L’implantation de cardiomyocytes fonctionnels est présentée comme une alternative intéressante dans la régénération de la régénération de Les tissus myocardiques infactionnels, cependant, une infrastructure de culture cellulaire est nécessaire et la quantité de cellules qui pourrait ne pas être suffisante pour couvrir de grandes zones de myocarde endommagée.
essais cliniques
Au cours des dernières années , la cardiomyoplastie cellulaire a été considérée dans la régénération des tissus myocardiques endommagés par la côte tu; Ce concept consiste à remplacer ou à régénérer des cardiomyocytes endommagés via:
1. La greffe de cellules, qui peut être tentée en implantant des cellules souches multiplesticipales directement dans le tissu myocardique blessé, de sorte qu’elles diffèrent par des cardiomyocytes fonctionnels et favorisent également l’angiogenèse dans la zone infarctée.15
2. Mobilisation des cellules souches à la circulation sanguine grâce à l’application de cytokines comme facteur stimulant des colonies de granulocytes (G-CEF) .30
3. Application locale de facteurs de croissance tels que l’insuline et le facteur de croissance de l’hépatocyte.31
La preuve de la différenciation des cellules souches mésenchymateuses à des cardiomyocytes fonctionnels a été bien documentée dans les modèles animaux30-64 et chez l’homme la présence de chromosomes et de cardiomyocytes de Les cœurs donnés du sexe féminin, implanté chez les patients du sexe masculin, décédé après neuf mois de transplantation. Cardiomyocytes positifs au chromosome et ont été détectés dans des zones blessées par un rejet immunologique aiguë, indiquant un chimiérisme des cellules souches de l’origine extrarracardique du patient de réception pour réparer les lésions de l’organe donné, avec cela, la capacité de migration de ces cellules est démontrée Myocarde endommagé, bien que ce processus se produise à des niveaux très faibles.68-70
dans les patients topcare-AMI ont été randomisés pour recevoir des cellules de la moelle osseuse (BMC) ou des cellules progénitriales endothéliales (EPC). Les BMCs ont été isolés de 50 ml d’aspiration de la moelle osseuse par la centrifugation de gradient ficoll. Les CPC ont été obtenues à partir de sang périphérique.
BMCS et EPC ont été infusés par endovascularement directement dans coronaire, combinant cette infusion avec une angioplastie coronaire, chez les patients présentant des infarctus myocardiques récents (cinq jours), améliorant considérablement la fraction d’expulsion par rapport à la fraction d’expulsion par rapport à aux patients qui n’ont pas été appliqués à ces cellules. Ce qui précède suggère que ces lignées cellulaires ont la capacité d’augmenter la régénération cardiaque.71,74
Wolllert infusé des BMC intracoronnaires infusés chez 60 patients atteints d’infarctus aiguës et les comparé aux patients atteints de placebo infusé, signalant une augmentation de la fraction de l’expulsion et une réduction du volume diastolique du ventricule laissé dans le groupe de Les patients qui ont reçu BMCS.74
Perin57 et TZE75 ont utilisé un cathéter de noga pour effectuer l’injection de cellules de la moelle osseuse (BMCS) dans l’endocarde du tissu fourmré, guidée par la cartographie électromécanique, démontrant l’amélioration de la périn dans La fraction de l’expulsion et du volume diastolique chez 14 patients atteints d’une défaillance cardiaque de type ischémique chronique et d’une amélioration de la perfusion d’épaississement systolique et d’une surface infraction, 90 jours après la perfusion cellulaire, chez huit patients atteints d’une maladie cardiaque ischémique chronique.
Stamm a obtenu des cellules similaires aux auteurs précédentes et les injectait directement dans le myocarde des patients présentant des infarctus récents (six s Emanas), combinant l’implantation avec la procédure de revascularisation ouverte de coeur, apportant également une amélioration de la fonction ventriculaire et la diminution de la zone infarcte.76
Il existe une controverse sur les résultats indiqués dans les études susmentionnées, affirmant que la clinique d’amélioration des patients et le ventricule informé était peut-être une conséquence de l’existence de tissus viables qui s’est amélioré avec la procédure de revascularisation effectuée chez les patients et non à la différenciation des cellules souches à des cardiomyocytes fonctionnels.71-76
Archundia et Les ACES ont stimulé la moelle osseuse avec G-CSF pour augmenter la libération de cellules souches à la circulation périphérique, les récolter au moyen d’un processus de nomination fermée et les injectait par la suite dans la zone du myocarde blessé des patients présentant des infarcts antiques, avec le Absence de tissu viable et de fonction ventriculaire dépressive, rapportant l’amélioration de la fonction Ventriculaire à des paramètres hémodynamiques normaux, réduction de la zone ancienne et amélioration de la classe fonctionnelle des patients (sous revue dans le magazine médical Lancet).
discussion
thérapie pharmacologique, revascularisation avec interventionnisme Et la chirurgie à cœur ouvert a été un outil utile dans le traitement des patients atteints d’une maladie cardiaque ischémique, toutefois, dans la régénération des tissus inferqués, ce qu’ils ont contribué. Au cours des dernières années, la ventriculoplastie cellulaire a émergé comme une modalité dans le traitement du tissu myocardique ancré, à l’aide de différents types de lignées cellulaires, chacun avec des avantages et des inconvénients.31-77
cellules embryonnaires obtenu le cordon ombilical est un alternative universelle, pour être allogénique et avec un potentiel élevé pour déclencher une réponse immunologique du rejet dans le récepteur. L’utilisation de cellules souches de l’adulte qui sont possibles dans différents organes, telles que le foie, les cellules dendritiques, le tissu adipeux, etc., ont la gêne occasionnée de nécessiter des biopsies tissulaires et des cultures in vitro pour promouvoir la différenciation préalable à son implantation, augmentant ainsi le risque des coûts d’infection et d’exploitation.16-29
Les cellules souches obtenues par aspiration de la moelle osseuse ont un meilleur potentiel de son utilisation, car ils peuvent être différenciés directement dans le tissu implanté, mais ils ont la gêne occasionnée. de nécessiter un risque très invasif et élevé d’infection .57,71-76 Ceci peut être résolu en stimulant la libération de ces cellules de la moelle osseuse à la circulation périphérique, à travers l’application de cytokines comme G-CSF et de les récolter à travers une Procédure d’appareil. Cette procédure est normalisée chez les patients atteints de troubles hématologiques et représente moins de caractère invasivité.
Les éléments de preuve signalés dans différentes études sur les animaux indiquent que les possibilités de régénération du tissu épargnées par les différents types de lignées cellulaires, en différenciant les cardiomyocytes . Fonctionnel, sont viables et encourageants. Les résultats rapportés dans des êtres humains suggèrent des possibilités similaires, bien qu’à ce jour, il n’a pas été possible de montrer qu’il existe réellement une différenciation des cellules implantées aux cardiomyocytes fonctionnels. Il est également possible que cette amélioration de la fonction ventriculaire puisse être attribuée aux facteurs suivants:
1. Mécanique: Réduction du stress sur la paroi ventriculaire de la zone enfreinte et du remodelage ventriculaire.30-67
2. Promouvoir la néoangiogenèse sur le site d’implantation des cellules.45,46.52,69
3. Différendant des cellules implantées dans des cardiomyocytes fonctionnels et envahissant la pénurie de l’infarctus.